Alendronax 70 mg één tablet per week, tabletten
Registratienummer: RVG 32290
Alendronax70 mg één tablet per week,
vs: Maart 2010
WILL-PHARMA
tabletten
Module 1
Administratieve informatie
Pagina 1
Module 1.3.1
Samenvatting Productkenmerken, Etikettering en Bijsluiter
SAMENVATTING PRODUCTKENEMERKEN
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
Alendronax70 mg één tablet per week,
vs: Maart 2010
WILL-PHARMA
tabletten
Module 1
Administratieve informatie
Pagina 2
Module 1.3.1
Samenvatting Productkenmerken, Etikettering en Bijsluiter
SAMENVATTING PRODUCTKENEMERKEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ALENDRONAX 70 mg één tablet per week, tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 70 mg
alendroninezuur, overeenkomend met 91,37 mg natriumalendronaat
trihydraat.
Hulpstof: o.a. lactose monohydraat
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet.
Witte, homogene en ronde, niet-gecoate, biconvexe tabletten, met aan één zijde het nummer `70' .
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische
indicaties
Behandeling van postmenopauzale osteoporose. ALENDRONAX vermindert het risico van vertebrale
en heupfracturen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De aanbevolen dosering is één tablet 70 mg eenmaal per week.
Voor een goede absorptie van alendronaat:
ALENDRONAX dient met alleen kraanwater te worden ingenomen, tenminste een halfuur voor het
eerste eten of drinken of de eerste geneesmiddelen van die dag. Andere dranken (ook mineraalwater),
voedsel en bepaalde geneesmiddelen kunnen de absorptie van alendronaat verminderen (zie rubriek
4.5).
Om ervoor te zorgen dat de tablet in de maag terechtkomt en de kans op lokale en oesofageale
irritaties/bijwerkingen te verminderen (zie rubriek 4.4):
-
mag ALENDRONAX alleen direct na het opstaan worden ingenomen met een vol glas
leidingwater (niet minder dan 200 ml).
-
dient de patiënt ALENDRONAX heel door te slikken. De patiënt dient niet op de tablet te
kauwen, deze fijn te maken of de tablet in de mond op te laten lossen vanwege de kans op
orofaryngeale ulceratie.
-
mag de patiënt niet gaan liggen tenzij deze gegeten heeft, wat minimaal 30 minuten na inname
van de tablet plaats mag vinden.
-
mag de patiënt tot 30 minuten na inname van ALENDRONAX niet gaan liggen.
Alendronax70 mg één tablet per week,
vs: Maart 2010
WILL-PHARMA
tabletten
Module 1
Administratieve informatie
Pagina 3
Module 1.3.1
Samenvatting Productkenmerken, Etikettering en Bijsluiter
SAMENVATTING PRODUCTKENEMERKEN
-
dient ALENDRONAX niet voor het slapen gaan of `s ochtends voor het opstaan ingenomen te
worden.
Patiënten moeten
calcium- en vitamine D-suppletie krijgen als de inname met de voeding
onvoldoende is (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij ouderen
In klinische studies was er geen met de leeftijd samenhangend verschil in de werkzaamheid of het
veiligheidsprofiel van alendronaat. Daarom hoeft de dosering bij ouderen niet te worden aangepast.
Gebruik bij nierfunctiestoornis
Bij patiënten met een GFR van meer dan 35 ml/min hoeft de dosering niet te worden aangepast.
Alendronaat wordt niet aanbevolen voor patiënten met een nierfunctiestoornis waarbij de GFR minder
is dan 35 ml/min, omdat hier onvoldoende ervaring mee is.
Gebruik bij kinderen (onder 18 jaar)
Alendronaat is onderzocht bij een klein aantal patiënten jonger dan 18 jaar met osteogenesis
imperfecta. Er zijn onvoldoende gegevens om gebruik bij kinderen te ondersteunen.
ALENDRONAX 70 mg één tablet per week is niet onderzocht voor de behandeling van door
glucocorticoïden veroorzaakte osteoporose.
4.3 Contra-indicaties
-
Afwijkingen aan de oesofagus en andere factoren die de lediging van de oesofagus kunnen
vertragen zoals strictuur of achalasie.
-
Niet minstens 30 minuten rechtop kunnen staan of zitten.
-
Overgevoeligheid voor alendronaat of voor één van de hulpstoffen.
-
Hypocalciëmie
Zie ook rubriek 4.4, ,,Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik".
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Alendronaat kan plaatselijke irritatie aan de mucosa van het bovenste deel van het
maagdarmkanaal veroorzaken. Omdat er een kans is dat de onderliggende ziekte verergert,
moet voorzichtigheid worden betracht als alendronaat wordt gegeven aan patiënten met een
actieve aandoening aan het bovenste deel van het maagdarmkanaal, zoals dysfagie, een aandoening
van de oesofagus, gastritis, duodenitis en ulcera. Voorzichtigheid is ook geboden bij patiënten met
een recente voorgeschiedenis (in het afgelopen jaar) van gastro-intestinaal lijden zoals ulcus pepticum,
of actieve gastro-intestinale bloeding, of chirurgie aan het bovenste deel van het maag-darmkanaal
anders dan pyloroplastiek (zie rubriek 4.3).
Bijwerkingen aan de oesofagus, zoals oesofagitis, oesofagusulcera en oesofaguserosies, in
zeldzame gevallen gevolgd door oesofagusstrictuur, zijn gemeld bij met alendronaat behandelde
patiënten. Enkele van deze gevallen waren ernstig en maakten opname in het ziekenhuis noodzakelijk.
Daarom moeten artsen alert zijn op symptomen die kunnen wijzen op een mogelijke reactie aan de
oesofagus. Patiënten moeten de instructie krijgen om het gebruik van alendronaat te staken en zich
onder medische behandeling te stellen als zij symptomen van oesofageale irritatie krijgen, zoals
dysfagie, pijn bij het slikken of retrosternale pijn, nieuw of verergerd zuurbranden.
Alendronax70 mg één tablet per week,
vs: Maart 2010
WILL-PHARMA
tabletten
Module 1
Administratieve informatie
Pagina 4
Module 1.3.1
Samenvatting Productkenmerken, Etikettering en Bijsluiter
SAMENVATTING PRODUCTKENEMERKEN
De kans op ernstige oesofageale bijwerkingen blijkt groter te zijn bij patiënten die alendronaat
niet juist innemen en/of die alendronaat blijven gebruiken nadat zich symptomen hebben
aangediend die op oesofageale irritatie wijzen. Daarom is het heel belangrijk dat de patiënt
volledige toedieningsinstructies krijgt en dat deze die ook begrijpt (zie rubriek 4.2). Patiënten
moeten worden geïnformeerd dat bij het niet opvolgen van deze instructies de kans op
oesofageale problemen kan toenemen.
Hoewel er in grootschalig klinisch onderzoek geen verhoogd risico is geconstateerd, zijn er sinds
de introductie van het geneesmiddel enkele meldingen geweest van ulcera ventriculi en ulcera
duodeni, in sommige gevallen ernstig en met complicaties.
Er is melding gemaakt van osteonecrose van de kaak, in het algemeen samenhang met het trekken van
tanden en/of lokale infectie (waaronder osteomyelitis), bij kankerpatiënten met behandelingsschema's
die primair intraveneus toegediende bisfosfonaten omvatten. Veel van deze patiënten kregen ook
chemotherapie en corticosteroïden. Osteonecrose van de kaak is ook gemeld bij osteoporosepatiënten
die orale bisfosfonaten kregen.
Een tandonderzoek met passende preventieve tandheelkunde moet overwogen worden voordat de
behandeling met bisfosfonaten wordt gestart bij patiënten met bijkomende risicofactoren (bijv. kanker,
chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden, slechte mondhygiëne, periodontale aandoening,
roken).
Tijdens de behandeling moeten deze patiënten, indien mogelijk, invasieve tandbehandelingen
vermijden. Bij patiënten die osteonecrose van de kaak ontwikkelen tijdens de therapie met
bisfosfonaten, kunnen tandheelkundige operaties de aandoening verergeren. Er zijn geen gegevens
beschikbaar die aangeven of discontinueren van de behandeling met bisfosfonaten het risico op
osteonecrose van de kaak vermindert bij patiënten voor wie een tandheelkundige operatie noodzakelijk
is. De klinische beoordeling door de behandelende arts dient de richtlijn te zijn voor het behandelplan
van elke patiënt. Deze wordt gebaseerd op een individuele afweging van de voordelen en risico's..
Atypische stressfracturen
Stressfracturen (ook insufficiëntiefracturen genoemd) van de proximale femurschacht zijn gemeld bij
patiënten die langdurig met alendrininezuur werden behandeld (tijd tot voorval varieerde in de meeste
gevallen van 18 maanden tot 10 jaar). De fracturen traden op bij geen of minimaal trauma. Sommige
patiënten ervaarden pijn in de dij, weken of maanden voor het optreden van een volledige femorale
fractuur, vaak samen met kenmerken van stressfracturen bij beeldvormend onderzoek. De fracturen
waren in veel gevallen bilateraal; daarom moet de contralaterale femur worden onderzocht bij
patiënten die met bisfosfonaten worden behandeld en een proximale femurfractuur hebben opgelopen.
Ook is slechte genezing van deze fracturen gemeld. In de periode dat de patiënt beoordeeld wordt, is
het, afhankelijk van een individuele afweging van de voordelen en risico's, aan te raden de
behandeling met bifosfonaten stop te zetten.
Pijn in bottten, gewrichten en/of spieren is gemeld bij patiënten die bisfosfonaten gebruiken. Sinds de
introductie van het geneesmiddel zijn deze symptomen zelden ernstig en/of beperkend
gebleken (zie rubriek 4.8). Het tijdstip waarop de symptomen optraden, varieerde van een dag tot
enkele maanden na aanvang van de behandeling. Bij de meeste patiënten trad na staken van de
behandeling verlichting van de symptomen op. Een deel kreeg opnieuw last van de symptomen bij
hernieuwde blootstelling aan hetzelfde geneesmiddel of een ander bisfosfonaat.
Patiënten moeten de instructie krijgen dat als zij een dosis ALENDRONAX 70 mg één tablet per week
missen, zij de volgende ochtend een tablet moeten innemen. Ze moeten niet twee tabletten op
Alendronax70 mg één tablet per week,
vs: Maart 2010
WILL-PHARMA
tabletten
Module 1
Administratieve informatie
Pagina 5
Module 1.3.1
Samenvatting Productkenmerken, Etikettering en Bijsluiter
SAMENVATTING PRODUCTKENEMERKEN
dezelfde dag innemen, maar op de gekozen dag het oorspronkelijke behandelschema van 1 tablet
per week hervatten.
Alendronaat wordt niet aanbevolen voor patiënten met een nierfunctiestoornis bij wie de GFR
minder is dan 35 ml/min (zie rubriek 4.2).
Andere oorzaken van osteoporose dan oestrogeendeficiëntie en leeftijd moeten in
overweging worden genomen.
Hypocalciëmie moet worden gecorrigeerd alvorens behandeling met alendronaat wordt ingesteld
(zie rubriek 4.3). Ook andere aandoeningen die het mineraalmetabolisme beïnvloeden (zoals
vitamine D-deficiëntie en hypoparathyreoïdie) moeten eerst adequaat worden behandeld. Bij
patiënten met deze aandoeningen moeten het serumcalcium en verschijnselen van hypocalciëmie
gecontroleerd worden gedurende behandeling met ALENDRONAX 70 mg één tablet per week. .
Omdat alendronaat het botmineraalgehalte verhoogt, kunnen verlagingen van het serumcalcium
en -fosfaat optreden, met name bij patiënten die glucocorticoïden gebruiken en bij wie de
calciumabsorptie kan zijn afgenomen. De genoemde verlagingen zijn gewoonlijk gering en
asymptomatisch. In zeldzame gevallen is echter melding gemaakt van symptomatische hypocalciëmie,
die in enkele gevallen ernstig was en meestal voorkwam bij patiënten met predisponerende
aandoeningen (bijv. hypoparathyreoïdie, vitamine D-deficiëntie en calciummalabsorptie).
Vooral patiënten die glucocorticoïden krijgen, moeten erop toezien dat zij voldoende calcium en
vitamine D binnenkrijgen.
Hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-
intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet
gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Wanneer voedsel en drank (incl. mineraalwater), calciumsupplementen, antacida en sommige
geneesmiddelen voor oraal gebruik gelijktijdig worden ingenomen, kunnen deze de absorptie van
alendronaat beïnvloeden. Daarom moeten patiënten na inname van alendronaat minstens een half uur
wachten voordat zij een ander geneesmiddel innemen (zie rubriek 4.2 en rubriek 5.2).
Andere geneesmiddelinteracties van klinisch belang worden niet verwacht.
In de klinische studies ontving een aantal patiënten naast alendronaat ook oestrogenen
(intravaginaal, transdermaal of oraal). Er werden geen bijwerkingen waargenomen die aan het
gelijktijdig gebruik konden worden toegeschreven.
Aangezien gebruik van NSAID's wordt geassocieerd met irritaties van het maag-darmatelsel, is
voorzichtigheid geboden bij gelijktijdig gebruik met alendronaat.
Hoewel er geen specifieke onderzoeken naar interacties zijn uitgevoerd, werd alendronaat in klinisch
onderzoek gelijktijdig gebruikt met een breed scala van veel voorgeschreven geneesmiddelen. Dit
leverde geen aanwijzingen voor klinisch ongunstige interacties op.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Alendronax70 mg één tablet per week,
vs: Maart 2010
WILL-PHARMA
tabletten
Module 1
Administratieve informatie
Pagina 6
Module 1.3.1
Samenvatting Productkenmerken, Etikettering en Bijsluiter
SAMENVATTING PRODUCTKENEMERKEN
Gebruik tijdens zwangerschap
Alendronaat dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap. Er zijn geen toereikende gegevens
over het gebruik van alendronaat bij zwangere vrouwen. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst
geen directe schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus of
de postnatale ontwikkeling. Toediening van alendronaat tijdens de zwangerschap veroorzaakte bij
ratten aan hypocalciëmie gerelateerde dystokie (zie rubriek 5.3).
Gebruik tijdens borstvoeding
Het is niet bekend of alendronaat bij mensen wordt uitgescheiden in de moedermelk. Alendronaat
dient niet te worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het
vermogen om machines te bedienen. Echter , bepaalde bijwerkingen die voor ALENDRONAX zijn
gemeld, kunnen bij sommige patiënten van invloed zijn op de rijvaardigheid of het vermogen om
machines te bedienen. De individuele reactie op ALENDRONAX kan variëren (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
In een eenjarig onderzoek bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose kwam het algehele
veiligheidsprofiel van alendronaat (aktief bestanddeel van Alendronax) 70 mg/week (n=519)
overeen met dat van alendronaat 10 mg/dag (n=370).
In twee driejarige studies die nagenoeg identiek waren opgezet, kwamen de algehele
veiligheidsprofielen van alendronaat 10 mg/dag en placebo bij postmenopauzale vrouwen overeen
(alendronaat 10 mg: n=196, placebo: n=397.
Bijwerkingen die door de onderzoekers werden geacht als mogelijk, waarschijnlijk of beslist met
het geneesmiddel samen te hangen, worden hieronder getoond als deze bij de eenjarige studie in een
van de behandelingsgroepen vaker optraden dan in 1 % van de gevallen, of in de driejarige studies
optraden bij 1 % van de patiënten die werden behandeld met alendronaat 10 mg/dag, waarbij de
incidentie hoger was dan bij patiënten die placebo kregen.
Eenjarige studie
Driejarige studies
Alendronaat
Alendronaat
Alendronaat
Placebo
70 mg
10 mg/dag
10 mg/dag
(n=397)
tabletten
(n=370)
(n=196)
%
(n=519)
%
%
%
Maagdarmstelselaandoeningen
Abdominale
pijn
3,7 3,0 6,6 4,8
Dyspepsie
2,7 2,2 3,6 3,5
Zuurreflux
1,9 2,4 2,0 4,3
Nausea
1,9 2,4 3,6 4,0
Abdominale
distensie
1,0 1,4 1,0 0,8
Constipatie
0,8 1,6 3,1 1,8
Diarree
0,6 0,5 3,1 1,8
Dysfagie
0,4 0,5 1,0 0,0
Flatulentie
0,4 1,6 2,6 0,5
Alendronax70 mg één tablet per week,
vs: Maart 2010
WILL-PHARMA
tabletten
Module 1
Administratieve informatie
Pagina 7
Module 1.3.1
Samenvatting Productkenmerken, Etikettering en Bijsluiter
SAMENVATTING PRODUCTKENEMERKEN
Gastritis
0,2 1,1 0,5 1,3
Maagulcus
0,0 1,1 0,0 0,0
Oesofagusulcus
0,0 0,0 1,5 0,0
Skeletspierstelselaandoeningenl
skeletspierstelselpijn (bot, spier
2,9 3,2 4,1 2,5
of gewricht)
Spierkramp
0,2 1,1 0,0 1,0
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn
0,4 0,3 2,6 1,5
Verder zijn de volgende bijwerkingen in klinisch onderzoek of sinds de introductie van het
geneesmiddel gemeld:
Vaak (1/100, <1/10), Soms (1/1000, <1/100), Zelden (1/10.000, <1/1000), Zeer zelden
(<1/10.000 inclusief geïsoleerde gevallen)
Immuunsysteemaandoeningen:
Zelden:
overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria en angio-
oedeem
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Zelden:
symptomatische hypocalciëmie, vaak in samenhang met
predisponerende omstandigheden (zie rubriek 4.4)
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak: hoofdpijn
Oogaandoeningen:
Zelden:
uveitis, scleritis, episcleritis
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak:
abdominale pijn, dyspepsie, constipatie, diarree, flatulentie,
oesofagusulcus*,dysfagie*, abdominale distensie, zuurreflux
Soms:
nausea, braken, gastritis, oesofagitis*, oesofaguserosies*,
melaena
Zelden:
oesofagusstrictuur*, orofaryngeale ulceratie*, bovenste
gastro-intestinale PUB (perforatie, ulcus, bloeding)(zie
rubriek 4.4)
*Zie rubrieken 4.2 en 4.4
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Soms:
rash, pruritus, erytheem, alopecia
Zelden: rash
met
fotosensiviteit
Zeer zelden en geïsoleerde gevallen:
geïsoleerde gevallen van huidreacties waaronder Stevens-
Johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse
Alendronax70 mg één tablet per week,
vs: Maart 2010
WILL-PHARMA
tabletten
Module 1
Administratieve informatie
Pagina 8
Module 1.3.1
Samenvatting Productkenmerken, Etikettering en Bijsluiter
SAMENVATTING PRODUCTKENEMERKEN
Skeletspierstelsel-en bindweefselaandoeningen:
Vaak:
skeletspierstelselpijn (bot, spier of gewricht)
Zelden:
Osteonecrose van de kaak is gemeld bij patiënten die werden
behandeld met bisfosfonaten. In het grootste gedeelte van de
gevallen ging het om kankerpatiënten, maar er werden ook
gevallen gemeld onder patiënten die werden behandeld voor
osteoporose. Osteonecrose van de kaak hangt doorgaans
samen met het trekken van tanden en/of lokale infectie
(waaronder osteomyelitis). Ook kanker, chemotherapie,
radiotherapie, corticosteroïden, slechte mondhygiëne en roken
worden als risicofactoren beschouwd; ernstige
skeletspierstelselpijn (bot, spier of gewricht) pijn (zie rubriek
4.4).
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zelden:
voorbijgaande symptomen als bij een acute-fasereactie
(myalgie, malaise en zelden koorts), doorgaans bij aanvang
van de behandeling.
Sinds de introductie van het geneesmiddel zijn de volgende bijwerkingen gemeld (frequentie
onbekend):
Zenuwstelselaandoeningen:
Duizeligheid, dysgeusie
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:
vertigo
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
gewrichtszwelling
Sressfracturen van de proximale femurschacht (zie rubriek
4.4)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
asthenie, perifeer oedeem
Laboratoriumbevindingen
In klinisch onderzoek zijn asymptomatische, lichte en voorbijgaande verlagingen van het
serumcalcium en -fosfaat waargenomen bij 18 resp. 10 % van de patiënten die alendronaat 10 mg/dag
gebruikten tegenover ongeveer 12 en 3 % van de personen die placebo gebruikten. De incidenties van
verlaging van het serumcalcium naar < 8,0 mg/dl (< 2 mmol/l) en het serumfosfaat naar 2,0 mg/dl (
0,65 mmol/l) waren echter voor beide behandelingsgroepen vergelijkbaar.
4.9 Overdosering
Een orale overdosis kan leiden tot hypocalciëmie, hypofosfatemie en bijwerkingen aan het bovenste
deel van het maag-darmkanaal, zoals last van de maag, zuurbranden, oesofagitis, gastritis of een ulcus.
Er zijn geen specifieke gegevens beschikbaar over de behandeling van een overdosering met
alendronaat.
Om alendronaat te binden moeten melk of antacida worden toegediend. Vanwege het risico op
Alendronax70 mg één tablet per week,
vs: Maart 2010
WILL-PHARMA
tabletten
Module 1
Administratieve informatie
Pagina 9
Module 1.3.1
Samenvatting Productkenmerken, Etikettering en Bijsluiter
SAMENVATTING PRODUCTKENEMERKEN
oesofageale irritatie moet braken niet worden opgewekt en moet de patiënt rechtop blijven.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische
eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: bisfosfonaat, voor de behandeling van botziekten,
ATC-code: M05B A04
Het werkzame bestanddeel van ALENDRONAX, natriumalendronaat trihydraat, is een bisfosfonaat
dat de door de osteoclasten veroorzaakte botafbraak remt zonder een direct effect op de
botvorming. In preklinisch onderzoek is vastgesteld dat alendronaat zich bij voorkeur hecht op
plaatsen waar het resorptieproces actief is. De activiteit van de osteoclasten wordt geremd, maar
de mobilisering of aanhechting van osteoclasten wordt niet beïnvloed. Het bot dat tijdens
behandeling met alendronaat wordt gevormd is van een normale kwaliteit.
Behandeling van postmenopauzale osteoporose
Osteoporose wordt gedefinieerd als een BMD van de wervelkolom of heup die 2,5 SD onder het
gemiddelde voor een normale jonge populatie ligt, of als een eerder doorgemaakte
fragiliteitfractuur ongeacht de BMD.
De therapeutische equivalentie van alendronaat (aktief bestanddeel van Alendronax) 70 mg één
tablet per week (n=519) en alendronaat 10 mg/dag (n=370) werd aangetoond in een éénjarig
multicenteronderzoek bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose. De gemiddelde verhoging ten
opzichte van baseline in BMD van de lumbale wervelkolom na een jaar was in de groep met 70 mg
1x/week 5,1 % (95 % BI: 4,8; 5,4 %) en in de groep met 10 mg/dag 5,4 % (95 % BI: 5,0; 5,8 %). De
gemiddelde BMD-verhogingen in de groep met 70 mg 1x/week respectievelijk 10 mg/dag waren
2,3 % en 2,9 % aan de femurhals en 2,9 % en 3,1 % aan de totale heup. De twee behandelingsgroepen
kwamen met elkaar overeen voor wat betreft BMD-verhogingen op andere skeletplaatsen.
De effecten van alendronaat op de botmassa en fractuurincidentie bij postmenopauzale vrouwen
zijn onderzocht in twee identiek opgezette werkzaamheidstudies (n=994) en in de Fracture
Intervention Trial (FIT: n=6459).
In de werkzaamheidstudies waren de gemiddelde verhogingen van de botmineraaldichtheid
(BMD) met alendronaat 10 mg/dag ten opzichte van placebo na 3 jaar 8,8 %, 5,9 % en 7,8 % voor
respectievelijk de wervelkolom, femurhals en trochanter. Ook de BMD van het lichaam als
geheel nam significant toe. Er was een vermindering van 48 % (alendronaat 3,2 % vs. placebo
6,2 %) in het deel van de met alendronaat behandelde patiënten die één of meer wervelfracturen
kregen in vergelijking met die welke met placebo werden behandeld. In de tweejarige uitbreidingsfase
van deze studies bleef de BMD van de wervelkolom en de trochanter toenemen en de BMD van de
femurhals en het lichaam als geheel bleef gelijk.
FIT omvatte twee placebogecontroleerde studies met dagelijkse toediening van alendronaat (5 mg
per dag gedurende 2 jaar en 10 mg per dag voor 1 of 2 additionele jaren.
-
FIT 1: een driejarig onderzoek bij 2027 patiënten die minstens één wervel(compressie)fractuur
bij aanvang hadden. In deze studie verminderde dagelijks alendronaat de incidentie van 1
nieuwe wervelfracturen met 47 % (alendronaat 7,9 % vs. placebo 15,0 %). Daarnaast werd een
Alendronax70 mg één tablet per week,
vs: Maart 2010
WILL-PHARMA
tabletten
Module 1
Administratieve informatie
Pagina 10
Module 1.3.1
Samenvatting Productkenmerken, Etikettering en Bijsluiter
SAMENVATTING PRODUCTKENEMERKEN
statistisch significante vermindering van de incidentie van heupfracturen gevonden (1,1 % vs.
2,2 %, een vermindering van 51 %).
-
FIT 2: een vierjarig onderzoek bij 4432 patiënten met een lage botmassa maar zonder
wervelfractuur bij aanvang. In deze studie werd een significant verschil waargenomen in de
analyse van de subgroep osteoporotische vrouwen (37 % van de gehele populatie die aan de
bovengenoemde definitie van osteoporose voldoet) in de incidentie van heupfracturen
(alendronaat 1,0 % vs. placebo 2,2 %, een vermindering van 56 %) en in de incidentie van 1
wervelfractuur (2,9 % vs. 5,8 %, een vermindering van 50 %).
5.2 Farmacokinetische
eigenschappen
Absorptie
De gemiddelde orale biologische beschikbaarheid van alendronaat, gerelateerd aan een interaveneuze
referentie dosis, toegediend twee uur vóór een standaardontbijt op de nuchtere maag, was bij vrouwen
0,64 % voor doses van 5 tot 70 mg. De biologische beschikbaarheid nam af naar een geschatte 0,46 %
en 0,39 % als alendronaat een uur respectievelijk een half uur vóór een standaardontbijt werd
toegediend. In osteoporosestudies was alendronaat effectief als het minstens 30 minuten vóór het
eerste voedsel of drinken van de dag werd toegediend.
Als alendronaat met of tot twee uur na een standaardontbijt werd toegediend, was de biologische
beschikbaarheid verwaarloosbaar. Gelijktijdige toediening van alendronaat met koffie of
sinaasappelsap verminderde de biologische beschikbaarheid met ongeveer 60 %.
Bij gezonde proefpersonen gaf oraal
prednison (20 mg driemaal daags gedurende vijf dagen)
geen aanzienlijke verandering van de orale biologische beschikbaarheid van alendronaat (een
gemiddelde toename in de orde van 20 tot 44 %).
Verdeling
Uit studies bij ratten blijkt dat alendronaat na 1 mg/kg intraveneuze toediening in de weke
weefsels terechtkomt maar daarna snel geredistribueerd wordt naar het bot of in de urine wordt
uitgescheiden. Het gemiddelde steady-state-verdelingsvolume, exclusief bot, is bij mensen
tenminste 28 liter. De plasmaconcentraties na therapeutische orale doses liggen beneden de
detectiegrens (< 5 ng/ml). De eiwitbinding in het plasma is ongeveer 78 %.
Biotransformatie
Er zijn geen aanwijzingen dat alendronaat wordt gemetaboliseerd bij dieren of bij de mens.
Eliminatie
Na een eenmalige intraveneuze dosis van [14C]alendronaat werd binnen 72 uur ongeveer 50 %
van de radioactiviteit in de urine uitgescheiden en werd er weinig of geen radioactiviteit in de
faeces teruggevonden. Na eenmalige intraveneuze dosis van 10 mg is de renale klaring van
alendronaat 71 ml/min en de systemische klaring werd niet hoger dan 200 ml/min.
Binnen zes uur na intraveneuze toediening daalt de plasmaconcentratie met meer dan 95 %. De
eliminatiehalfwaardetijd bij de mens wordt op zeker tien jaar geschat, wat een maat is voor de
vrijmaking van alendronaat uit het skelet. Bij ratten wordt alendronaat niet door het
zure of
basische transportsysteem van de nieren uitgescheiden. Het valt daarom niet te verwachten dat dit
geneesmiddel de eliminatie van andere geneesmiddelen via deze systemen bij mensen zal
verstoren.
Eigenschappen bij patiënten
Alendronax70 mg één tablet per week,
vs: Maart 2010
WILL-PHARMA
tabletten
Module 1
Administratieve informatie
Pagina 11
Module 1.3.1
Samenvatting Productkenmerken, Etikettering en Bijsluiter
SAMENVATTING PRODUCTKENEMERKEN
Uit preklinisch onderzoek blijkt dat het geneesmiddel dat niet in het bot wordt afgezet snel met de
urine wordt uitgescheiden. Na chronische toediening van cumulatieve intraveneuze doses tot
35 mg/kg bij dieren waren er geen aanwijzingen voor verzadiging van de botopname.
Hoewel er geen klinische gegevens beschikbaar zijn, is het waarschijnlijk dat, net als bij dieren,
de uitscheiding van alendronaat via de nieren bij patiënten met een gestoorde nierfunctie
verminderd zal zijn. Daarom valt bij patiënten met een gestoorde nierfunctie (zie rubriek 4.2) een
iets grotere accumulatie van alendronaat in het bot te verwachten.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Preklinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn
afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij
herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel. Onderzoek bij ratten liet zien dat
behandeling met alendronaat tijdens de dracht bij de wijfjes tijdens de partus gepaard ging met
dystokie die samenhing met hypocalciëmie. Ratten die in onderzoek hoge doses kregen,
vertoonden een hogere incidentie van onvolledige foetale ossificatie. De relevantie voor mensen
is onbekend.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Cellactose 80 (lactose monohydraat en cellulose poeder)
Natriumcroscarmellose E 468
Colloïdaal watervrij silica E 551
Magnesiumstearaat E 470b
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Geen speciale voorzorgen voor de bewaring.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PVC/Alu blister in verpakkingen met 2, 4, 8, 12, 40 tabletten
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
Alendronax70 mg één tablet per week,
vs: Maart 2010
WILL-PHARMA
tabletten
Module 1
Administratieve informatie
Pagina 12
Module 1.3.1
Samenvatting Productkenmerken, Etikettering en Bijsluiter
SAMENVATTING PRODUCTKENEMERKEN
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
WILL-PHARMA B.V.
Wilgenlaan 5
NL-1161 JK Zwanenburg
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
RVG 32290
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN
DE VERGUNNING
12 september 2006
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Laatste volledige herziening: 15 maart 2010
Printen
Doorsturen