Alprazolam Hexal 1 mg, tabletten
Registratienummer: RVG 100543
Hexal AG
Page 1/11
Alprazolam Hexal 0,25/0,5/1,0 mg, tabletten
1311-V1
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics September
2008
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Alprazolam Hexal 0,25 mg, tabletten
Alprazolam Hexal 0,5 mg, tabletten
Alprazolam Hexal 1,0 mg, tabletten
2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Een tablet bevat 0,25 mg alprazolam.
Bevat 92,47 mg lactose (als monohydraat).
Een tablet bevat 0,5 mg alprazolam.
Bevat 92,22 mg lactose (als monohydraat).
Een tablet bevat 1,0 mg alprazolam.
Bevat 91,72 mg lactose (als monohydraat).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE VORM
Tablet.
Alprazolam Hexal 0,25 mg
Witte, langwerpige tablet met breukstreep en inscriptie "APZM 0,25".
Alprazolam Hexal 0,5 mg
Roze, langwerpige tablet met breukstreep en inscriptie "APZM 0,5".
Alprazolam Hexal 1,0 mg
Lichtblauwe, langwerpige tablet met breukstreep en inscriptie "APZM 1".
De tabletten kunnen in gelijke helften verdeeld worden.
4. KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Symptomatische behandeling van angst.
Alprazolam mag uitsluitend gebruikt worden als de aandoening ernstig of invaliderend is, of indien
de patiënt als gevolg van de stoornis extreem lijdt.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De duur van de behandeling dient zo kort mogelijk te zijn. De noodzaak voor de behandeling met
Alprazolam en de juiste dosering dienen periodiek voor iedere patiënt opnieuw te worden
geëvalueerd, vooral wanneer de patiënt symptoomvrij is. De totale behandelingsduur dient niet
langer te zijn dan 8-12 weken, inclusief de afbouwperiode. In bepaalde situaties kan een langere
Hexal AG
Page 2/11
Alprazolam Hexal 0,25/0,5/1,0 mg, tabletten
1311-V1
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics September
2008
behandeling noodzakelijk zijn, maar dit dient slechts plaats te vinden na een herevaluatie van de
toestand van de patiënt.
De optimale dosis van Alprazolam dient individueel te worden vastgesteld in overeenstemming met
de ernst van de symptomen en de reactie van de patiënt.
Over het algemeen kunnen bij de meeste patiënten de symptomen van angst effectief worden
behandeld met een dosering van 0,5 mg per dag tot een maximale, niet te overschrijden dosis van
3 mg per dag, verdeeld over meerdere giften. In het algemeen zullen patiënten die niet eerder
psychotrope middelen hebben gebruikt, of chronische alcoholici lagere doses nodig hebben dan
patiënten die al eerder zijn behandeld met kalmeringsmiddelen, antidepressiva of hypnotica. Om
ataxie en oversedatie te voorkomen is het aan te raden de laagste effectieve dosis te gebruiken.
Volwassenen
Startdosering*: 0,25 mg tot 0,5 mg, driemaal per dag
Dosering*: 0,5 mg tot maximaal 3 mg per dag verdeeld over verscheidene giften.
Ouderen, verzwakte patiënten, of patiënten met een gestoorde nier- of leverfunctie
Startdosering*: 0,25 mg, twee of driemaal per dag
Dosering*: 0,5 mg tot 0,75 mg per dag verdeeld over verscheidene giften; indien nodig en indien
de ziekte het toelaat de dosis geleidelijk verhogen.
* Indien bijwerkingen optreden, dient de dosis verlaagd te worden.
Patiënten jonger dan 18 jaar
Alprazolam dient niet gegeven te worden aan deze leeftijdsgroep, omdat de veiligheid en
werkzaamheid niet aangetoond zijn.
Staken van de behandeling
De dosis moet geleidelijk worden afgebouwd. Het is raadzaam de dagelijkse dosis Alprazolam te
verminderen met maximaal 0,5 mg om de drie dagen. Bij sommige patiënten kan het zelfs nodig
zijn de dosis nog langzamer af te bouwen.
4.3 Contra-indicaties
Myasthenia gravis.
Overgevoeligheid voor de werkzame stof, benzodiazepines of een van de hulpstoffen.
Ernstige respiratoire insufficiëntie.
Slaapapnoesyndroom.
Ernstige leverinsufficiëntie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Tolerantie
Na herhaald gebruik gedurende enkele weken kan het hypnotische effect afnemen .
Afhankelijkheid
Chronisch gebruik van benzodiazepines kan leiden tot het ontstaan van fysieke en psychische
afhankelijkheid. Het gevaar voor afhankelijkheid is groter naarmate de dosis en de duur van de
behandeling toenemen. Ook bij patiënten met een verleden van alcohol- en drugsmisbruik is er
een verhoogd risico. Als er fysieke afhankelijkheid bestaat, gaat het staken van de behandeling
gepaard met het optreden van onthoudingsverschijnselen. Deze kunnen bestaan uit hoofd- en
spierpijn, extreme angst en spanning, slaapstoornissen, rusteloosheid, verwarring en
Hexal AG
Page 3/11
Alprazolam Hexal 0,25/0,5/1,0 mg, tabletten
1311-V1
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics September
2008
prikkelbaarheid. In ernstige gevallen doen zich de volgende symptomen voor: depersonalisatie,
derealisatie, hyperacusis, doof gevoel en tintelingen in de ledematen, overgevoeligheid voor licht,
geluid en aanraking, hallucinaties en epileptische aanvallen.
Onthoudingsverschijnselen kunnen enige dagen na het stoppen van de behandeling optreden.
Rebound angst en spanning
Bij het staken van een behandeling met alprazolam kan een voorbijgaand syndroom optreden,
waarbij de symptomen die leidden tot de behandeling met een benzodiazepine (of een op
benzodiazepine gelijkende stof), in versterkte mate terugkeren. Het syndroom kan gepaard gaan
met stemmingswisselingen, slapeloosheid en rusteloosheid. Aangezien de kans op
onthoudingsverschijnselen/reboundsymptomen groter is na een snelle afbouw en/of abrupt
beëindigen van de behandeling, wordt aangeraden de dosis geleidelijk te verminderen (uitsluipen).
Duur van de behandeling
De duur van de behandeling dient zo kort mogelijk te zijn (zie 4.2) afhankelijk van de indicatie,
maar mag in het geval van angst en spanningen niet langer zijn dan 8-12 weken, inclusief de
zogenaamde uitsluipperiode, waarin de dosering geleidelijk verminderd wordt. Verlenging van de
behandelperiode is alleen mogelijk na herevaluatie van de toestand van de patiënt.
Het kan belangrijk zijn de patiënt bij aanvang van behandeling erop te wijzen dat de behandeling
van beperkte duur zal zijn en om goed uit te leggen hoe de dosering geleidelijk verminderd zal
worden.
Het is belangrijk de patiënten op het optreden van reboundverschijnselen voor te bereiden om
ongerustheid zoveel mogelijk te voorkomen, mochten deze verschijnselen zich voordoen bij het
afsluiten van de behandeling. Er zijn aanwijzingen dat bij benzodiazepines met een korte
halfwaardetijd onthoudingsverschijnselen kunnen optreden binnen het doseringsinterval, met name
wanneer er hoog gedoseerd wordt. Indien benzodiazepines met een lange halfwaardetijd worden
gebruikt, is het van belang erop te wijzen dat beter niet naar een benzodiazepine met een korte
halfwaardetijd kan worden overgegaan, aangezien onthoudingsverschijnselen kunnen optreden.
Amnesie
Alprazolam kan, net als andere benzodiazepines, anterograde amnesie veroorzaken. Dit gebeurt
meestal verscheidene uren nadat het product is ingenomen (zie ook 4.8).
Psychiatrische en paradoxale reacties
Indien onrust, opwinding, prikkelbaarheid, woede-aanvallen, nachtmerries, versterkte
slapeloosheid, hallucinaties, psychosen, onaangepast gedrag, oneiroïd delirium en andere
gedragsstoornissen optreden, dient het gebruik van het geneesmiddel te worden beëindigd.
Paradoxale reacties komen vaker voor bij kinderen en oudere patiënten.
Specifieke patiëntengroepen
Alprazolam dient niet te worden gebruikt bij patiënten jonger dan 18 jaar, omdat de veiligheid en
werkzaamheid niet zijn aangetoond.
Ouderen dienen bij voorkeur te worden behandeld met een lagere dan de gebruikelijke dosering
(zie 4.2). Wees voorzichtig met het gebruik van alprazolam bij ouderen, omdat er een kans bestaat
op vallen als gevolg van de myorelaxerende werking van benzodiazepines.
Hexal AG
Page 4/11
Alprazolam Hexal 0,25/0,5/1,0 mg, tabletten
1311-V1
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics September
2008
Voor patiënten met chronische respiratoire insufficiëntie dient een lagere dosering te worden
gebruikt vanwege de kans op ademhalingsdepressie.
Benzodiazepines zijn gecontra-indiceerd voor de behandeling van patiënten met ernstige
leveraandoeningen, aangezien benzodiazepines het ontstaan van encefalopathie kunnen
bevorderen.
Benzodiazepines zijn niet effectief als primaire behandeling van psychosen.
Er zijn enkele gevallen gemeld van manische episoden bij patiënten met een latente depressie.
Benzodiazepines zijn niet effectief voor de primaire behandeling van een ernstige depressie en
dienen niet gebruikt te worden als enig geneesmiddel bij de behandeling van angst die
samenhangt met een ernstige depressie, vanwege het risico op suïcide bij deze patiënten.
Bij toediening aan zwaar gedeprimeerde en suïcidale patiënten is het nodig gepaste
voorzorgsmaatregelen te nemen en een passende hoeveelheid voor te schrijven.
Vanwege de kans op anticholinergische bijwerkingen dienen benzodiazepines met grote
voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met acute nauwekamerhoekglaucoom of bij
patiënten die hiervoor gevoelig zijn.
Benzodiazepines dienen eveneens met de grootste terughoudendheid te worden toegepast bij
patiënten met alcohol- en/of drugsmisbruik in de anamnese.
De tabletten bevatten lactose. Patiënten die lijden aan erfelijke vormen van galactose-intolerantie,
Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel daarom niet te
gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Farmacodynamische interacties
Psychotrope geneesmiddelen:
Voorzichtigheid is geboden wanneer gelijktijdig andere psychotrope middelen gebruikt worden.
Versterking van het dempende effect op het centrale zenuwstelsel kan voorkomen in gevallen
waarbij gelijktijdig psychotrope farmaca, zoals antipsychotica (neuroleptica), hypnotica, sedativa,
antidepressiva, narcotische analgetica, anti-epileptica,
anaesthetica en sedatieve antihistaminica
worden gebruikt. Bij narcotische analgetica kan echter ook een potentiëring van de euforie
optreden, die kan leiden tot versterking van de psychische afhankelijkheid.
Alcohol: Gelijktijdig gebruik met alcohol potentieert de sedatieve werking van alprazolam. Dit heeft invloed
op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken. Het gebruik van alcohol dient
tijdens de behandeling met Alprazolam vermeden te worden.
Clozapine:
Met
clozapine is er een toegenomen kans op ademhalings- of hartstilstand.
Spierverslappers:
Hexal AG
Page 5/11
Alprazolam Hexal 0,25/0,5/1,0 mg, tabletten
1311-V1
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics September
2008
Wanneer alprazolam gebruikt wordt tijdens behandeling met een spierverslapper, moet men
voorbereid zijn op een toename van het spierverslappende effect (kans op vallen), vooral tijdens
het begin van de behandeling met alprazolam.
Farmacokinetische interacties
Omdat alprazolam gemetaboliseerd wordt door bepaalde leverenzymen (vooral CYP3A4), wordt
het effect hiervan versterkt door geneesmiddelen die deze enzymen remmen. Alprazolam moet
daarom voorzichtig gebruikt worden bij patiënten die deze geneesmiddelen gebruikten en een
dosisreductie kan nodig zijn wanneer zulke middelen gelijktijdig gebruikt worden.
CYP3A4-remmers
Antimycotica: Gelijktijdig gebruik van
itraconazol,
ketoconazol en andere antischimmelmiddelen
van het azool-type (sterke CYP3A4-remmers) wordt niet aanbevolen. In het bijzonder dient
gepaste voorzichtigheid betracht te worden in geval van gelijktijdig gebruik met CYP3A4-remmers
zoals HIV-proteaseremmers,
fluoxetine, dextropropoxyfeen, orale contraceptiva,
sertraline,
diltiazem of macrolide-antibiotica zoals
erytromycine en troleandomycine.
Itraconazol, een sterke CYP3A4-remmer, vergroot de AUC en verlengt de eliminatiehalfwaardetijd
van alprazolam. In een onderzoek waarbij gezonde vrijwilligers 200 mg/dag itraconazol en 0,8 mg
alprazolam kregen, nam de AUC twee- tot driemaal toe, en de eliminatiehalfwaardetijd was
verlengd tot ongeveer 40 uur. Veranderingen in psychomotorisch functioneren onder invloed van
alprazolam zijn ook gezien. Itraconazol kan de CZS-dempende werking van alprazolam versterken
en staken van itraconazol kan de therapeutische werkzaamheid van alprazolam verminderen.
Nefazodon,
fluvoxamine en
cimetidine: Bij gelijktijdig gebruik van deze middelen (CYP3A4-
remmers) en alprazolam dient voorzichtigheid betracht te worden en moet mogelijk een
dosisverlaging van alprazolam overwogen worden.
Nefazodon remt de door CYP3A4 gemedieerde oxidatie van alprazolam, wat resulteert in een
verdubbeling van de plasmaconcentratie van alprazolam en het risico van sterkere CZS-effecten.
Bij gelijktijdig gebruik wordt daarom aanbevolen de dosering alprazolam tot de helft te
verminderen.
Behandeling met fluvoxamine verlengt de halfwaardetijd van alprazolam van 20 uur tot 34 uur en
verdubbelt de concentratie van alprazolam in het plasma. Bij gelijktijdig gebruikt wordt daarom een
halvering van de dosering alprazolam aanbevolen.
Cimetidine vermindert de klaring van alprazolam, wat mogelijk het effect versterkt. Het klinische
belang van deze interactie is nog niet vastgesteld.
CYP3A4-inductoren
Een verminderd effect van alprazolam kan opreden bij patiënten die CYP3A4-inductoren gebruiken
zoals
rifampicine, fenytoïne,
carbamazepine of Sint Janskruid. De plasmaconcentratie van
alprazolam in de eliminatiefase is afhankelijk van
bepaalde leverenzymen betrokken bij het
metabolisme (in het bijzonder CYP3A4) en wordt verlaagd door geneesmiddelen die deze
enzymen induceren. Als de behandeling met Sint Janskruid of andere CYP3A4-inductoren
plotseling wordt gestopt, kunnen symptomen van overdosering met alprazolam optreden.
Het effect van alprazolam op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen
Digoxine:
Hexal AG
Page 6/11
Alprazolam Hexal 0,25/0,5/1,0 mg, tabletten
1311-V1
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics September
2008
Een toename van de plasmaspiegels van digoxine is gemeld bij gelijktijdig gebruik van 1 mg
alprazolam per dag, vooral bij ouderen. Daarom moeten patiënten die gelijktijdig alprazolam en
digoxine krijgen, zorgvuldig gecontroleerd worden op tekenen en symptomen van
digoxinetoxiciteit.
Imipramine en desipramine:
Er is gemeld dat gelijktijdige toediening van alprazolam (in doses tot 4 mg/dag) en imipramine en
desipramine een verhoging van de steady state plasmaspiegels van deze stoffen met
respectievelijk 31% en 20% veroorzaakte. Het is nog niet bekend of deze veranderingen klinisch
significant zijn.
Warfarine:
Beïnvloeding van de protrombinetijden en de plasmaspiegels van warfarine kon niet worden
vastgesteld.
Geen interactie is vastgesteld met
propranolol en
disulfiram.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er bestaan onvoldoende gegevens over het gebruik van benzodiazepines tijdens de
zwangerschap bij de mens om de mogelijke schadelijkheid te beoordelen.
Waarnemingen bij de mens wijzen erop dat de stof schadelijk kan zijn voor de zwangerschap (de
vrucht en de baring). Daarom mag toepassing in de zwangerschap slechts op strenge indicatie
gebeuren. Als alprazolam wordt voorgeschreven aan een vrouw in de vruchtbare leeftijd, dient zij
erop gewezen te worden dat zij haar arts dient te raadplegen over het eventueel stopzetten van de
behandeling indien zij van plan is zwanger te worden of denkt zwanger te zijn.
Op grond van de farmacologische werking kunnen effecten (hypothermie, hypotonie en matige
ademhalingsdepressie) op het pasgeboren kind worden verwacht. Daarom mag toepassing tijdens
de baring slechts op strenge indicatie gebeuren.
Bovendien is het mogelijk dat kinderen van moeders die tijdens het einde van de zwangerschap
regelmatig benzodiazepines hebben gebruikt, in de postnatale periode onthoudingsverschijnselen
gaan vertonen.
Alprazolam gaat over in de moedermelk. Het geven van borstvoeding tijdens het gebruik van
alprazolam wordt daarom ontraden.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken
Alprazolam heeft een grote invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te
gebruiken. Personen die uit hoofde van hun functioneren goed moeten kunnen waarnemen,
waakzaam moeten zijn om de juiste beslissingen te kunnen nemen en de beschikking moeten
hebben over de volledige motoriek van hun ledematen, moeten worden gewaarschuwd dat hun
capaciteiten in deze worden beïnvloed door sedatie, amnesie, verminderde concentratie en
spierslapte. Indien de patiënt niet voldoende slaap krijgt, neemt de kans op verminderde
waakzaamheid toe.
Patiënten dienen op dit gevaar gewezen te worden en moeten geadviseerd worden tijdens de
behandeling niet aan het verkeer deel te nemen of machines te gebruiken. Deze effecten worden
versterkt door alcohol (zie rubriek 4.5).
4.8 Bijwerkingen
Symptomen met een sterretje (*) komen vooral voor bij het begin van de behandeling of bij
dosisverhoging en verdwijnen meestal bij voortgezet gebruik.
Hexal AG
Page 7/11
Alprazolam Hexal 0,25/0,5/1,0 mg, tabletten
1311-V1
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics September
2008
Endocriene aandoeningen
Hyperprolactinemie
Voedings- en stofwisselingsaandoeningen
Anorexie, stimulering van de eetlust
Psychische stoornissen
Concentratiestoornissen, verwarring*, depressie, psychiatrische en paradoxale stoornissen en
afhankelijkheid (zie alinea's hieronder)
Zenuwstelselaandoeningen
Afvlakking van het gevoel*, verminderde alertheid*, slaperigheid*, hoofdpijn*, duizeligheid*,
dystonie, spraakstoornissen, amnesie (zie alinea's hieronder aan het eind van deze rubriek)
Oogaandoeningen
Zichtstoornissen* (zoals dubbel of wazig zien), toename van de oogdruk
Hartaandoeningen
Tachycardie
Bloedvataandoeningen
Hypotensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Verstopte neus
Maagdarmstelselaandoeningen
Constipatie, diarree, misselijkheid, braken, droge mond, toegenomen speekselvloed, dysfagie
Lever- en galaandoeningen
Leverfunctiestoornissen, geelzucht
Huid- en onderhuidaandoeningen
Huidreacties
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Spierzwakte*, ataxie*
Nier- en urinewegaandoeningen
Incontinentie, urineretentie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Menstruatiestoornissen, verminderd libido
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vermoeidheid*, gewichtstoename
Amnesie
Hexal AG
Page 8/11
Alprazolam Hexal 0,25/0,5/1,0 mg, tabletten
1311-V1
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics September
2008
Anterograde amnesie kan voorkomen, zelfs bij toediening van therapeutische doseringen, en het
risico neemt toe bij hogere doseringen. Amnesie kan gepaard gaan met onaangepast gedrag (zie
ook rubriek 4.4 'Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik').
Depressie
Bij daarvoor gevoelige personen kan tijdens benzodiazepinegebruik een onopgemerkte depressie
duidelijk worden.
Psychiatrische en "paradoxale" reacties
Reacties zoals rusteloosheid, agitatie, prikkelbaarheid, agressie, wanen, woede-uitbarstingen,
nachtmerries, hallucinaties, psychosen, onaangepast gedrag en andere gedragsstoornissen
kunnen voorkomen. Dergelijke paradoxale reacties kunnen zich vooral bij kinderen en oudere
patiënten voordoen. Als paradoxale reacties optreden, dient de behandeling te worden gestopt.
Afhankelijkheid
Gebruik van deze stof (zelfs in therapeutische doses) kan leiden tot het ontstaan van fysieke
afhankelijkheid. Staken van de behandeling kan daarom tot onthoudingsverschijnselen en
reboundverschijnselen leiden (zie ook rubriek 4.4). Psychische afhankelijkheid kan ook
voorkomen. Misbruik is gemeld.
4.9 Overdosering
Algemene informatie over toxiciteit
Net als bij andere benzodiazepines zal een overdosis over het algemeen niet levensbedreigend
zijn, tenzij sprake is van gecombineerd gebruik met andere middelen die het centraal zenuwstelsel
onderdrukken (waaronder alcohol). Bij de behandeling van een overdosering met welk
geneesmiddel dan ook dient men er rekening mee te houden dat mogelijk meerdere agentia zijn
ingenomen. De behandeling zal hierop moeten worden afgestemd.
Symptomen
Een overdosering manifesteert zich doorgaans als een demping van het centraal zenuwstelsel,
variërend van slaperigheid tot coma. In lichte gevallen van overdosering bestaan de symptomen uit
slaperigheid, verwarring en lethargie; in ernstigere gevallen ataxie, hypotonie, hypotensie,
ademhalingsdepressie; zelden coma en zeer zelden de dood.
Behandeling
Kort na ingestie is het zinvol braken op te wekken indien de patiënt bij bewustzijn is, of, indien de
patiënt bewusteloos is, de maag te spoelen terwijl de luchtweg door middel van intubatie
beschermd wordt. Als maaglediging niet resulteert in een conditieverbetering van de patiënt, moet
actieve kool worden toegediend en eventueel in combinatie met een laxans in de maag worden
achtergelaten. Wanneer bekend is dat een zeer grote hoeveelheid is ingenomen, kan dit ook na
lange tijd nog effect hebben. Geforceerde diurese of hemodialyse heeft geen nut.
Flumazenil kan nuttig zijn als antidotum.
De behandeling bij het optreden van coma is hoofdzakelijk symptomatisch, waarbij mogelijke
complicaties zoals asfyxie door het achteruitzakken van de tong of aspiratie van de maaginhoud
dienen te worden voorkomen. Intraveneuze vloeistoftoediening is nuttig om uitdroging te
voorkomen.
Hexal AG
Page 9/11
Alprazolam Hexal 0,25/0,5/1,0 mg, tabletten
1311-V1
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics September
2008
Vooral bij combinatie met andere sedativa is ondersteuning van vitale functies, vooral van de
ademhaling, van belang.
5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: benzodiazepinederivaten
ATC code: N05B A12
Net als andere benzodiazepines heeft alprazolam grote affiniteit voor de bindingsplaatsen voor
benzodiazepines in de hersenen. Het vergemakkelijkt de remming van neurotransmitteractiviteit
van gammaboterzuur, wat zowel de pre- als postsynaptische inhibitie in het centraal zenuwstelsel
medieert.
Alprazolam is een anxiolyticum. Evenals andere benzodiazepines heeft alprazolam naast
anxiolytische ook sedatieve, hypnotische, spierverslappende en anticonvulsieve eigenschappen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Na orale toediening wordt alprazolam snel geabsorbeerd. De biologische beschikbaarheid na orale
toediening bedraagt 80% of meer. De maximale plasmaspiegels worden één tot twee uur na orale
toediening bereikt.
Verdeling
Na eenmalige toediening zijn de plasmaspiegels recht evenredig met de toegediende dosis. Na
een dosis van 0,5 mg tot 3 mg zijn maximale plasmaspiegels waargenomen van 8 tot 37 ng/ml. Bij
meervoudige toediening van 1,5 tot 10 mg/dag bedroeg de gemiddelde steady-state spiegel 18,3
tot 100 ng/ml.
In vitro wordt alprazolam voor 70% gebonden aan serumeiwitten.
Biotransformatie
De belangrijkste metabolieten van alprazolam in urine zijn alfa-hydroxy-alprazolam en een
benzofenonderivaat. De belangrijkste metabolieten in plasma zijn alfa-hydroxy-alprazolam en 4-
hydroxy-alprazolam. Alprazolam wordt voornamelijk door CYP3A4 gemetaboliseerd.
Het benzofenonderivaat is nagenoeg inactief. De biologische activiteit van alfa-hydroxy-alprazolam
is vergelijkbaar met die van alprazolam terwijl 4-hydroxy-alprazolam ongeveer
10 keer minder
actief is. De plasmaspiegels van deze metabolieten zijn laag. Hun halfwaardetijd lijkt tot dezelfde
grootteorde te behoren als die van alprazolam. De metabolieten dragen daarom slechts in geringe
mate bij aan de biologische activiteit van alprazolam.
Eliminatie
De gemiddelde halfwaardetijd van alprazolam ligt tussen 12 en 15 uur. Alprazolam en zijn
metabolieten worden hoofdzakelijk via de urine uitgescheiden.
Ouderen
Bij ouderen kan de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd verlengd zijn (ongeveer 16 uur).
Hexal AG
Page 10/11
Alprazolam Hexal 0,25/0,5/1,0 mg, tabletten
1311-V1
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics September
2008
Verminderde leverfunctie
Bij verminderde leverfunctie is de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd toegenomen (ongeveer 19
uur).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bij ratten die gedurende 24 maanden alprazolam toegediend kregen, bleek een dosisgerelateerde
toename in het aantal cataracten en van corneavascularisatie op te treden in respectievelijk wijfjes
en mannetjes.
In een herhaalde-dosistoxiciteitsonderzoek (12 maanden) met hoge perorale doses zijn convulsies
bij honden waargenomen, waarvan sommige lethaal waren. Relevantie voor de mens is niet
duidelijk.
Carcinogeniteitsonderzoek uitgevoerd op ratten en muizen heeft geen blijk gegeven van mogelijke
carcinogeniteit.
Hoge doses alprazolam toegediend aan ratten en konijnen veroorzaakte een toename in het aantal
aangeboren afwijkingen en in sterfte bij de foetussen.
Prenatale blootstelling van muizen en ratten aan benzodiazepines, waaronder alprazolam, ging
gepaard met gedragsveranderingen bij de jongen. De mogelijke betekenis van deze veranderingen
voor de situatie bij de mens is niet duidelijk.
6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
natriumdocusaat
natriumbenzoaat (E211)
voorverstijfseld zetmeel (aardappelzetmeel)
microkristallijne cellulose (E460)
lactose monohydraat
magnesiumstearaat (E572)
colloïdaal watervrij siliciumdioxide (E551)
erytrosine (E127) (alleen 0,5 mg)
indigotine (E132) (alleen 1 mg).
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet bewaren boven 25°C.
De blister in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PVC/
aluminium blister.
10, 20, 30, 40, 50, 60, 100 tabletten.
Niet alle verpakkingsgroottes hoeven in de handel gebracht te worden.
Hexal AG
Page 11/11
Alprazolam Hexal 0,25/0,5/1,0 mg, tabletten
1311-V1
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics September
2008
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG
Industriestrasse 25
83607 Holzkirchen
Duitsland
8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
RVG 100533
RVG 100535
RVG 100543.
9. DATUM VAN DE EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste goedkeuring: 14 oktober 2008
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Printen
Doorsturen