Agepin 75 mg Tablet
Registratienummer: RVG 104211
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Agepin 75 mg Tablet
Agepin 150 mg Tablet
Agepin 300 mg Tablet
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Agepin 75 mg Tablet. Elke tablet bevat 75 mg
irbesartan.
Hulpstof: lactose 15,4 mg
Agepin 150 mg Tablet. Elke tablet bevat 150 mg
irbesartan.
Hulpstof: lactose 30,8 mg
Agepin 300 mg Tablet. Elke tablet bevat 300 mg irbesartan.
Hulpstof: lactose 61,5 mg
Voor een volledige lijst van hulpstoffen zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet.
Agepin 75 mg Tablet zijn witte, cilindrische, biconvexe tabletten.
Agepin 150 mg Tablet zijn witte, cilindrische, biconvexe tabletten, met aan een zijde een
breukstreep. De breukstreep is alleen om het breken te vereenvoudigen zodat het inslikken
makkelijker gaat en niet voor de verdeling in gelijke doses.
Agepin 300 mg Tablet zijn witte, ellipsvormige, biconvexe tabletten, met aan een zijde een
gleuf. De breukstreep is alleen om het breken te vereenvoudigen zodat het inslikken makkelijker
gaat en niet voor de verdeling in gelijke doses.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
- Behandeling van essentiële hypertensie.
- Behandeling van nefropathie bij patiënten met hypertensie en type 2 diabetes mellitus als
onderdeel van een antihypertensieve medicatie (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Wijze van toediening: Oraal gebruik.
Het tablet moet worden ingenomen met een voldoende hoeveelheid vloeistof (bijvoorbeeld een
glas water).
(De tablet kan worden ingenomen met of zonder voedsel).
De gebruikelijke aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis bedraagt 150 mg éénmaal daags,
met of zonder voedsel. Een dosis van éénmaal daags 150 mg irbesartan resulteert in een betere
controle van de bloeddruk gedurende 24 uur dan 75 mg. Echter, er kan overwogen worden de
behandeling te beginnen met 75 mg, met name bij patiënten die hemodialyse ondergaan en bij
oudere patiënten boven de 75 jaar.
Bij patiënten die onvoldoende onder controle zijn te brengen met 150 mg éénmaal daags, kan de
dosering irbesartan verhoogd worden tot 300 mg, of er kan een ander antihypertensivum worden
toegevoegd. In het bijzonder is aangetoond dat toevoeging van een diureticum zoals
hydrochloorthiazide tot een additief effect van irbesartan leidt (zie rubriek 4.5).
Bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie, dient voor de behandeling van nefropathie te
worden gestart met éénmaal daags 150 mg irbesartan en te worden getitreerd naar de
aanbevolen onderhoudsdosering van éénmaal daags 300 mg.
Het bewijs voor het gunstig effect op de nieren van irbesartan bij type 2 diabetes patiënten met
hypertensie is gebaseerd op onderzoeken waar irbesartan werd toegevoegd aan andere
antihypertensiva, die zo nodig werden gebruikt om de gewenste bloeddrukwaarde te bereiken
(zie rubriek 5.1)
Verminderde nierfunctie: patiënten met een verminderde nierfunctie behoeven geen
dosisaanpassing. Een lagere aanvangsdosis (75 mg) dient overwogen te worden bij patiënten die
hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
Verminderde leverfunctie: patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie
behoeven geen dosisaanpassing. Er is geen klinische ervaring bij patiënten met een ernstig
verminderde leverfunctie.
Oudere patiënten: hoewel men in overweging dient te nemen om bij patiënten ouder dan 75
jaar te beginnen met 75 mg, is er doorgaans bij oudere patiënten geen dosisaanpassing nodig.
Kinderen en adolescenten: irbesartan wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en
adolescenten omdat er onvoldoende gegevens zijn over veiligheid en werkzaamheid (zie
rubrieken 5.1 en 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek
6.1).
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.6).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Intravasculaire volumedepletie: symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan
optreden bij patiënten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve
behandeling met diuretica, diëtische zoutbeperking, diarree of braken. Dergelijke condities
dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van irbesartan begonnen wordt.
Renovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de
arterie naar slechts één werkende nier lopen een groter risico op ernstige hypotensie en
nierinsufficiëntie, als ze behandeld worden met geneesmiddelen die invloed hebben op het
renine-angiotensinealdosteronsysteem. Hoewel dit niet is gedocumenteerd voor irbesartan, kan
een dergelijk effect verwacht worden bij het gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten.
Nierfunctieverlies en niertransplantatie: als irbesartan wordt gebruikt bij patiënten met
nierfunctieverlies, wordt periodieke controle van de serumkalium- en serumcreatininespiegels
aanbevolen. Er is geen ervaring met de toediening van irbesartan bij patiënten die recent een
niertransplantatie hebben ondergaan.
Hypertensieve patiënten met type 2 diabetes en nefropathie: uit een analyse van de studie bij
patiënten met vergevorderde nefropathie bleek dat de effecten van irbesartan op zowel renale als
cardiovasculaire voorvallen niet uniform over alle subgroepen waren verdeeld. Met name bleek
dat deze minder positief waren bij vrouwen en niet-blanke patiënten (zie rubriek 5.1).
Hyperkaliëmie: zoals bij andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-
angiotensinealdosteronsysteem kan hyperkaliëmie optreden tijdens de behandeling met
irbesartan. Dit geldt met name voor patiënten met een verminderde nierfunctie, uitgesproken
proteïnurie als gevolg van diabetische nefropathie, en/of hartfalen. Bij risicopatiënten wordt
nauwgezette controle van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Lithium: de combinatie van lithium en irbesartan wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere
vasodilatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose,
of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Primair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet
reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem.
Derhalve wordt het gebruik van irbesartan niet aanbevolen.
Algemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de
activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of
onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers
of angiotensine-2- receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met
acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen. Net als bij
andere antihypertensiva kan bij patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische
cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA
leiden.
Zoals ook waargenomen voor ACE-remmers, zijn irbesartan en de andere angiotensine-2-
receptorantagonisten duidelijk minder effectief in verlaging van de bloeddruk bij patiënten met
een donkere huidskleur dan bij patiënten met een lichte huidskleur, mogelijk als gevolg van de
hogere prevalentie van een laag-renine status in de zwarte hypertensieve populatie (zie rubriek
5.1).
Kinderen en adolescenten: irbesartan is onderzocht in kinderen van 6 tot 16 jaar maar de huidige
gegevens zijn onvoldoende ter onderbouwing van een verbreding van het gebruik in kinderen
totdat nieuwe gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.8, 5.1 en 5.2).
Zwangerschap: therapie met AIIRAs moet niet gestart worden tijdens zwangerschap. Patiënten
die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve
therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het
voortzetten van de AIIRAs therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met AIIRAs onmiddellijk gestaakt te
worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3
en 4.6).
Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose-
intolerantie, Lapp-lactase deficiëntie of glucose-galactosemalabsorbtie mogen dit geneesmiddel
niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Diuretica en andere antihypertensiva: andere antihypertensiva kunnen het hypotensieve effect
van irbesartan vergroten, hoewel het gebruik van irbesartan veilig is als het gecombineerd wordt
met andere antihypertensiva, zoals bètablokkers, langwerkende calciumantagonisten en
thiazidediuretica. Voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie
en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, als met de behandeling met irbesartan begonnen
wordt (zie rubriek 4.4).
Kaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica: op grond van ervaringen met het gebruik van
andere geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensinesysteem kan het
gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende
zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v.
heparine), leiden tot verhogingen van het serumkalium, en zijn daarom niet aanbevolen (zie
rubriek 4.4).
Lithium: reversibele toenames in serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens
gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers. Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer
zelden beschreven voor irbesartan. Deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek
4.4). Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels
nauwkeurig te controleren.
Niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-
receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïdale anti-inflammatoire
middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers,
acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve
NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken.
Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine- 2 receptorantagonisten en
NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk
acuut nierfalen, en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande
slechte nierfunctie. De combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden
gegeven. Patiënten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie
dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.
Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de
farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door
hydrochloorthiazide. Irbesartan wordt
voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering. Er zijn
geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer
irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd
wordt door CYP2C9. De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals
rifampicine, op de
farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht. De farmacokinetiek van
digoxine werd niet
gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap:
Het gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten wordt niet aanbevolen tijdens het eerste
trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-2-
receptorantagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de
zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch
onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers
tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter
niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over
het risico met angiotensine-2-receptor antagonisten (AIIRAs) kan het risico vergelijkbaar zijn
bij deze klasse van geneesmiddelen. Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet
worden op een andere antihypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor
gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de AIIRAs therapie noodzakelijk wordt
geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met AIIRAs onmiddellijk
gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.
Het is bekend dat blootstelling aan AIIRAs gedurende het tweede en derde trimester foetale
toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en
neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) kan induceren (zie rubriek 5.3).
Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt
een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen. Pasgeborenen van wie de moeder
AIIRAs hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie rubriek
4.3 en 4.4).
Borstvoeding:
Omdat er geen informatie beschikbaar is over het gebruik van Agepin tijdens de borstvoeding,
wordt Agepin niet aanbevolen en hebben alternatieve behandelingen met een beter vastgesteld
veiligheidsprofiel tijdens de borstvoeding de voorkeur, met name tijdens het geven van
borstvoeding aan pasgeboren en te vroeg geboren baby’s.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het
vermogen om machines te bedienen. Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het
onwaarschijnlijk dat irbesartan hierop invloed heeft. Bij het besturen van voertuigen of het
bedienen van machines, dient er rekening mee gehouden te worden dat duizeligheid of
vermoeidheid kunnen optreden tijdens de behandeling.
4.8 Bijwerkingen
De frequentie van de hieronder vermelde ongewenste reacties is gedefinieerd met
gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥
1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan
niet worden geschat aan de hand van de beschikbare gegevens). Binnen iedere frequentiegroep
worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Hypertensie :In placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met hypertensie was er over het
algemeen geen verschil in de incidentie van bijwerkingen tussen de irbesartangroep (56,2%) en
de placebogroep (56,5%). Staken van de behandeling als gevolg van klinische verschijnselen of
afwijkende laboratoriumwaarden kwam minder vaak voor bij de met irbesartan behandelde
patiënten (3,3%) ten opzichte van de placebogroep (4,5%). De incidentie van bijwerkingen was
niet gerelateerd aan dosis (binnen het aanbevolen doseringsgebied), geslacht, leeftijd, ras of
duur van de behandeling.
De volgende tabel toont de bijwerkingen die gemeld zijn in placebogecontroleerde onderzoeken
waarbij 1965 hypertensieve patïenten irbesartan toegediend kregen.
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak:
duizeligheid
Hartaandoeningen:
Soms:
Tachycardie
Bloedvataandoeningen:
Soms:
roodheid (flushing)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Soms:
Hoest
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak:
misselijkheid/braken
Soms:
diarree, dyspepsie/brandend maagzuur
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:
Soms:
sexuele disfunctie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Vaak:
vermoeidheid
Soms:
pijn op de borst
Onderzoeken: Vaak:
Belangrijke verhogingen van plasmacreatinekinase werden vaak waargenomen
(1,7%) bij met irbesartan behandelde personen. Geen van deze verhogingen werd
in verband gebracht met aantoonbare klinische spier/skeletverschijnselen.
Hypertensie en type 2 diabetes met nierziekte: naast de onder hypertensie genoemde
bijwerkingen van het medicijn, werden bij diabetische hypertensiepatiënten met
microalbuminurie en normale nierfunctie, orthostatische duizeligheid en orthostatische
hypotensie gemeld bij 0,5% van de patiënten (d.w.z. zeldzaam), maar bij een overmaat aan
placebo.
Bij diabetische hypertensiepatiënten met chronische nierinsufficiëntie en open proteïnurie
werden bij > 2% van de patiënten en bij een overmaat aan placebo de volgende extra negatieve
reacties gemeld.
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak:
orthostatische duizeligheid
Bloedvataandoeningen:
Vaak:
orthostatische hypotensie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Vaak:
pijn aan de skeletspieren
Onderzoeken:
Hyperkaliëmie kwam vaker voor bij diabetespatiënten die behandeld werden met irbesartan ten
opzichte van placebo. Bij hypertensieve diabetespatiënten met microalbuminurie en normale
nierfunctie kwam hyperkaliëmie (≥ 5,5 mEq/l) voor bij 29,4% van de patiënten in de irbesartan
300 mg groep en bij 22% van de patiënten in de placebogroep. Bij hypertensieve
diabetespatiënten met chronische nierinsufficiëntie en uitgesproken proteïnurie kwam
hyperkaliëmie (≥ 5,5 mEq/l) voor bij 46,3% van de patiënten in de irbesartan groep en 26,3%
van de patiënten in de placebogroep.
Een afname van de hemoglobine, die klinisch niet significant was, werd waargenomen bij 1,7%
(d.w.z. algemeen) van de hypertensiepatiënten met geavanceerde diabetische nierziekte,
behandeld met irbesartan.
Daarnaast zijn de volgende bijwerkingen gemeld tijdens post-marketing ervaringen: ze
zijn afgeleid van spontane meldingen, daarom is de veelvuldigheid van deze bijwerkingen
onbekend:
Immuunsysteemaandoeningen:
Zoals bij andere angiotensine-2- receptor antagonisten, zijn zeldzame gevallen van
overgevoelige reacties zoals jeuk, uitslag en angio-oedeem waargenomen.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Hyperkaliëmie
Zenuwstelselaandoeningen:
Hoofdpijn
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:
Tinnitus
Maagdarmstelselaandoeningen:
Dysgeusie
Lever- en galaandoeningen:
Hepatitis, abnormale leverfuncties
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Gewrichtspijn, myalgie (soms samenhangend met verhoogde plasma creatine kinase spiegels),
spierkrampen
Nier- en urinewegaandoeningen:
Aangetaste nierfunctie inclusief gevallen van nierfalen bij risicopatiënten. (zie rubriek 4.4)
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Leukocytoclastische vasculitis
Kinderen en adolescenten: in een gerandomiseerd onderzoek met 318 kinderen en
adolescenten van 6 tot 16 jaar met hypertensie, kwamen de volgende bijwerkingen voor tijdens
de 3 weken dubbel-blind fase: hoofdpijn (7,9%), hypotensie (2,2%), duizeligheid (1,9%),
hoesten (0,9%). In de 26 weken open-label periode van deze studie, waren de meest frequente
laboratoriumafwijkingen een toename in creatinine (6,5%) en verhoogde CK waarden in 2%
van de behandelde kinderen.
4.9 Overdosering
Symptomen:
De ervaring bij volwassenen die gedurende acht weken doseringen kregen tot 900 mg/dag wees
niet op toxiciteit. De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering zijn naar verwachting
hypotensie en tachycardie; bradycardie kan ook optreden door overdosering.
Behandeling:
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling na overdosering met
irbesartan. De patiënt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient
symptomatisch en ondersteunend te zijn. Opwekken van braken en/of maagspoelen kunnen in
overweging gegeven worden. Actieve kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering.
Irbesartan wordt door hemodialyse niet verwijderd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Angiotensine-2-antagonisten, enkelvoudig,
ATC-code: C09C A04
Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (type AT1)-
antagonist.
Werkingsmechanisme: Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot
stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2.
Het selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1)-receptoren leidt tot een verhoging van
plasmareninespiegels en angiotensine-2-spiegels en in een afname van de
plasmaaldosteronconcentratie. Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels
niet significant beïnvloed door irbesartan alleen. Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een
enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame
metabolieten. Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.
Klinische werkzaamheid:
Hypertensie
Irbesartan verlaagt de bloeddruk met minimale veranderingen van de hartslag. De
bloeddrukdaling is van de dosis afhankelijk bij éénmaal daagse doseringen en tendeert af te
vlakken bij doseringen hoger dan 300 mg. Doseringen van 150-300 mg éénmaal daags verlagen
de bloeddruk tijdens de dalperiode (d.w.z. 24 uur na inname) zowel in liggende als in zittende
positie met gemiddeld 8-13/5-8 mm Hg (systolisch/diastolisch) meer dan in geval van placebo.
De maximale bloeddrukdaling wordt 3-6 uur na inname bereikt en het bloeddrukverlagend
effect houdt ten minste 24 uur aan. Bij de aanbevolen doseringen was de verlaging van de
bloeddruk na 24 uur 60-70% van de corresponderende maximale diastolische en systolische
bloeddruk. Eénmaal daags 150 mg gaf dal- en gemiddelde 24-uurs effecten die vergelijkbaar
waren met dezelfde totale dosis verdeeld over twee giften. Het bloeddrukverlagend effect van
irbesartan treedt binnen 1-2 weken op; een maximaal effect wordt 4-6 weken na aanvang van de
behandeling bereikt. De antihypertensieve effecten houden aan bij chronisch gebruik. Na staken
van de behandeling keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de uitgangswaarde. ‘Re-bound’-
hypertensie is niet waargenomen. De bloeddrukverlagende effecten van irbesartan en
thiazidediuretica zijn additief. Bij patiënten bij wie de behandeling met irbesartan alleen niet
voldoende is, resulteert toevoeging aan irbesartan van laag gedoseerd hydrochloorthiazide (12,5
mg) éénmaal daags in een verdere, voor placebo gecorrigeerde, bloeddrukdaling tijdens de
dalperiode van 7-10/3-6 mm Hg (systolisch/diastolisch). De werkzaamheid van Irbesartan wordt
niet beïnvloed door leeftijd of geslacht. Evenals het geval is bij andere geneesmiddelen die
invloed uitoefenen op het renine-angiotensinesysteem, vertonen hypertensiepatiënten met een
zwarte huidskleur een opvallend geringere reactie op irbesartanmonotherapie. Als aan de
behandeling met irbesartan een lage dosis hydrochloorthiazide (b.v. 12,5 mg per dag) wordt
toegevoegd, benadert het bloeddrukverlagend effect bij patiënten met een zwarte huidskleur dat
bij blanken. Er is geen klinisch belangrijk effect op het serumurinezuur en op de
urinezuurexcretie in de urine.
Daling van de bloeddruk met een getitreerde doeldosering van 0,5 mg/kg (lage dosis), 1,5
mg/kg (medium dosis) en 4,5 mg/kg (hoge dosis), werd gedurende 3 weken geëvalueerd bij 318
kinderen en adolescenten van 6-16 jaar met hypertensie of risico op hypertensie (diabetes,
hypertensie in de familie). Na 3 weken was de gemiddelde daling versus de uitgangswaarde in
de primaire effectiviteit variabel, de zittend gemeten dalwaarde voor de systolische bloeddruk
(SeSBP), 11,7 mmHg (lage dosis), 9,3 mmHg (medium dosis), 13,2 mmHg (hoge dosis). Er
waren geen significant verschillen zichtbaar tussen de doseringen. De aangepaste gemiddelde
verandering in de zittend gemeten dalwaarde voor diastolische bloeddruk (SeDBP) was: 3,8
mmHg (lage dosis), 3,2 mmHg (medium dosis), 5,6 mmHg (hoge dosis). Gedurende een
volgende tweeweekse periode werden patiënten opnieuw gerandomiseerd naar ofwel aktieve
behandeling ofwel een placebo. Patiënten behandeld met placebo hadden een toename in de
bloeddruk van 2,4 en 2,0 mmHg in respectievelijk SeSBP en SeDBP vergeleken met een
verandering van respectievelijk +0,1 en -0,3 mmHg in de groep behandeld met irbesartan (zie
rubriek 4.2).
Hypertensie en type 2 diabetes met nefropathie
De “Irbesartan Diabetische Nefropathie Trial (IDNT)” toont aan dat irbesartan de progressie van
nefropathie vermindert bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en uitgesproken
proteïnurie. IDNT is een dubbelblind, gecontroleerd morbiditeits- en mortaliteitsonderzoek
waarbij Irbesartan,
amlodipine en placebo werden vergeleken. Bij 1715 hypertensieve patiënten
met type 2 diabetes, proteïnurie ≥ 900 mg/dag en serumcreatininewaarden van 1,0–3,0 mg/dl,
werden de lange termijn effecten (gemiddeld 2,6 jaar) van Irbesartan op de progressie van
nefropathie en mortaliteit onderzocht. Patiënten werden getitreerd van 75 mg naar een
onderhoudsdosering van 300 mg Irbesartan, van 2,5 mg naar 10 mg
amlodipine, of placebo
zoveel als werd getolereerd. In alle behandelingsgroepen werden patiënten behandeld met 2 tot
4 antihypertensiva (b.v. diuretica, bètablokkers, alfa-blokkers) om de vooraf vastgestelde te
bereiken bloeddrukwaarde van ≤ 135/85 mmHg, of indien de uitgangswaarde > 160 mmHg was
een 10 mmHg afname in systolische druk, te bereiken. Zestig procent (60%) van de patiënten in
de placebogroep bereikten deze streefbloeddrukwaarde, terwijl dit cijfer voor de irbesartan en
amlodipine groepen, 76% respectievelijk 78% was. Irbesartan verminderde significant het
relatieve risico op het primaire gecombineerde eindpunt van verdubbeling van het
serumcreatinine, terminale nefropathie of mortaliteit. Ongeveer 33% van de patiënten in de
irbesartangroep bereikte het primaire renale samengestelde eindpunt vergeleken met 39% en
41% in de placebo- en amlodipinegroep [20% relatieve risico reductie versus placebo (p= 0,024)
en 23% relatieve risico reductie vergeleken met amlodipine (p= 0,006)]. Wanneer de
individuele componenten van het primaire gecombineerde eindpunt werden geanalyseerd, werd
er geen effect in mortaliteit waargenomen, terwijl een positieve trend in afname van terminale
nefropathie en een significante reductie van verdubbeling van serumcreatinine werd
waargenomen.
Subgroepen bestaande uit geslacht, ras, leeftijd, duur van diabetes, uitgangsbloeddrukwaarde,
serumcreatinine, en
albumine excretiesnelheid werden beoordeeld op het effect van de
behandeling. In de vrouwelijke en donkere huidskleur subgroepen, welke 32% respectievelijk
26% van de gehele studiepopulatie vertegenwoordigden, was een gunstig effect op de nier niet
duidelijk, hoewel de betrouwbaarheidsintervallen dit niet uitsluiten. Voor het secundaire
eindpunt van fatale en niet-fatale cardiovasculaire voorvallen, was er geen significant verschil
tussen de drie groepen in de totale populatie, hoewel een toegenomen incidentie van niet-fataal
MI werd gezien bij vrouwen en een afgenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij
mannen in de irbesartangroep versus het op placebo gebaseerde regime. Een toegenomen
incidentie van niet-fatale MI en beroerte werd gezien bij vrouwen in het op irbesartan
gebaseerde regime versus het op amlodipine gebaseerde regime, terwijl hospitalisatie als gevolg
van hartfalen in de gehele populatie was afgenomen. Echter er is geen duidelijke verklaring
gevonden voor deze bevindingen bij vrouwen.
Het onderzoek naar de effecten van “Irbesartan op Microalbuminurie in Hypertensieve
Patiënten met type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)” toont aan dat irbesartan 300 mg de
progressie tot uitgesproken proteïnurie in patiënten met microalbuminurie vertraagt. IRMA 2 is
een placebogecontroleerd dubbelblind/morbiditeitsonderzoek bij 590 patiënten met type 2
diabetes, microalbuminurie (30-300 mg/dag) en normale nierfunctie (serum creatinine ≤ 1,5
mg/dl in mannen en < 1,1 mg/dl in vrouwen). Het onderzoek betrof de lange termijn effecten (2
jaar) van Irbesartan op de progressie tot klinisch (uitgesproken) proteïnurie (urinaire
albumine excretie snelheid > 300 mg/dag, en een toename in de urinaire albumine excretie snelheid van
minstens 30% t.o.v. de uitgangssnelheid). De vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde
was ≤ 135/85 mmHg. Indien nodig werden, om de streefbloeddrukwaarde te bereiken, extra
antihypertensiva (m.u.v. ACE-remmers, angiotensine-2- receptorantagonisten en
dihydropyridine calciumblokkers) gegeven. Terwijl vergelijkbare bloeddrukwaarden werden
bereikt in alle behandelingsgroepen, bereikte minder patiënten met irbesartan 300 mg (5,2%)
dan met placebo (14,9%) of in de irbesartan 150 mg groep (9,7%) het eindpunt van
uitgesproken proteïnurie, hetgeen een 70% afname in relatief risico voor de hogere dosis versus
placebo (p = 0,0004) demonstreert. Een samenhangende verbetering in de glomerulaire filtratie
snelheid (GFR) werd gedurende de eerste drie maanden van behandeling niet waargenomen. De
vertraging van de progressie tot klinisch uitgesproken proteïnurie was na drie maanden
zichtbaar en hield gedurende de periode van 2 jaar aan. Regressie tot een normale albumine
excretie (< 30 mg/dag) trad frequenter op in de irbesartan 300 mg groep (34%) dan in de
placebogroep (21%).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na orale toediening wordt irbesartan goed geabsorbeerd: onderzoeken naar de absolute
biologische beschikbaarheid resulteerden in waarden van 60-80%. Gelijktijdig voedselgebruik
had geen belangrijke invloed op de biologische beschikbaarheid van irbesartan. De plasma-
eiwitbinding is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten.
Het verdelingsvolume is 53-93 liter. Na orale of intraveneuze toediening van 14C-irbesartan kan
80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit toegeschreven worden aan onveranderd
irbesartan. Irbesartan wordt door glucuronidering en oxidatie in de lever omgezet. De
belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ca. 6%). Onderzoek
in vitro
toont aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym
CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect.
Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van
10 tot 600 mg. Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na
inname van doses groter dan 600 mg (tweemaal de maximaal aanbevolen dosering); het
mechanisme hierachter is niet bekend. 1,5-2 uur na orale toediening worden maximale
plasmaconcentraties bereikt. De totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen
respectievelijk 157-176 en 3-3,5 ml/min. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan
bedraagt 11-15 uur. ‘Steady state’ plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na
aanvang van het éénmaal-daagse doseringsschema. Een beperkte cumulatie van irbesartan (<
20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde éénmaal-daagse toediening. In een studie werd
bij vrouwelijke hypertensiepatiënten een iets hogere irbesartanplasmaconcentratie gezien.
Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd. Voor vrouwen is
geen dosisaanpassing nodig. De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in ouderen
personen (≥ 65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar). Echter, de terminale
halfwaardetijd was niet significant gewijzigd. Voor oudere patiënten is dosisaanpassing niet
nodig.
Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de lever als via de nieren uitgescheiden.
Zowel na orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca. 20% van de radioactiviteit
teruggevonden in de urine en de rest in de feces. Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine
uitgescheiden als onveranderd irbesartan.
De farmacokinetiek van irbesartan is bestudeerd in 23 hypertensieve kinderen na toediening van
een enkelvoudige en meervoudige dagelijkse dosering irbesartan (2 mg/kg) tot een maximale
dagelijkse dosering van 150 mg gedurende vier weken. Van deze 23 kinderen, was bij 21 een
evaluatie mogelijk voor een vergelijking met de farmacokinetiek bij volwassenen (twaalf van
deze kinderen waren ouder dan 12 jaar, negen kinderen waren tussen de 6 en 12 jaar). De
resultaten toonden aan dat Cmax, AUC en mate van klaring vergelijkbaar waren met die
waargenomen in volwassen patiënten behandeld met 150 mg irbesartan per dag. Een beperkte
accumulatie van irbesartan (18%) in plasma werd gezien na herhaald eenmaal daags doseren.
Verminderde nierfunctie: bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij
hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet significant
gewijzigd. Irbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd.
Verminderde leverfunctie: bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische
parameters van irbesartan niet significant gewijzigd.
Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er was geen bewijs voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante
doseringen. In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (≥ 250
mg/kg/dag in ratten en ≥ 100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode
bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet). Bij zeer hoge doses (≥ 500
mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan in ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nier
(zoals interstitiële nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en
creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het
hypotensieve effect van het geneesmiddel, welke leidde tot een verminderde nierperfusie.
Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in
ratten bij doses ≥ 90 mg/kg/dag, in makaken bij doses ≥ 10 mg/kg/dag). Al deze veranderingen
worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan. Bij
therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire
cellen geen enkele betekenis te hebben.
Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.
Dieronderzoek met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte,
hydroureter of subcutaan oedeem) zien op ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte. Bij
konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier
belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten. Er werden geen teratogene effecten
gezien bij ratten en konijnen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Microkristallijne
cellulose (E 460)
Carboxymethylcellulosenatrium (E 468)
Lactosemonohydraat
Magnesiumstearaat (E470b)
Colloïdaal watervrij silicum (E 551)
Maïszetmeel
Povidon K-29/32 (E-1201)
Gehydrogeneerde castorolie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Kartonnen doos met wit opake pvc-pvdc/
aluminium blisterverpakking: verpakkingsgrootten: 14,
28, 56 en 98 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen speciale vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Laboratorios Liconsa, S.A.
Gran Vía Carlos III, 98 7th floor
08028 Barcelona
Spanje
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Agepin 75 mg Tablet:
RVG 104211
Agepin 150 mg Tablet:
RVG 104212
Agepin 300 mg Tablet:
RVG 104213
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
11 oktober 2010
10
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Printen
Doorsturen