Anexate 0,5 mg/5 ml en 1,0 mg/ 10 ml oplossing voor injectie
Registratienummer: RVG 12857
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Anexate, 0,5 mg/5 ml en 1,0 mg/10 ml oplossing voor injectie
2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING 1 ml oplossing voor injectie bevat 0,1 mg
flumazenil.
Een ampul met 5 ml oplossing voor injectie bevat 0,5 mg
flumazenil.
Een ampul met 10 ml oplossing voor injectie bevat 1,0 mg flumazenil.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie.
4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1. Therapeutische indicaties Anexate is bestemd voor het antagoneren van door benzodiazepinen veroorzaakte sedatie.
In de anesthesie:
-
beëindiging van hypnosedatieve effecten bij algehele anesthesie, geïnduceerd en onderhouden door
benzodiazepinen,
-
antagoneren van sedatie door benzodiazepinen bij kortdurende diagnostische en therapeutische ingrepen
bij poliklinische en klinische patiënten,
-
antagoneren van paradoxale reacties van benzodiazepinen.
Bij intensive care:
-
specifiek opheffen van de centrale effecten van benzodiazepinen overdosering (herstellen van de
spontane ademhaling, teneinde intubatie overbodig of extubatie mogelijk te maken).
-
bij intoxicaties met alleen of voornamelijk benzodiazepinen, indien er sprake is van ernstige
ademhalingsdepressie die klinisch ingrijpen noodzakelijk maakt.
4.2. Dosering en wijze van toediening. Anexate mag alleen intraveneus gebruikt worden en moet toegediend worden door een anesthesist of een arts
met ervaring in de anesthesie. Anexate kan zowel onverdund als verdund worden toegediend.
Voor verdunning zie rubriek 6.6.
Het kan worden toegediend terwijl andere reanimatiemaatregelen worden genomen.
Anesthesie:
De initiële dosis is 0,2 mg i.v. toe te dienen in 15 seconden. Als de gewenste bewustzijnsgraad niet wordt
bereikt binnen 60 seconden, kan een herhalingsdosis van 0,1 mg worden gegeven. Dit kan zo nodig worden
herhaald met intervallen van 60 seconden tot een maximale dosis van 1 mg is bereikt. De gebruikelijke dosis
ligt tussen 0,3 en 0,6 mg.
Intensive care:
De aanbevolen initiële dosis is 0,3 mg i.v. Indien de gewenste bewustzijnsgraad niet binnen 60 seconden
wordt bereikt, kan een herhalingsdosis van 0,1 mg worden gegeven. Dit kan zo nodig worden herhaald met
intervallen van 60 seconden tot een maximale dosis van 2 mg is bereikt. Indien opnieuw sufheid optreedt kan
- Blad 1 -
eventueel een tweede bolusinjectie met Anexate worden gegeven. Ook een infuus met een snelheid van 0,1
tot 0,4 mg per uur is bruikbaar gebleken. De dosering en de snelheid van het infuus moeten individueel
worden afgestemd op de gewenste graad van sedatie.
Kinderen ouder dan 1 jaar:
Voor het opheffen van de bewustzijnsverlaging ("conscious sedation"), veroorzaakt door benzodiazepinen,
bij kinderen ouder dan 1 jaar bedraagt de aanbevolen aanvangsdosering 0,01 mg/kg (tot 0,2 mg), intraveneus
toe te dienen over 15 seconden. Als na een wachtperiode van 45 seconden de verlangde bewustzijnsgraad
niet wordt bereikt, kan een vervolginjectie van 0,01 mg/kg (tot 0,2 mg) worden toegediend en, waar
noodzakelijk, worden herhaald met een interval van 60 seconden (maximaal 4 keer) tot een maximale dosis
van 0,05 mg/kg of 1 mg, afhankelijk van wat de laagste dosering is. De dosis dient op basis van de respons
aan de patiënt te worden aangepast. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de veiligheid en de effectiviteit
van herhaalde flumazeniltoediening bij kinderen in het geval van resedatie.
4.3. Contra-indicaties · Overgevoeligheid voor flumazenil of voor één van de hulpstoffen.
· Patiënten aan wie benzodiazepinen werden toegediend bij de behandeling van een potentieel
levensbedreigende aandoening (bijvoorbeeld verhoogde intracraniale druk of status epilepticus).
4.4. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Het gebruik bij kinderen in andere indicaties dan "conscious sedation" wordt niet aanbevolen omdat er geen
gecontroleerde studies beschikbaar zijn. In anekdotische publicaties lijken veiligheid en doseringsregime
vergelijkbaar.
- Bij patiënten met leverinsufficiëntie kan de eliminatie vertraagd zijn.
- Flumazenil antagoneert specifiek benzodiazepinen; er valt dan ook geen effect te verwachten, indien het
niet-wakker-worden veroorzaakt wordt door andere middelen. Indien flumazenil in de anesthesiologie aan
het einde van de operatie toegediend wordt, moet eerst het effect van de perifere spierrelaxantia verdwenen
zijn. Omdat de werking van flumazenil meestal korter duurt dan die van benzodiazepinen en er daardoor
opnieuw sedatie kan optreden, moet de patiënt klinisch bewaakt worden, bij voorkeur op de intensive care
afdeling, totdat flumazenil vermoedelijk is uitgewerkt.
- Bij patiënten met een verhoogd risico moeten de voordelen van een door benzodiazepine veroorzaakte
sedatie, afgewogen worden tegen de nadelen van een snel ontwaken. Bij patiënten (bijvoorbeeld met
cardiale problemen) kan het handhaven van een bepaalde mate van sedatie gedurende de vroege
post-operatieve periode gunstiger zijn dan volledig wakker zijn.
- Snelle injectie van Anexate moet vermeden worden. Bij patiënten die met een hoge dosering van en/of
chronisch behandeld zijn geweest met benzodiazepinen en bij wie de behandeling beëindigd is in de weken
voorafgaand aan de toediening van Anexate, veroorzaakte snelle injectie van doses van 1 mg of hoger
onttrekkingsverschijnselen, waaronder agitatie, angstgevoelens, emotionele labiliteit, lichte verwarring en
zintuigstoornissen.
- Bij patiënten die in het pre-operatieve
stadium angstig zijn of bij patiënten waarvan het bekend is dat ze
lijden aan chronische of voorbijgaande angst, moet de dosering van Anexate voorzichtig worden aangepast.
- Er moet rekening worden gehouden met post-operatieve pijn. Na een zware operatie kan het de voorkeur
hebben de patiënt licht gesedeerd te houden.
- Bij patiënten die gedurende lange tijd met hoge doseringen benzodiazepinen behandeld worden, moeten de
voordelen van het gebruik van flumazenil voorzichtig worden afgewogen tegen het risico van
onttrekkingsverschijnselen; zouden er ondanks nauwkeurig doseren onttrekkingsverschijnselen optreden,
- Blad 2 -
dan kan zo nodig een behandeling met lage doseringen benzodiazepinen, middels een getitreerd infuus
volgens de respons van de patiënt, overwogen worden.
- Totdat er voldoende gegevens beschikbaar komen, moet Anexate bij kinderen van 1 jaar en jonger alleen
toegediend worden indien de risico's voor de patiënt (vooral in geval van accidentele overdosis) afgewogen
zijn tegen de voordelen van de therapie.
- Het gebruik van de antagonist wordt afgeraden bij patiënten met epilepsie, die gedurende lange tijd met
benzodiazepinen behandeld zijn. Hoewel flumazenil enig intrinsiek anti-epileptisch effect bezit, kan het
abrupte antagoneren van de profylaxe met benzodiazepinen bij patiënten met epilepsie convulsies
induceren.
- Bij patiënten met ernstig hersenletsel (en/of instabiele intracraniale druk) die worden behandeld met
Anexate - om de effecten van benzodiazepinen te antagoneren - kan een verhoogde intracraniale druk
ontstaan.
- Speciale voorzorgen zijn vereist bij gebruik van Anexate, indien sprake is van overdosering met meerdere
geneesmiddelen. In het bijzonder bij een intoxicatie met benzodiazepinen en cyclische antidepressiva
kunnen bepaalde toxische effecten zoals convulsies en hartritmestoornissen, die door deze antidepressiva
worden veroorzaakt maar bij gelijktijdige inname van benzodiazepinen minder tot uiting komen, verergeren
door het geven van Anexate.
- Anexate wordt niet aanbevolen voor de behandeling van benzodiazepine-afhankelijkheid of voor de
behandeling van langdurige benzodiazepine-abstinentie-syndromen.
4.5. Interactie met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Anexate antagoneert de centrale effecten van benzodiazepinen door middel van competitieve verdringing van
de receptor. De effecten van niet-benzodiazepine-agonisten die via de benzodiazepinereceptor werken, zoals
zopiclon, triazolopyridazine en andere worden ook door flumazenil geantagoneerd. Interacties met andere
centraal actieve stoffen zijn niet waargenomen. De farmacokinetiek van benzodiazepinen wordt niet
beïnvloed door de antagonist flumazenil.
Bij gelijktijdige toediening van Anexate met respectievelijk de benzodiazepinen
midazolam,
flunitrazepam en
lormetazepam, werden de farmacokinetische parameters van flumazenil niet beïnvloed.
Er is geen farmacokinetische interactie tussen ethanol en flumazenil.
4.6. Zwangerschap en borstvoeding Over het gebruik in de zwangerschap bij de mens bestaan onvoldoende gegevens om de mogelijke
schadelijkheid en de werkzaamheid op de foetus te kunnen beoordelen. Voorzichtigheid is daarom geboden.
Er zijn tot dusver geen aanwijzingen voor schadelijkheid bij dierproeven. De werkzaamheid op de foetus is
dierexperimenteel niet onderzocht.
Het is niet bekend of flumazenil overgaat in de moedermelk. In noodsituaties is parenterale toediening van
Anexate aan een patiënte die borstvoeding geeft echter niet gecontra-indiceerd.
4.7. Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Hoewel de patiënten na toediening van Anexate wakker en bij bewustzijn zijn, moet het bedienen van
gevaarlijke machines of autorijden gedurende de eerste 24 uur worden afgeraden, omdat het effect van het
eerder toegediende benzodiazepine terug kan komen.
4.8. Bijwerkingen Gedurende het gebruik in de anesthesie zijn misselijkheid en/of braken gemeld. Incidenteel zijn, na snelle
injectie van Anexate, angstgevoelens, hartkloppingen, gevoelens van bedreiging en koude rillingen
gerapporteerd. Deze bijwerkingen hoefden doorgaans niet behandeld te worden.
- Blad 3 -
Convulsies zijn gemeld bij patiënten, van wie bekend was dat ze leden aan epilepsie of ernstige
leverinsufficiëntie, voornamelijk na langdurige behandeling met benzodiazepinen of overdosering met
meerdere geneesmiddelen.
Bij patiënten met panische reacties in de anamnese kan Anexate paniekaanvallen uitlokken.
Het bijwerkingenprofiel bij kinderen verschilt over het algemeen niet veel van dat bij volwassenen. Bij
gebruik van Anexate voor het opheffen van "conscious sedation" zijn abnormaal huilen, agitatie en
agressieve reacties gemeld. Een directe relatie met flumazenil is niet aangetoond.
4.9. Overdosering Er is weinig ervaring met acute overdosering met Anexate bij mensen.
Er bestaat geen specifiek antidotum voor een overdosering met Anexate. Behandeling moet bestaan uit
algemeen ondersteunende maatregelen, zoals het monitoren van de vitale functies en observatie van het
klinische welzijn van de patiënt.
Zelfs bij doseringen van 100 mg i.v. werden geen symptomen van overdosering geconstateerd.
5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1. Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Antidota. ATC-code: V03AB25.
Flumazenil, een imidazobenzodiazepine, is een benzodiazepine-antagonist, die door middel van competitieve
verdringing de werking antagoneert van stoffen die via de benzodiazepine-receptor werken. Blijkens
dierexperimenteel onderzoek wordt de werking van stoffen die niet via benzodiazepine-receptoren werken
(zoals barbituraten, ethanol,
meprobamaat, GABA-mimetica en adenosine-receptor-antagonisten) niet
geantagoneerd door flumazenil. Niet-benzodiazepine-agonisten van benzodiazepine-receptoren, zoals
cyclopyrrolonen (
zopiclon) en triazolopyridazines, worden wel geantagoneerd.
De hypnosedatieve werking van benzodiazepinen wordt snel (binnen 30-60 seconden) geantagoneerd na i.v.
toediening van Anexate. Afhankelijk van het verschil in eliminatiesnelheid tussen agonist en antagonist kan
de werking na enkele uren weer opnieuw optreden.
Flumazenil heeft mogelijkerwijs een zwakke agonistische (bijvoorbeeld anticonvulsieve) werking.
Flumazenil wordt, ook in hoge doseringen, goed verdragen. In toxiciteitsproeven bij dieren is flumazenil
weinig toxisch en niet mutageen gebleken.
Flumazenil veroorzaakte bij dieren, die langdurig werden behandeld met hoge doses benzodiazepinen
gedurende enkele weken, onttrekkingsverschijnselen, waaronder convulsies.
5.2. Farmacokinetische eigenschappen
Verdeling:
Flumazenil is een zwakke base, relatief weinig lipofiel, en heeft een plasma-eiwitbinding van ca. 50%,
waarvan twee derde deel aan
albumine. Flumazenil wordt extensief verdeeld over de extravasculaire ruimte.
Tijdens de distributiefase neemt de plasmaconcentratie van flumazenil af met een halfwaardetijd van 4-11
minuten. Het verdelingsvolume onder steady-state-omstandigheden (Vss) is 0,9 - 1,1 l/kg.
Metabolisme:
Flumazenil wordt in hoge mate in de lever omgezet. De carbonzuurmetaboliet werd in het plasma (in vrije
vorm) en in de urine (in vrije en geconjugeerde vorm) als belangrijkste metaboliet bij de mens aangetoond.
In farmacologische testen is deze metaboliet als benzodiazepine-agonist of antagonist inactief gebleken.
- Blad 4 -
Eliminatie:
Flumazenil wordt vrijwel geheel (99%) via niet-renale weg uitgescheiden. Er wordt bijna geen onveranderd
flumazenil in de urine uitgescheiden, hetgeen wijst op een volledige metabole afbraak van het geneesmiddel
in het lichaam. Radio-actief gemerkt geneesmiddel wordt binnen 72 uur volledig uitgescheiden, waarbij 90
tot 95% van de radioactiviteit in de urine verschijnt en 5 tot 10% in de faeces. De uitscheiding is snel, zoals
blijkt uit de korte halfwaardetijd van 40 tot 80 minuten.
De totale plasmaklaring van flumazenil is 0,8 tot 1,0 l/uur/kg en kan bijna geheel worden toegeschreven aan
eliminatie via de lever.
Het gebruik van voedsel tijdens de intraveneuze infusie van flumazenil resulteert in een toename met 50%
van de klaring met als meest waarschijnlijke oorzaak de toegenomen leverdoorbloeding, die gepaard gaat
met het voedselgebruik.
Farmacokinetiek in speciale patiëntengroepen:
Ouderen:
De farmacokinetiek van flumazenil bij ouderen is niet verschillend van de farmacokinetiek bij jonge
volwassenen.
Patiënten met leverfunctiestoornissen:
Bij patiënten met een matige tot ernstige verminderde leverfunctie is de halfwaardetijd van flumazenil
verlengd (toename van 70 210 %) en is de totale klaring lager (tussen de 57 en 74 %) vergeleken bij
normale gezonde vrijwilligers.
Patiënten met nierfunctiestoornissen:
De farmacokinetiek van flumazenil is niet verschillend bij patiënten met een verminderde nierfunctie of
patiënten welke hemodialyse ondergaan, vergeleken met normale gezonde vrijwilligers.
Kinderen:
De halfwaardetijd van flumazenil bij kinderen boven de 1 jaar is iets korter en varieert meer dan bij
volwassenen en bedraagt gemiddeld 40 minuten (in het algemeen variërend van 20 tot 75 minuten). De
klaring en het verdelingsvolume, gecorrigeerd voor lichaamsgewicht, zijn hetzelfde als bij volwassenen.
5.3. Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Geen bijzonderheden.
6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1. Lijst van hulpstoffen ethyleendiamine-tetra-azijnzuur
azijnzuur
natriumchloride natriumhydroxide ad pH 4,0
water ad inj.
6.2. Gevallen van onverenigbaarheid Niet verdunnen met andere infusievloeistoffen dan de in rubriek 6.6 genoemde.
6.3. Houdbaarheid 5 jaar in de originele verpakking.
Na verdunning (zie rubriek 6.6) is de oplossing 24 uur houdbaar.
- Blad 5 -
6.4. Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Niet in de koelkast of de vriezer bewaren.
6.5. Aard en inhoud van de verpakking 5 ampullen met 5 ml injectievloeistof in doosverpakking.
5 ampullen met 10 ml injectievloeistof in doosverpakking.
Het kan zijn dat een van de genoemde verpakkingsgrootten niet in de handel wordt gebracht.
6.6. Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Anexate kan zowel onverdund worden toegediend als na verdunning met bepaalde infusievloeistoffen; voor
verdunning kunnen de volgende infusievloeistoffen gebruikt worden:
glucose 5%, NaCl 0,9% of glucose
2,5% + NaCl 0,45% (10, 20 of 50 ml Anexate in 500 ml oplossing). De verenigbaarheid van flumazenil met
andere dan bovengenoemde infusievloeistoffen staat niet vast.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Nederland B.V.
Beneluxlaan 2A
3446 GR Woerden
Nederland
8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN RVG 12857.
9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 27 april 1988
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Laatste volledige herziening van de tekst: 28 januari 2010
- Blad 6 -
Printen
Doorsturen