Aromasin 25 mg, omhulde tabletten
Registratienummer: RVG 32404//24443
Registratiehouder: Dr. Fisher Farma
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aromasin, omhulde tabletten 25 mg
2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke omhulde tablet bevat 25 mg
exemestaan. Voor hulpstoffen, zie 6.1.
3. FARMACEUTISCHE
VORM
Omhulde tablet
Ronde, dubbelbolle, gebroken witte, omhulde tablet, aan een zijde gemarkeerd met 7663.
4. KLINISCHE
GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Aromasin is geïndiceerd voor de adjuvante behandeling van postmenopauzale vrouwen met vroeg-
stadium oestrogeenreceptorpositieve invasieve borstkanker, na een initiële adjuvante therapie van 2-3
jaar met
tamoxifen.
Aromasin is geïndiceerd voor de behandeling van gevorderde borstkanker bij vrouwen met een
natuurlijke of geïnduceerde postmenopauze bij wie progressie is opgetreden na anti-
oestrogeentherapie. De werkzaamheid is niet aangetoond bij patiënten met een negatieve
oestrogeenreceptorstatus.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassen en oudere patiënten
De aanbevolen dosering Aromasin is één 25 mg tablet eenmaal daags, bij voorkeur na een maaltijd.
Bij patiënten met vroegstadium borstkanker, dient de behandeling met Aromasin te worden voortgezet
tot afronding van de vijfjarige gecombineerde sequentiële adjuvante hormoontherapie (tamoxifeen
gevolgd door Aromasin), of eerder als de tumor terugkeert. Bij patiënten met gevorderde borstkanker,
dient de behandeling met Aromasin te worden voortgezet tot tumorprogressie is aangetoond.
Er zijn geen doseringsaanpassingen nodig voor patiënten met lever- of nierinsufficiëntie (zie 5.2).
Kinderen
Gebruik bij kinderen wordt niet aanbevolen.
4.3 Contra-indicaties
Aromasin tabletten zijn gecontraïndiceerd bij patiënten van wie bekend is dat ze overgevoelig zijn
voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen. Ook is Aromasin gecontraïndiceerd bij
premenopauzale vrouwen, bij zwangere vrouwen of bij vrouwen die borstvoeding geven.
4.4 Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Aromasin dient niet te worden toegediend aan vrouwen met een premenopauzale endocriene status.
Daarom dient, wanneer dit klinisch van toepassing is, de postmenopauzale toestand eerst te worden
vastgesteld door het bepalen van de spiegels van de LH, FSH en oestradiol.
Aromasin dient met zorgvuldigheid te worden toegepast bij patiënten met een verminderde lever- of
nierfunctie.
Pagina 1 van 9
Aromasin tabletten bevatten sucrose
en mogen niet worden toegediend aan patiënten met zeldzame
erfelijke aandoeningen als fructose intolerantie, glucose-galactose malabsorptie of sucrase-isomaltase
insufficiëntie.
Aromasin tabletten bevatten methyl-parahydroxybenzoaat dat (mogelijk uitgestelde) allergische
reacties kan veroorzaken.
Aromasin is een sterk oestrogeenverlagend middel en er is een afname van de minerale botdichtheid
en een toename in de frequentie van fracturen waargenomen na toediening (zie rubriek 5.1).
Gedurende adjuvante therapie met Aromasin, dienen vrouwen die lijden aan of een risico hebben van
osteoporose bij het begin van de behandeling, formeel hun minerale botdichtheid te laten bepalen door
middel van botdensitometrie. Hoewel er niet voldoende gegevens beschikbaar zijn om de
therapeutische effecten bij de behandeling van het verlies aan minerale botdichtheid veroorzaakt door
Aromasin aan te tonen, dient bij risico-patiënten een behandeling voor osteoporose te worden gestart.
Patiënten die met Aromasin worden behandeld, dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
In vitro is aangetoond dat dit geneesmiddel wordt gemetaboliseerd door cytochroom P450 (CYP) 3A4
en aldoketoreductasen (zie rubriek 5.2) en dat het geen van de belangrijkste CYP iso-enzymen remt. In
een klinische farmacokinetische studie is aangetoond dat de specifieke remming van CYP 3A4 door
ketoconazol geen significante invloed had op de farmacokinetiek van
exemestaan.
In een interactiestudie met
rifampicine, een potente CYP 3A4 inductor, in een dosering van 600 mg
per dag en een éénmalige dosis van 25 mg exemestaan, werd de AUC van exemestaan verlaagd met
54% en de Cmax met 41%. Aangezien de klinische relevantie van deze interactie niet is beoordeeld, kan
het gelijktijdig toedienen van middelen zoals
rifampicine, anticonvulsiva (bijv.
fenytoine en
carbamazepine) en kruidenpreparaten die
hypericum perforatum (St. Janskruid) bevatten, waarvan
bekend is dat zij CYP3A4 induceren, de effectiviteit van Aromasin verminderen.
Aromasin dient met voorzichtigheid te worden toegepast met geneesmiddelen die via CYP3A4
worden gemetaboliseerd en een kleine therapeutische breedte hebben. Er is geen klinische ervaring in
het gelijktijdige gebruik van Aromasin en andere anti-kanker geneesmiddelen.
Aromasin mag niet tegelijk worden toegediend met oestrogeenbevattende geneesmiddelen, aangezien
deze de farmacologische werking teniet zouden doen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over blootstelling van zwangeren aan Aromasin.
Onderzoek bij dieren toonde reproductie-toxiciteit aan (zie rubriek 5.3). Aromasin is daarom
gecontraïndiceerd bij zwangere vrouwen. Het is niet bekend of exemestaan overgaat in de
borstvoeding. Aromasin mag niet worden gebruikt door vrouwen tijdens de periode van borstvoeding
geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn gevallen van sufheid, slaperigheid, asthenie en duizeligheid gerapporteerd tijdens het gebruik
van dit geneesmiddel. Er dient aan patiënten verteld te worden dat, indien deze verschijnselen zich
voordoen, hun fysieke en/of mentale vaardigheden die nodig zijn om machines te bedienen of auto te
rijden, verminderd kunnen zijn.
Pagina 2 van 9
4.8 Bijwerkingen
Bij alle klinische studies, die waren uitgevoerd met Aromasin bij een standaarddosis van 25 mg/dag,
werd Aromasin over het algemeen goed verdragen en de bijwerkingen waren over het algemeen licht
tot matig.
Het percentage patiënten dat voortijdig stopte vanwege bijwerkingen, bedroeg 7,4% bij patiënten met
vroegstadium borstkanker die een adjuvante behandeling kregen met Aromasin na een initiële
adjuvante therapie met
tamoxifen. De meest gemelde bijwerkingen waren opvliegers (22%),
gewrichtspijn (18%) en vermoeidheid (16%). Het percentage dat voortijdig stopte vanwege
bijwerkingen, bedroeg 2,8% in de gehele patiëntenpopulatie met gevorderde borstkanker. De vaakst
gemelde bijwerkingen waren opvliegers (14%) en misselijkheid (12%).
De meeste bijwerkingen kunnen worden toegeschreven aan de normale farmacologische consequenties
van het verlies aan oestrogenen (bv. opvliegers).
De gemelde bijwerkingen zijn hieronder per orgaansysteem en per frequentie opgesomd. De
frequenties worden weergegeven als: zeer vaak (>10%), vaak (>1%, 10%), soms (>0,1%, 1%),
zelden (>0,01%, 0,1%).
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Vaak Anorexia
Psychische stoornissen:
Zeer vaak Slapeloosheid
Vaak Depressie
Zenuwstelselaandoeningen:
Zeer vaak Hoofdpijn
Vaak
Duizeligheid, carpaal tunnelsyndroom
Soms Slaperigheid
Bloedvataandoeningen:
Zeer vaak Opvliegers
Maagdarmstelselaandoeningen:
Zeer vaak Misselijkheid
Vaak
buikpijn, braken, obstipatie, dyspepsie, diarree
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Zeer vaak Verhoogde
transpiratie
Vaak Huiduitslag,
haaruitval
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak
Gewrichts- en skeletspierpijn (*)
Vaak Osteoporose,
fractuur
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak Vermoeidheid
Vaak
Pijn, perifeer oedeem
Soms Asthenie
(*) inclusief: gewrichtspijn, en minder frequent pijn in ledematen, artrose, rugpijn,
gewrichtsontsteking, myalgie en stijve gewrichten.
Pagina 3 van 9
Bloed- en lymfestelsel aandoeningen
Bij patiënten met gevorderde borstkanker zijn trombocytopenie en leukopenie zelden gerapporteerd.
Bij ongeveer 20% van de patiënten die met Aromasin behandeld werden, werd een incidentele afname
in het aantal lymfocyten waargenomen, in het bijzonder bij patiënten met een reeds bestaande
lymfopenie. De gemiddelde lymfocytenwaarden veranderden in de tijd bij deze patiënten echter niet
significant en er werd geen overeenkomstige toename in virusinfecties waargenomen. Deze effecten
zijn niet waargenomen bij studies van patiënten met vroegstadium borstkanker.
Lever- en galaandoeningen
Verhogingen van testparameters van de leverfunctie, zoals enzymen, bilirubine en alkalisch fosfatase,
zijn waargenomen.
De onderstaande tabel toont de frequentie van vooraf gespecificeerde bijwerkingen en ziekten die,
ongeacht het causale verband, in een studie naar vroegstadium borstkanker (IES) gemeld zijn bij
patiënten gedurende en tot 30 dagen na het staken van de behandeling.
Ongewenste voorvallen en
Exemestaan
Tamoxifen
ziekten
(N = 2249)
(N = 2279)
Opvliegers
491 (21,8%)
457 (20,1%)
Vermoeidheid
367 (16,3%)
344 (15,1%)
Hoofdpijn
305 (13,6%)
255 (11,2%)
Slapeloosheid
290 (12,9%)
204 (9,0%)
Toegenomen zweten
270 (12,0%)
242 (10,6%)
Gynecologisch
235 (10,5%)
340 (14,9%)
Duizeligheid
224 (10,0%)
200 (8,8%)
Misselijkheid
200 (8,9%)
208 (9,1%)
Osteoporose
116 (5,2%)
66 (2,9%)
Vaginale bloeding
90 (4,0%)
121 (5,3%)
Overige primaire kankervormen
84 (3,6%)
125 (5,3%)
Braken
50 (2,2%)
54 (2,4%)
Stoornis van gezichtsvermogen
45 (2,0%)
53 (2,3%)
Trombo-embolie
16 (0,7%)
42 (1,8%)
Osteoporotische fractuur
14 (0,6%)
12 (0,5%)
Myocardinfarct
13 (0,6%)
4 (0,2%)
In de IES-studie bedroeg de frequentie van ischemische cardiale voorvallen in the exemestaan- en de
tamoxifenarm respectievelijk 4,5% versus 4,2%. Er werd geen significant verschil waargenomen voor
elk individueel cardiovasculair voorval waaronder hypertensie (9,9% versus 8,4%), myocard-infarct
(0,6% versus 0,2%) en hartfalen (1,1% versus 0,7%).
In de IES-studie werd in vergelijking tot de tamoxifenarm een hoger percentage maagzweren
waargenomen in de exemestaanarm (0,7% versus <0,1%). De meerderheid van de exemestaan-
patiënten met een maagzweer kreeg gelijktijdig een behandeling met niet-steroïdale anti-inflammatoire
geneesmiddelen en/of had een voorgeschiedenis van maagzweren.
Bijwerkingen uit postmarketing ervaring:
Aandoening van de lever en/of galblaas: Hepatitis, cholestatische hepatitis
Aangezien reacties vrijwillig zijn gemeld van een populatie met onduidelijke omvang, is het niet altijd
mogelijk om een betrouwbare schatting van hun frequentie of een oorzakelijk verband met
geneesmiddelblootstelling vast te leggen.
Pagina 4 van 9
4.9 Overdosering
In klinische studies met Aromasin kreeg een groep gezonde vrouwelijke vrijwilligers een eenmalige
dosis tot 800 mg, en een groep postmenopauzale vrouwen met gevorderde borstkanker een dagelijkse
dosis tot 600 mg. Deze doseringen werden goed verdragen. De enkelvoudige dosis Aromasin die zou
kunnen resulteren in levensbedreigende symptomen is niet bekend. Bij ratten en honden werd een
éénmalige orale letale dosering vastgesteld, equivalent aan respectievelijk 2000 en 4000 maal de
aanbevolen menselijke dosering op een mg/m2 basis. Er is geen specifieke antistof voor overdosering
en behandeling dient symptomatisch te zijn. Algemene ondersteunende maatregelen, inclusief
frequente controles van de vitale functies en zorgvuldige observatie van de patiënt, zijn noodzakelijk.
5. FARMACOLOGISCHE
EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: steroïdale aromatase remmer; antineoplasticum
ATC: L02BG06.
Exemestaan is een irreversibele, steroïdale aromataseremmer, structureel verwant aan het natuurlijke
substraat androsteendion. Bij postmenopauzale vrouwen worden oestrogenen voornamelijk
geproduceerd door omzetting van androgenen in oestrogenen door het enzym aromatase in de perifere
weefsels. Een tekort aan oestrogenen door aromataseremming is een effectieve en selectieve
behandeling voor hormoongevoelige borstkanker bij postmenopauzale vrouwen. Bij postmenopauzale
vrouwen verlaagt Aromasin per os de serum oestrogeenconcentraties significant vanaf een dosering
van 5 mg, en geeft een maximale suppressie (>90%) bij een dosis van 10-25 mg. Bij postmenopauzale
borstkankerpatiënten die dagelijks met de 25 mg dosis werden behandeld, werd de aromatase-activiteit
in het gehele lichaam met 98% verminderd.
Exemestaan heeft geen enkele progestagene of oestrogene activiteit. Een geringe androgene activiteit,
waarschijnlijk veroorzaakt door het 17-hydro-derivaat, is waargenomen, voornamelijk in hoge
doseringen. In onderzoeken met een dosering van meerdere malen per dag, had Aromasin geen
waarneembare effecten op de biosynthese van cortisol of aldosteron in de bijnieren, gemeten voor of
na de ACTH-proef. Hiermee is de selectiviteit aangetoond ten aanzien van de andere enzymen die
betrokken zijn bij de vorming van steroïdhormonen.
Glucocorticoïde of mineralocorticoïde substitutie is dan ook niet noodzakelijk. Een
dosisonafhankelijke lichte stijging van de serum-LH en -FSH spiegels is waargenomen, zelfs bij lage
doseringen; dit effect wordt echter verwacht binnen deze farmacologische groep en is waarschijnlijk
het resultaat van een terugkoppeling op hypofyseniveau, ten gevolge van de afname van de
oestrogeenspiegels die, ook bij postmenopauzale vrouwen, de hypofysaire secretie van
gonadotropinen stimuleren.
Adjuvante behandeling van vroegstadium borstkanker
In een multi-centre gerandomiseerde dubbelblinde studie, uitgevoerd bij 4724 postmenopauzale
patiënten met oestrogeenreceptorpositieve borstkanker of primaire borstkanker met onbekende
receptorgevoeligheid, werden patiënten die ziektevrij waren gebleven na gedurende 2 tot 3 jaar
tamoxifentherapie te hebben gekregen, gerandomiseerd en kregen 3 tot 2 jaar Aromasin (25 mg per
dag) of tamoxifen (20 tot 30 mg per dag) om een totale hormonale therapieduur van 5 jaar te kunnen
afronden.
Na een mediane therapieduur van ongeveer 30 maanden en een mediane follow-up periode van
ongeveer 52 maanden, bleek uit de resultaten dat sequentiële behandeling met Aromasin na 2 tot 3 jaar
adjuvante behandeling met tamoxifen geassocieerd werd met een klinisch en statistisch significante
verbetering van de ziektevrije overleving (DFS) ten opzichte van voortzetting van de
tamoxifentherapie. Analyse liet zien dat in de bestudeerde periode Aromasin het risico van het
terugkeren van borstkanker met 24% verminderde ten opzichte van tamoxifen (hazard ratio 0,76;
Pagina 5 van 9
p=0,00015). Het gunstige effect van exemestaan boven tamoxifen ten aanzien van de DFS bleek
onafhankelijk te zijn van de nodale status of van eerdere chemotherapie.
Aromasin verlaagde ook significant het risico van contralaterale borstkanker (hazard ratio 0,57;
p=0,04158). In de gehele studiepopulatie werd een trend waargenomen van een verbeterde algehele
overleving voor exemestaan (222 doden) in vergelijking met tamoxifen (262 doden) bij een hazard
ratio van 0,85 (log-rank test: p = 0,07362); dit betekent een risicoreductie van overlijden van 15% in
het voordeel van exemestaan. In vergelijking met tamoxifen werd bij exemestaan een statistisch
significante risicoreductie van overlijden gezien van 23% (hazard ratio voor algehele overleving 0,77;
Wald Chi kwadraat test: p = 0,0069) indien gecorrigeerd werd voor van tevoren gespecificeerde
prognostische factoren (bv. oestrogeenreceptorstatus, nodale status, voorafgaande chemotherapie, het
gebruik van hormoonsubstitutietherapie (HRT) en het gebruik van bisfosfonaten).
De belangrijkste resultaten met betrekking tot de effectiviteit bij alle patiënten ("intention to treat"
populatie) en oestrogeenreceptorpositieve patiënten zijn samengevat in de onderstaande tabel:
Exemestaan
Tamoxifen
Eindpunt
Voorvallen /
Voorvallen /
Hazard Ratio
p-
Populatie
N (%)
N (%)
(95% CI)
waarde*
Ziektevrije overleving a
Alle patiënten
354 /2352(15,1%)
453 /2372 (19,1%)
0,76 (0,67-0,88
0,00015
ER+ patiënten
289 /2023 (14,3%)
370 /2021 (18,3%)
0,75 (0,65-0,88)
0,00030
Contralaterale borstkanker
Alle patiënten
20 /2352 (0,9%)
35 /2372 (1,5%)
0,57 (0,33-0,99)
0,04158
ER+ patiënten
18 /2023 (0,9%)
33 /2021 (1,6%)
0,54 (0,30-0,95)
0,03048
Borstkankervrije overleving b
All patiënten
289 /2352 (12,3%)
373 /2372 (15,7%)
0,76 (0,65-0,89)
0,00041
ER+ patiënten
232 /2023 (11,5%)
305 /2021 (15,1%)
0,73 (0,62-0,87)
0,00038
Metastasevrije overleving c
Alle patiënten
248 /2352 (10,5%)
297 /2372 (12,5%)
0,83 (0,70-0,98)
0,02621
ER+ patiënten
194 /2023 (9,6%)
242 /2021 (12,0%)
0,78 (0,65-0,95)
0,01123
Algehele overleving d
Alle patiënten
222 /2352 (9,4%)
262 /2372 (11,0%)
0,85 (0,71-1,02)
0,07362
ER+ patiënten
178 /2023 (8,8%)
211 /2021 (10,4%)
0,84 (0,68-1,02)
0,07569
* Log-rank test; ER+ patiënten = oestrogenreceptorpositieve patiënten;
a Ziektevrije overleving wordt gedefinieerd als het voor het eerst terugkeren op dezelfde plek of elders, contralaterale
borstkanker, of overlijden ongeacht de oorzaak;
b Borstkankervrije overleving wordt gedefinieerd als het voor het eerst terugkeren op dezelfde plaats of elders van
borstkanker, contralaterale borstkanker of overlijden ten gevolge van borstkanker;
c Metastasevrije overleving wordt gedefinieerd als het voor het eerst op een andere plek terugkeren van of overlijden ten
gevolge van borstkanker;
d Algehele overleving wordt gedefinieerd als het optreden van overlijden ongeacht de oorzaak.
In the additionele analyse van de subgroep van patiënten met een positieve of onbekende oestrogeen-
receptorstatus, bedroeg de niet voor de algehele overleving gecorrigeerde hazard ratio 0,83 (log-rank
test: p = 0,04250); dit betekent een klinisch en statistisch significante risicoreductie van overlijden van
17%.
Resultaten uit een botsubstudie toonden aan dat vrouwen die behandeld werden met Aromasin nadat
ze 2 tot 3 jaar met tamoxifen waren behandeld, een matige afname van de minerale botdichtheid
vertoonden. In de gehele studie werd de fractuurincidentie die optrad als gevolg van de behandeling,
tijdens de 30 maanden durende behandelingsperiode geëvalueerd; de fractuurincidentie was hoger bij
patiënten die met Aromasin behandeld werden ten opzichte van diegenen die met tamoxifen waren
behandeld (respectievelijk 4,5% en 3,3%, p=0,038).
Resultaten uit een endometriumsubstudie wijzen op een mediane afname van de dikte van het
endometrium van 33% bij met Aromasin behandelde patiënten na een behandeling van 2 jaar terwijl
deze bij de met tamoxifen behandelde patiënten niet noemenswaardig veranderde. De bij aanvang van
Pagina 6 van 9
de studie gemelde verdikking van het endometrium keerde terug naar normale waarden (< 5 mm) bij
54% van de met Aromasin behandelde patiënten.
Behandeling van gevorderde borstkanker
In een gerandomiseerd, gecontroleerd klinisch (peer reviewed) onderzoek gaf Aromasin in een
dagelijkse dosering van 25 mg een statistisch significante verlenging van de overlevingsduur,
verlenging van de duur tot progressie (TTP) en verlenging van de duur tot het falen van de
behandeling (TTF) te zien. Hierbij werd vergeleken met de standaard hormonale behandeling met
megestrolacetaat bij postmenopauzale patiënten met gevorderde borstkanker die progressie vertoonden
tijdens of na behandeling met tamoxifen, hetzij als adjuvante therapie, hetzij als eerstelijns
behandeling van gevorderde borstkanker.
5.2 Farmacokinetische
eigenschappen
Absorptie:
Na orale toediening van Aromasin tabletten wordt exemestaan snel geabsorbeerd. De fractie van de
dosis die uit het maagdarmkanaal wordt opgenomen is groot. De absolute biologische beschikbaarheid
bij de mens is onbekend. Er wordt echter aangenomen dat deze door een groot `first-pass' effect wordt
beperkt. Een vergelijkbaar effect resulteerde bij ratten en honden in een absolute biologische
beschikbaarheid van 5%. Na een eenmalige dosis van 25 mg worden na 2 uur de maximale
plasmaniveaus van 18 ng/ml bereikt. Gelijktijdige inname van voedsel verhoogt de biologische
beschikbaarheid met 40%.
Distributie:
Het verdelingsvolume van exemestaan, niet gecorrigeerd voor de orale biologische beschikbaarheid,
bedraagt ongeveer 20.000 liter. De kinetiek is lineair en de terminale eliminatie halfwaardetijd
bedraagt 24 uur. De plasma-eiwitbinding bedraagt 90% en is concentratieonafhankelijk. Exemestaan
en haar metabolieten binden niet aan rode bloedcellen.
Exemestaan cumuleert niet op een onverwachte wijze na herhaalde toediening.
Metabolisme en uitscheiding:
Exemestaan word gemetaboliseerd door oxidatie van de methyleengroep op positie 6 door het
CYP 3A4 isoenzym en/of reductie van de 17-keto groep door aldoketoreductase en vervolgens
geconjugeerd. De klaring van exemestaan is ca. 500 l/uur, niet gecorrigeerd voor de orale biologische
beschikbaarheid.
De metabolieten zijn niet actief of de aromataseremming is minder dan van de moederverbinding.
De hoeveelheid die onveranderd in de urine uitgescheiden wordt is 1% van de dosis. Via de urine en
de feces zijn gelijke hoeveelheden (40%) 14C-gelabeld exemestaan binnen een week geëlimineerd.
Specifieke populaties
Leeftijd:
Er is geen significante correlatie tussen de systemische blootstelling aan Aromasin en de leeftijd van
de persoon waargenomen.
Nierinsufficiëntie:
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (CLCR < 30 ml/min) was de systemische blootstelling aan
exemestaan tweemaal hoger in vergelijking met gezonde vrijwilligers.
Op grond van het veiligheidsprofiel van exemestaan wordt een dosisaanpassing niet nodig geacht.
Leverinsufficiëntie:
Bij patiënten met een matige tot ernstige leverinsufficiëntie is de blootstelling aan exemestaan twee-
tot driemaal hoger in vergelijking met gezonde vrijwilligers.
Op grond van het veiligheidsprofiel van exemestaan wordt een dosisaanpassing niet nodig geacht.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Pagina 7 van 9
Toxicologische studies
Bevindingen uit toxicologische repeat-dose studies bij ratten en honden, zoals effecten op de
voortplantings- en aanverwante organen, waren over het algemeen toe te schrijven aan de
farmacologische werking van exemestaan. Andere toxicologische effecten (op de lever, de nieren of
het centraal zenuwstelsel) zijn alleen waargenomen na blootstelling aan doseringen die welbeschouwd
voldoende ver boven de maximale humane blootstelling lagen, hetgeen aangeeft dat deze niet klinisch
relevant zijn.
Mutageniciteit Exemestaan was niet genotoxisch in bacteriën (Ames test), in V79 Chinese hamstercellen, in
hepatocyten van ratten of op de test van de micronucleus bij muizen. Alhoewel exemestaan clastogeen
gebleken is op lymfocyten
in vitro, was het niet clastogeen in twee
in vivo studies.
Reproductietoxiciteit
Aromasin was embryotoxisch bij ratten en konijnen bij systemische blootstellingsniveaus
vergelijkbaar met die bij de mens bij 25 mg per dag. Er waren geen aanwijzingen voor teratogeniciteit.
Carcinogeniciteit: In een tweejarige carcinogeniciteitsstudie bij vrouwelijke ratten werden geen behandelingsgerelateerde
tumoren waargenomen. Bij mannelijke ratten werd de studie in week 92 beëindigd als gevolg van
voortijdig overlijden door chronische nefropathie. In een tweejarige carcinogeniciteitsstudie bij
muizen werd een toename gevonden van de incidentie van hepatische neoplasmata bij beide seksen bij
tussenliggende en hoge doses (150 en 450 mg/kg/dag). Deze bevinding wordt verondersteld te zijn
gerelateerd aan de inductie van microsomale leverenzymen, een effect dat is waargenomen bij muizen
maar niet in klinisch onderzoek. Een toename van de incidentie van adenomen van de niertubuli werd
ook gezien bij mannelijke muizen bij de hoge dosis
(450 mg/kg/dag). Deze verandering wordt verondersteld soort- en geslachtsgebonden te zijn en trad op
bij een dosis overeenkomend met een 63 maal hogere blootstelling dan gebruikelijk is in humane
therapie. Geen van deze waargenomen effecten wordt klinisch relevant geacht bij de behandeling van
patiënten met exemestaan.
6 FARMACEUTISCHE
GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern: gehydrateerd colloïdaal siliciumdioxide (E551); crospovidon (E1202);
hypromellose (E464); magnesiumstearaat (E470b);
mannitol (E421); microkristallijne cellulose (E460i);
natiumzetmeelglycollaat (A); polysorbaat 80 (E433).
Suikeromhulsel: hypromellose (E464); polyvinylalcohol; simethicon;
macrogol 6000; sucrose; licht
magnesiumcarbonaat (E504); titaandioxide (E171) en methyl-p-hydroxybenzoaat (E218);
cetylesterwas; talk (E553b); carnaubawas (E903).
Drukinkt: ethylalcohol; schellak (E904); ijzeroxiden zwart (E172) en titaandioxiden (E171).
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
Drie jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Geen speciale voorzorgen bij bewaren.
Pagina 8 van 9
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
15, 20, 30, 90, 100 en 120 tabletten in stripverpakking (aluminium-PVDC/PVC-PVDC).
Mogelijk zijn niet alle verpakkingen beschikbaar.
6.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Geen speciale vereisten.
7
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer bv
Rivium Westlaan 142
2909 LD Capelle aan den IJssel
8
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
In het register ingeschreven onder RVG 24443
9
DATUM VAN GOEDKEURING/ VERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
19 oktober 1999 / 16 december 2003
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE SAMENVATTING
Laatste volledige herziening: 26 april 2004
Laatste gedeeltelijke herziening: betreft 4.8 14 augustus 2009.
Pagina 9 van 9
Printen
Doorsturen