Azatrim ORO 45 mg, orodispergeerbare tabletten
Registratienummer: RVG 103127
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Azatrim ORO 45 mg orodispergeerbare tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke orodispergeerbare tablet bevat 45 mg
mirtazapine.
Hulpstof: aspartaam 9 mg.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE
VORM
Orodispergeerbare tablet.
Azatrim ORO 45 mg orodispergeerbare tabletten:
Witte, ronde orodispergeerbare tabletten waarin aan de ene kant '38' is gegraveerd en aan de
andere kant een A omgeven door een cirkelvormige ribbel.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Behandeling van episoden van depressie in engere zin.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Volwassenen:
De werkzame dosis ligt gewoonlijk tussen 15 en 45 mg per dag; de begindosis is 15 of 30 mg.
Mirtazapine begint over het algemeen na 1 to 2 weken te werken. De respons zal bij
behandeling met een doorgaans adequate dosering in de loop van 2 tot 4 weken inzetten. Bij
onvoldoende respons kan de dosering worden verhoogd tot de maximale dosering. Wanneer
dan na nog eens 2 tot 4 weken nog geen respons optreedt, dient de behandeling te worden
gestaakt.
Ouderen:
Het doseringsadvies is gelijk aan dat voor volwassenen. Bij oudere patiënten dient een
dosisverhoging onder nauwkeurige controle plaats te vinden om een bevredigende en veilige
werking te krijgen.
Kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar:
Azatrim ORO dient niet gebruikt te worden bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar
(zie rubriek 4.4).
Nierinsufficiëntie:
De klaring van mirtazapine kan verlaagd zijn bij patiënten met matige tot ernstige
nierfunctiestoornis (creatinineklaring <40 ml.min). Bij het voorschrijven van Azatrim ORO
aan deze categorie patiënten moet hiermee rekening gehouden worden (zie rubriek 4.4).
Leverinsufficiëntie:
De klaring van mirtazapine kan verlaagd zijn bij patiënten met leverinsufficiëntie. Bij het
voorschrijven van Azatrim ORO aan deze categorie patiënten moet hiermee rekening
Page 1
gehouden worden, met name bij ernstige leverinsufficiëntie, omdat er bij patiënten met
leverinsufficiëntie geen onderzoek is gedaan (zie rubriek 4.4.).
Mirtazapine heeft een eliminatiehalfwaardetijd van 20-40 uur en Azatrim ORO is daarom
geschikt om eenmaal daags te worden toegediend. Hierbij dient de inname 's avonds bij het
naar bed gaan de voorkeur. De dagdosis van Azatrim ORO kan ook verdeeld in twee doses
worden gegeven (eenmaal 's ochtends en eenmaal 's avonds, de hogere dosis moet 's avonds
ingenomen worden).
De tabletten moeten oraal worden ingenomen. De tablet zal uiteenvallen en kan zonder water
worden ingenomen.
Patiënten met een depressie moeten gedurende een voldoende lange periode van tenminste 6
maanden behandeld worden om er zeker van te zijn dat ze symptoomvrij zijn.
Het wordt aanbevolen de behandeling met Azatrim ORO geleidelijk af te bouwen om
onttrekkingsverschijnselen te voorkomen (zie rubriek 4.4).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen.
Gelijktijdig gebruik van mirtazapine met monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) (zie
rubriek 4.5)
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar
Azatrim ORO dient niet te worden gebruikt bij de behandeling van kinderen en adolescenten
jonger dan 18 jaar. In klinische studies werden suïcidaal gedrag (zelfmoordpogingen en
zelfmoordgedachten) en vijandigheid (voornamelijk agressie, oppositioneel gedrag en woede)
vaker waargenomen bij kinderen en adolescenten die werden behandeld met antidepressiva
dan bij degenen die behandeld werden met placebo. Indien, op grond van klinische noodzaak
niettemin een besluit wordt genomen om te behandelen, dan dient de patiënt zorgvuldig
gecontroleerd te worden op het optreden van suïcidale symptomen. Daarnaast ontbreken
lange-termijn veiligheidsgegevens bij kinderen en adolescenten over groei, maturatie en
cognitieve gedragsontwikkeling.
Suïcide/suïcidale gedachten of verergering van de aandoening
Depressie wordt geassocieerd met een verhoogd risico op suïcidale gedachten, zelfverwonding
en suïcide (aan suïcide gerelateerde gebeurtenissen). Dit risico blijft bestaan tot een
significante remissie optreedt. Omdat het mogelijk is dat gedurende de eerste paar weken van
de behandeling of langer geen verbetering optreedt, moeten patiënten zeer goed gevolgd
worden tot een dergelijke verbetering wel optreedt. Het is algemene klinische ervaring dat het
risico op suïcide in de vroege stadia van het herstel kan toenemen.
Van patiënten met een voorgeschiedenis van aan suïcide gerelateerde gebeurtenissen, of
patiënten die voorafgaand aan het begin van de behandeling een significante mate van
suïcidale ideeën vertonen, is bekend dat ze een groter risico lopen op het ontwikkelen van
suïcidale gedachten of suïcidepogingen en deze patiënten moeten tijdens de behandeling zeer
goed gevolgd worden. Een meta-analyse van placebo-gecontroleerde klinische onderzoeken
naar antidepressiva bij volwassen patiënten met psychiatrische aandoeningen toonde een
toegenomen risico op suïcidaal gedrag bij het gebruik van antidepressiva aan vergeleken met
placebo bij patiënten jonger dan 25 jaar oud.
Patiënten, in het bijzonder hoog-risico patiënten, dienen nauwkeurig gevolgd te worden
tijdens behandeling met deze geneesmiddelen, in het bijzonder in het begin van de
behandeling en na dosisaanpassingen. Patiënten (en zorgverleners van patiënten) moeten op de
hoogte worden gebracht van de noodzaak om te letten op elke klinische verergering, suïcidaal
gedrag of suïcidale gedachten en ongewone gedragsveranderingen en de noodzaak om
onmiddellijk medisch advies in te winnen als deze symptomen zich voordoen.
Page 2
In verband met de kans op suïcide, vooral in het begin van de behandeling, moet slechts een
beperkte hoeveelheid Azatrim ORO orodispergeerbare tabletten aan de patiënt worden
meegegeven.
Beenmergdepressie
Beenmergdepressie, doorgaans in vorm van granulocytopenie of agranulocytose, is
waargenomen tijdens gebruik van Azatrim ORO. Tijdens klinisch onderzoek met Azatrim
ORO is er sporadisch reversibele agranulocytose gemeld. In de periode na marktintroductie
zijn met Azatrim ORO zeer zeldzame gevallen gemeld van agranulocytose, meestal reversibel,
in enkele gevallen echter fataal. Meestal betroffen de fatale gevallen patiënten ouder dan 65
jaar. De arts dient daarom alert te zijn op het optreden van verschijnselen die op een infectie
wijzen, zoals koorts, keelpijn en stomatitis; bij het optreden hiervan moet de behandeling
worden gestaakt en het bloedbeeld worden gecontroleerd.
Geelzucht
Bij het optreden van geelzucht dient de behandeling te worden gestaakt.
Aandoeningen waarbij toezicht is vereist
Voorzichtig doseren alsmede regelmatige en zorgvuldige controle is noodzakelijk bij patiënten
met:
· epilepsie en organisch hersensyndroom: hoewel uit klinische ervaring blijkt dat
epileptische aanvallen, net als andere antidepressiva, zelden voorkomen tijdens
mirtazapine gebruik, dient men waakzaam te zijn bij initieel gebruik van Azatrim ORO bij
patiënten met een voorgeschiedenis van epileptische aanvallen. De behandeling dient te
worden gestaakt bij elke patiënt die epileptische aanvallen ontwikkelt of wanneer de
frequentie van aanvallen toeneemt.
· Leverfunctiestoornis: na een eenmalige orale dosis mirtazapine van 15 mg was de klaring
van mirtazapine bij patiënten met milde tot matige leverinsufficiëntie ongeveer 35% lager
dan bij mensen met een normale leverfunctie. De gemiddelde plasmaconcentratie van
mirtazapine was ongeveer 55% hoger.
· Nierfunctiestoornis: Na een eenmalige orale dosis mirtazapine van 15 mg bij patiënten
met matige (creatinineklaring <40 ml/min) en ernstige (creatinineklaring 10 ml/min)
nierfunctiestoornis was de klaring van mirtazapine respectievelijk ongeveer 30% en 50%
lager dan bij mensen met een normale nierfunctie. De gemiddelde plasmaconcentratie van
mirtazapine was respectievelijk ongeveer 55% en 115% hoger. Bij patiënten met lichte
nierfunctiestoornis (creatinineklaring <80 ml/min) werden ten opzichte van de
controlegroep geen significante verschillen gevonden.
· Hartaandoeningen, zoals geleidingsstoornissen, angina pectoris en recent myocardinfarct,
waarbij de normale voorzorgsmaatregelen in acht dienen te worden genomen en
gelijktijdig toegediende geneesmiddelen zorgvuldig dienen te worden gedoseerd.
· lage bloeddruk.
· diabetes mellitus: bij patiënten met diabetes kunnen antidepressiva de glykemische
controle veranderen. De dosering van
insuline en/of orale hypoglykemische middelen
moet mogelijk worden aangepast en nauwgezette controle wordt aanbevolen.
Zoals ook geldt voor andere antidepressiva moet voorts rekening worden gehouden met het
volgende:
· een verergering van psychotische verschijnselen kan optreden wanneer antidepressiva
worden toegepast aan patiënten met schizofrenie of andere psychotische stoornissen;
paranoïde gedachten kunnen worden geïntensiveerd.
· wanneer de depressieve fase van bipolaire stoornis wordt behandeld, kan deze overgaan in
de manische fase. Patiënten met een voorgeschiedenis van manie/hypomanie moeten goed
gevolgd worden. Mirtazapine dient te worden gestaakt bij iedere patiënt die overgaat in
een manische fase.
Page 3
· hoewel Azatrim ORO niet verslavend is, blijkt uit gegevens na marktintroductie dat abrupt
afbreken van de behandeling na langdurige toediening soms leidt tot
onttrekkingsverschijnselen. De meeste onttrekkingsverschijnselen zijn licht en
zelflimiterend. De meest waargenomen onttrekkingverschijnselen zijn duizeligheid,
agitatie, angst, hoofdpijn en misselijkheid. Hoewel deze verschijnselen zijn gemeld als
onttrekkingsverschijnselen, dient men zich te realiseren dat deze symptomen gerelateerd
kunnen zijn aan de onderliggende ziekte. Zoals geadviseerd in rubriek 4.2 wordt
aanbevolen de behandeling met mirtazapine geleidelijk af te bouwen.
· Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met mictiestoornissen als prostaathypertrofie en
bij patiënten met acuut nauwe-kamerhoekglaucoom en verhoogde intraoculaire druk
(hoewel er weinig kans is op problemen met Azatrim ORO vanwege de zeer zwakke
anticholinerge werking ervan).
· Acathisie/psychomotorische rusteloosheid: het gebruik van antidepressiva wordt
geassocieerd met de ontwikkeling van acathisie, een aandoening die gekenmerkt wordt
door subjectieve onaangename rusteloosheid en drang om te bewegen gepaard gaande met
het niet kunnen stilzitten of stilstaan. Hierop is de meeste kans in de eerste weken van de
behandeling. Bij patiënten die deze symptomen ontwikkelen, kan een verhoging van de
dosis schadelijk zijn.
Hyponatriëmie
Hyponatriëmie, waarschijnlijk als gevolg van inadequate secretie van het antidiuretisch
hormoon (SIADH), is zeer zelden gerapporteerd bij gebruik van mirtazapine. Voorzichtigheid
is geboden bij patiënten met een verhoogd risico, zoals oudere patiënten of patiënten die
gelijktijdig behandeld worden met geneesmiddelen die bekend staan hyponatriëmie te
veroorzaken.
Serotoninesyndroom
Interactie met serotonerg werkzame stoffen: wanneer selectieve serotonineheropnameremmers
(SSRI's) gelijktijdig met andere serotonerg werkzame stoffen worden toegediend, kan het
serotoninesyndroom optreden (zie rubriek 4.5). Symptomen van het serotoninesyndroom
kunnen zijn:hyperthermie, rigiditeit, myoclonus, autonome instabiliteit mogelijk met snelle
veranderingen in vitale kenmerken, veranderingen in mentale status met verwarring,
prikkelbaarheid en extreme agitatie leidend tot delirium en coma. Uit gegevens na
marktintroductie blijkt dat in zeer zeldzame gevallen bij patiënten die alleen Azatrim ORO
gebruiken, het serotoninesyndroom kan optreden (zie rubriek 4.8).
Oudere
patiënten
Oudere patiënten zijn vaak gevoeliger voor met name de bijwerkingen van antidepressiva:
gedurende het klinisch onderzoek met Azatrim ORO zijn bijwerkingen bij oudere patiënten
niet vaker waargenomen dan bij andere leeftijdscategorieën.
Aspartaam
Azatrim ORO bevat aspartaam, dat sporen fenylalanine bevat. Elke tablet met 45 mg
mirtazapine bevat 5,0 mg fenylalanine. Dit kan schadelijk zijn voor patiënten met
fenylketonurie.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Farmacodynamische interacties
· Mirtazapine dient niet gelijktijdig met MAO-remmers gebruikt te worden of binnen twee
weken na het stoppen van de behandeling met MAO-remmers. Omgekeerd geldt dat
patiënten die behandeld zijn met mirtazapine, pas na twee weken met MAO-remmers
mogen worden behandeld (zie rubriek 4.3).
Bovendien kan, zoals met SSRI's, gelijktijdig gebruik van andere serotonerge actieve
stoffen (L-tryptofaan, triptanen,
tramadol,
linezolid, SSRI's,
venlafaxine,
lithium en
preparaten met Sint-Janskruid
Hypericum perforatum) leiden tot met serotonine
geassocieerde effecten (serotoninesyndroom: zie rubriek 4.4). Voorzichtigheid is geboden
Page 4
en zorgvuldige klinische controle is nodig als deze actieve stoffen gelijktijdig met
mirtazapine worden gebruikt.
· Mirtazapine kan de sederende werking van benzodiazepinen en andere sedativa (met name
de meeste antipsychotica, H1-antihistaminica, opioïden) versterken. Voorzichtigheid is
geboden wanneer deze geneesmiddelen samen met mirtazapine worden voorgeschreven.
· Mirtazapine kan de centraal dempende werking van alcohol versterken. Aan patiënten
moet daarom worden geadviseerd het gebruik van alcoholhoudende dranken tijdens het
gebruik van mirtazapine te vermijden.
· Mirtazapine in een dosis van 30 mg per dag veroorzaakte een kleine, maar statistisch
significante toename van de INR (International Normalized Ratio) bij proefpersonen die
met warfarine werden behandeld. Omdat niet kan worden uitgesloten dat bij gebruik van
hogere doses mirtazapine het effect groter zal zijn, is het raadzaam de INR te controleren
bij gelijktijdig gebruik van warfarine met mirtazapine.
Farmacokinetische interacties:
·
Carbamazepine en fenytoïne, stoffen die CYP3A4 induceren, verhoogden de klaring van
mirtazapine ongeveer tweemaal, resulterend in een daling van de gemiddelde
plasmaspiegels van mirtazapine met respectievelijk 60% en 45%. Wanneer
carbamazepine of een andere stof die het levermetabolisme induceert (zoals
rifampicine)
aan de behandeling met mirtazapine wordt toegevoegd, kan het nodig zijn de mirtazapine
dosis te verhogen. Indien de behandeling met een dergelijk geneesmiddel wordt
beëindigd, kan het nodig zijn de mirtazapinedosis te verlagen.
· Gelijktijdige toediening van de sterke CYP3A4 remmer
ketoconazol verhoogde de
piekplasmaspiegels en de AUC met respectievelijk 40% en 50%.
· Als
cimetidine (zwakke CYP1A2, CYP2D6 en CYP3A4 remmer) gelijktijdig wordt
toegediend met mirtazapine zou de gemiddelde plasmaconcentratie van mirtazapine met
meer dan 50% kunnen verhogen. Voorzichtigheid is geboden en de dosis dient mogelijk
verlaagd te worden bij gelijktijdig toediening van mirtazapine en sterke CYP3A4-
remmers, hiv-proteaseremmer, azoolantimycotica,
erytromycine of nefazodon.
· Interactiestudies duidden niet op relevante farmacokinetische effecten bij gelijktijdige
behandeling met mirtazapne en
paroxetine,
amitriptyline,
risperidone of lithium.
4.6
Zwangerschap en borstvoeding
Beperkte gegevens over het gebruik van mirtazapine bij zwangere vrouwen laten geen
verhoogd risico op congenitale misvorming zien. Studies bij dieren hebben geen teratogene
effecten van klinische relevantie aangetoond, ontwikkelingstoxiciteit is echter wel
waargenomen (zie rubriek 5.3). Voorzichtigheid is geboden wanneer Azatrim ORO wordt
voorgeschreven aan zwangere vrouwen. Als Azatrim ORO wordt gebruikt tot aan, of tot kort
voor de geboorte, wordt postnatale controle van de neonaat op mogelijke
onttrekkingsverschijnselen aanbevolen.
Uit dierexperimenteel onderzoek en beperkte gegevens bij de mens blijkt dat mirtazapine
slechts in geringe mate wordt uitgescheiden in de moedermelk. Een beslissing over
voortzetting/stopzetting van borstvoeding of voortzetting/stopzetting van de behandeling met
Azatrim ORO dient te worden genomen met inachtneming van de voordelen van borstvoeding
voor het kind en de voordelen van behandeling met Azatrim ORO voor de moeder.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Azatrim ORO heeft een kleine tot matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen. Azatrim ORO kan het concentratie- en reactievermogen nadelig
beïnvloeden (met name in de beginfase van de behandeling). Als deze klachten optreden
moeten patiënten potentieel gevaarlijke handelingen vermijden die alertheid en een goede
concentratie vereisen, zoals het besturen van een motorvoertuig of het bedienen van machines.
4.8
Bijwerkingen
Page 5
Depressieve patiënten vertonen een aantal symptomen die samenhangen met de status van de
ziekte. Het is daarom moeilijk te bepalen welke symptomen voortkomen uit de ziekte zelf of
een gevolg zijn van behandeling met Azatrim ORO.
De meest gemelde bijwerkingen, die optraden bij meer dan 5% van de patiënten in
gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken met Azatrim ORO (zie hieronder), zijn
somnolentie, sedatie, droge mond, gewichtstoename, toename van de eetlust, duizeligheid en
vermoeidheid.
Alle gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken bij patiënten (inclusief andere
indicaties dan depressie in engere zin) zijn geëvalueerd op bijwerkingen van Azatrim ORO.
De meta-analyse omvatte 20 onderzoeken, met een geplande behandelingsduur van maximaal
12 weken, met 1501 patiënten (134 persoonjaren) die maximaal 60 mg mirtazapine kregen
toegediend en 850 patiënten (79 persoonjaren) die een placebo kregen. Verlengingsfases van
deze onderzoeken zijn uitgesloten om de vergelijkbaarheid met de placebobehandeling te
kunnen handhaven.
Tabel 1 toont de incidentie per categorie van bijwerkingen die in klinische onderzoeken
tijdens de behandeling met Azatrim ORO statistisch significant vaker optraden dan met
placebo, aangevuld met spontaan gerapporteerde bijwerkingen. De frequenties van de
spontaan gerapporteerde bijwerkingen zijn gebaseerd op het meldingspercentage van deze
bijwerkingen in klinische onderzoeken. De frequentie van spontaan gerapporteerde
bijwerkingen waarvan geen gevallen in gerandomiseerde, placebogecontroleerde
patiëntonderzoeken met mirtazapine zijn waargenomen, is ingedeeld als `onbekend'.
Tabel 1. Bijwerkingen van Azatrim ORO
Systeem/
Zeer vaak (1/10)
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden (<1/10.000),
orgaanklasse
(1/100 tot <1/10)
(1/1.000 tot
(1/10.000 tot
onbekend (kan niet
<1/100)
<1/1.000)
worden geschat aan de
hand van de beschikbare
gegevens)
Onderzoeken
· Gewichtstoe-
name1
Bloed- en
· Beenmergdepressie
lymfestelsel-
(granulocytopenie,
aandoeningen
agranulocytose,
aplastische anemie
trombocytopenie)
·
Eosinofilie
Zenuwstelsel-
· Somnolentie1,4
· Lethargie1
· Parasthesie2
· Myoclonus
· Convulsies (insulten)
aandoeningen
· Sedatie1,4
· Duizeligheid
· Rusteloze benen
· Serotoninesyndroom
· Hoofdpijn2
· Tremor
· Syncope
· Orale paresthesie
Maagdarmstelsel-
· Droge mond
· Misselijkheid3
· Orale
· Mondoedeem
Aandoeningen
· Diarree2
hypoesthesie
· Braken2
Huid- en
· Exantheem2
Onderhuid-
aandoeningen
Skeletspierstelsel-
· Artralgie
En bindweefsel-
· Myalgie
aandoeningen
· Rugpijn1
Page 6
Voedings- en
· Toename van de
· Hyponatriëmie
stofwisselingsstoorn
eetlust1
issen
Bloedvat-
· Orthostatische
·
Hypotensie2
Aandoeningen
hypotensie
Algemene
· Perifeer oedeem1
Aandoeningen en
· Vermoeidheid
Toedieningsplaats-
stoornissen
Lever- en
· Verhogingen
Galaandoeningen
van serum-
transaminasen
Psychische
· Abnormale
· Nachtmerries2
·
Suïcidale
stoornissen
dromen
· Manie
ideevorming6
· Verwardheid
· Agitatie2
·
Suïcidaal gedrag6
· Angst2,5
· Hallucinaties
· Slapeloosheid3,5
· Psycho-
motorische
rusteloosheid
(incl. acathisie,
hyperkinesie)
Endocriene
·
Antidiuretisch
aandoeningen
hormoon-
secretiedeficiëntie
1In klinische onderzoeken traden deze bijwerkingen tijdens de behandeling met Azatrim ORO
statistisch significant vaker op dan met placebo.
2In klinische onderzoeken traden deze bijwerkingen tijdens de behandeling met placebo vaker op dam
met Azatrim ORO, hoewel niet statistisch significant vaker
3In klinische onderzoeken traden deze bijwerkingen tijdens de behandeling met placebo statistisch
significant vaker op dan met Azatrim ORO
4N.B. Verlaging van de dosis leidt in het algemeen niet tot minder somnolentie/sedatie maar doet wel
afbreuk aan de antidepressieve werking.
5Tijdens behandeling met antidepressiva kunnen zich in het algemeen angst en slapeloosheid (die
symptomen van depressie kunnen zijn) ontwikkelen of versterkt worden. Tijdens de behandeling met
mirtazapine is de ontwikkeling of verergering van angst en slapeloosheid gemeld.
6Er zijn gevallen van suïcidale ideevorming en suïcidaal gedrag gemeld tijdens de behandeling met
mirtazapine of vlak na het stoppen van de behandeling (zie rubriek 4.4).
Bij laboratoriumbepalingen in klinische onderzoeken is een tijdelijke verhoging van
transaminasen en gammaglutamyltransferase waargenomen (hoewel hieraan gerelateerde
bijwerkingen met Azatrim ORO niet statistisch significant vaker zijn gemeld dan met
placebo).
4.9
Overdosering
Huidige ervaringen met betrekking tot overdosering van Azatrim ORO alleen geeft aan dat de
symptomen doorgaans mild zijn. Depressie van het centrale zenuwstelsel met desoriëntatie en
verlengde sedatie, alsmede tachycardie en lichte hyper- of hypotensie, zijn waargenomen.
Echter er bestaat een kans op een ernstiger verloop (inclusief dodelijke afloop) bij doseringen
veel hoger dan de therapeutische dosis, met name bij gemengde overdoseringen.
In geval van overdosering moet de geëigende symptomatische en ondersteunende behandeling
voor de vitale functies worden gegeven. Geactiveerde kool of maagspoeling dient ook te
worden overwogen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Page 7
Farmacotherapeutische categorie: overige antidepressiva
ATC-code: N06AX11
Mirtazapine heeft een centraal antagonistische werking op presynaptische 2-receptoren,
hetgeen de centraal noradrenerge en serotonerge neurotransmissie bevordert. De versterking
van de serotonerge neurotransmissie verloopt specifiek via 5-HT1-receptoren, aangezien 5-
HT2- en 5-HT3-receptoren door mirtazapine worden geblokkeerd. Aangenomen wordt dat
beide enantiomeren van mirtazapine bijdragen aan de antidepressieve werking, de
S(+)enantiomeer via blokkade van 2- en 5-HT2-receptoren en de R(-)enantiomeer via
blokkade van 5-HT3-receptoren.
Mirtazapine is een histamine-H1-receptorantagonist. Dit verklaart het sederende effect van het
middel. Het heeft vrijwel geen anticholinerge activiteit. Mirtazapine veroorzaakt in
therapeutische doseringen vrijwel geen cardiovasculaire effecten.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Na orale toediening van Azatrim ORO wordt de werkzame stof, mirtazapine, snel en goed
geabsorbeerd (biologische beschikbaarheid 50%). De maximale plasmaconcentratie wordt
ongeveer twee uur na toediening bereikt. Mirtazapine is in plasma voor ongeveer 85% aan
eiwit gebonden.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd ligt tussen 20 en 40 uur. Incidenteel zijn langere
halfwaardetijden, tot 65 uur, waargenomen. Kortere halfwaardetijden zijn bij jonge mannen
gezien. De eliminatiehalfwaardetijd is voldoende om de eenmaal-per-dag toediening te
rechtvaardigen. Na 3-4 dagen wordt een evenwicht bereikt, waarna geen verdere accumulatie
optreedt. De farmacokinetiek van mirtazapine is lineair binnen het geadviseerde dosisbereik.
De farmacokinetiek van mirtazapine wordt niet beïnvloed door de inname van voedsel.
Mirtazapine wordt vrijwel volledig gemetaboliseerd en binnen enkele dagen uitgescheiden
met de urine en de feces. De voornaamste omzettingsroutes zijn demethylering en oxidatie,
gevolgd door conjugatie.
In-vitro-onderzoek met humane levermicrosomen laat zien dat de
cytochroom P450 enzymen CYP2D6 en CYP1A2 betrokken zijn bij de omzetting in de 8-
hydroxy-metaboliet van mirtazapine, terwijl CYP3A4 als verantwoordelijk enzym wordt
gezien voor de omzetting in de N-demethyl- en N-oxidemetabolieten. De demethylmetaboliet
is farmacologisch actief en blijkt een vergelijkbaar farmacokinetisch profiel te bezitten als
mirtazapine zelf.
De klaring van mirtazapine kan zijn verlaagd als gevolg van nier- of leverfunctiestoornis.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens uit conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie,
toxiciteit bij herhaalde dosering, carcinogeniteit of genotoxiciteit duiden niet op een speciaal
risico voor mensen. In studies op gebied van reproductietoxiciteit bij ratten en konijnen
werden geen teratogene effecten waargenomen. Bij een twee maal zo hoge systemische
blootstelling als de maximale humane therapeutische blootstelling was er een toename van
post-implantatie verlies, een afname in geboortegewicht van jongen en een afname in
overleving van jongen gedurende de eerste drie dagen van lactatie bij ratten.
Mirtazapine was niet genotoxisch in een serie testen waarbij genmutaties, chromosoom- en
DNA-schade zijn onderzocht. In carcinogeniciteitsstudies bij ratten en muizen werden
respectievelijk schildkliertumoren en hepatocellulaire neoplasmata waargenomen. Het
ontstaan hiervan wordt beschouwd als een soortspecifieke, niet-genotoxische respons,
geassocieerd met langdurige behandeling met hoge doses van leverenzyminducerende stoffen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Crospovidon (type B)
Page 8
Mannitol (E421)
Microkristallijne cellulose
Aspartaam (E951)
Watervrij colloïdaal silicium
Magnesiumstearaat
Aardbei-guaranasmaak (maltodextrine, propyleenglycol, kunstmatige smaakstoffen, azijnzuur
[<1%])
Pepermuntsmaak (kunstmatige smaakstoffen, maïszetmeel)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Eenheidsafleveringsverpakking in blistervorm van polyamide/
aluminium/ PVC/ papier/
polyester/ aluminium.
Verpakkingsgrootten:
6, 18, 30, 48, 90 en 96 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Tabuk Poland Sp.ZO.O
ul. Capri 2/77,
02-762 Warszawa
Poland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
RVG 103127: Azatrim ORO 45 mg orodispergeerbare tabletten
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING
VAN DE VERGUNNING
10 oktober 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Laatste volledige herziening: 15 januari 2009.
Page 9
Printen
Doorsturen