Budfor 400 / 12 microgram per inhalatie, inhalatiepoeder.
Registratienummer: RVG 107295
Budfor 400 / 12
SPC
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
Budfor 400 / 12 microgram per inhalatie, inhalatiepoeder
budesonide / formoterolfumaraatdihydraat
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Budfor 400 / 12 microgram per inhalatie, inhalatiepoeder.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere vrijgegeven dosis bevat: 400 microgram
budesonide per inhalatie en 12 microgram
formoterolfumaraatdihydraat per inhalatie.
Iedere geïnhaleerde dosis (dit is de dosis die het mondstuk verlaat) bevat 320 microgram
budesonide per inhalatie en 9 microgram formoterolfumaraatdihydraat per inhalatie.
Hulpstof: 491 microgram lactosemonohydraat per dosis.
Voor een vol edige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE
VORM
Inhalatiepoeder.
Wit poeder.
4. KLINISCHE
GEGEVENS
4.1 Therapeutische
indicaties
Astma
Budfor is geïndiceerd voor de onderhoudsbehandeling van astma, wanneer het gebruik van
een combinatie van een inhalatiecorticosteroïd met een langwerkende bèta2
adrenoceptoragonist geschikt wordt geacht:
- patiënten wiens astma niet adequaat onder controle is met een inhalatiecorticosteroïd en
‘zonodig’ een kortwerkende bèta2 adrenoceptoragonist.
of
- patiënten wiens klachten al adequaat onder controle zijn met een inhalatiecorticosteroïd
en een langwerkende bèta2 adrenoceptoragonist.
Symptomatische behandeling van patiënten met ernstig COPD (FEV1 < 50% voorspeld
normaal) en een anamnese van herhaalde exacerbaties, die ondanks reguliere therapie met
langwerkende luchtwegverwijders significante symptomen hebben.
4.2 Dosering en wijze van toediening Toedieningsweg: voor inhalatie.
Astma
SPC 10-AUG-2010/LBRO
Budfor is niet bedoeld als initiële behandeling van astma. De dosering van Budfor is
individueel en moet aan de ernst van het ziektebeeld worden aangepast. Hiermee moet niet
alleen rekening worden gehouden als de behandeling met dit combinatieproduct wordt
gestart, maar ook wanneer de onderhoudsdosering wordt aangepast. Indien een individuele
patiënt een combinatiedosering nodig heeft die anders is dan beschikbaar in de combinatie-
inhalator, dan dient een juiste dosering van inhalatiecorticosteroïden en/of bèta2
adrenoceptoragonisten via afzonderlijke inhalatoren te worden voorgeschreven.
Aanbevolen doseringen:
Volwassenen (18 jaar en ouder): Tweemaal daags 1 inhalatie. Sommige patiënten kunnen
tot een maximum van tweemaal daags 2 inhalaties nodig hebben.
Jongvolwassenen (12-17 jaar): Tweemaal daags 1 inhalatie.
Patiënten dienen regelmatig door de arts te worden gecontroleerd, zodat de dosering Budfor
optimaal blijft. De dosering dient tot een zo laag mogelijke dosering, waarbij een effectieve
controle van de symptomen wordt behouden, te worden getitreerd. Indien het ziektebeeld
gedurende ruime tijd met de laagst aanbevolen dosering stabiel blijft, kan een overstap naar
alleen inhalatiecorticosteroïden overwogen worden.
Wanneer de klachten doorgaans onder controle zijn met een tweemaal daagse dosering en
de behandelend arts van mening is dat een langwerkende luchtwegverwijder voor deze
controle nodig is, kan bij titratie tot de laagst mogelijke effectieve dosering een éénmaal
daagse dosering van Budfor mogelijk zijn.
Toename van het ‘zonodig’ gebruik van aparte snelwerkende luchtwegverwijders wijst op
een verslechtering van de aandoening en rechtvaardigt een herbeoordeling van de
astmabehandeling.
Kinderen (6 jaar en ouder): Er is een lagere sterkte beschikbaar voor kinderen van 6-11 jaar.
Kinderen jonger dan 6 jaar: Aangezien alleen beperkte gegevens beschikbaar zijn, wordt
Budfor niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 6 jaar.
Budfor 400/12 dient alleen als onderhouds behandeling te worden gebruikt. Lagere
doseringen zijn beschikbaar voor de Budfor onderhouds- én ‘zonodig’ behandeling.
COPD
Aanbevolen doseringen:
Volwassenen: Tweemaal daags 1 inhalatie.
Algemene informatie
Speciale patiëntengroepen:
Er zijn geen speciale doseringseisen voor ouderen. Er zijn geen gegevens beschikbaar over
het gebruik van Budfor bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen. Bij patiënten met
een ernstige levercirrose kunnen toegenomen plasmaspiegels van budesonide en
formoterol verwacht worden, aangezien deze stoffen voornamelijk via metabole omzetting in de lever
worden geëlimineerd.
Instructies voor een correct gebruik van Budfor:
De inhalator wordt door inademing geactiveerd. Dit betekent dat wanneer de patiënt door het
mondstuk inademt, het bestanddeel de ingeademde lucht naar de luchtwegen zal volgen.
Let op: Het is belangrijk de patiënt te instrueren:
• voor het gebruik de instructies in de bijsluiter aandachtig te lezen.
• krachtig en diep in te ademen door het mondstuk om er zeker van te zijn dat een
optimale dosering de longen bereikt.
• nooit door het mondstuk uit te ademen.
• na gebruik de beschermkap van de Budfor inhalator meteen weer vast te draaien.
• na gebruik van de onderhoudsdosering de mond met water te spoelen om de kans op
mondschimmel te verkleinen.
Bij gebruik van Budfor inhalator proeft en voelt de patiënt vrijwel niets vanwege de kleine
hoeveelheid vrijgegeven geneesmiddel.
4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid (allergie) voor budesonide,
formoterol of lactose (dat kleine hoeveelheden
melkeiwitten bevat).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Het wordt aanbevolen de dosering niet abrupt te staken, maar geleidelijk af te bouwen
wanneer de behandeling wordt gestopt.
Als patiënten de behandeling niet als effectief ervaren of als zij de hoogst aanbevolen
dosering Budfor overschrijden, dan dienen zij contact op te nemen met hun arts (zie rubriek
4.2). Verhoogd gebruik van snelwerkende luchtwegverwijders duiden op een verslechtering
of een onderliggende aandoening en is reden voor een herbeoordeling van de
astmabehandeling. Acute en progressieve verslechtering van de astma- of COPD-klachten
kan levensbedreigend zijn. De patiënt moet dan onmiddellijk door een arts worden
onderzocht. In deze situatie moet worden overwogen of het noodzakelijk is de dosering
inhalatiecorticosteroïden te verhogen, een kuur met orale corticosteroïden toe te voegen of in
geval van een infectie, een antibioticum toe te voegen.
Patiënten worden aangeraden altijd een inhalator voor ’zonodig’ gebruik beschikbaar te
hebben.
Patiënten dienen eraan herinnerd te worden om dagelijks hun Budfor onderhoudsdosering
zoals voorgeschreven te gebruiken, óók als zij geen klachten hebben.
Het afbouwen van Budfor kan overwogen worden indien de astmaklachten onder controle
zijn. Regelmatige controle van de patiënt tijdens de afbouwende fase is noodzakelijk. De
laagst effectieve dosering van Budfor dient gebruikt te worden (zie rubriek 4.2).
Patiënten mogen niet starten met Budfor gedurende een exacerbatie of tijdens verergering
van de klachten of acute verslechtering van astma.
Ondanks behandeling met Budfor zouden ernstige astma-gerelateerde klachten en
exacerbaties kunnen optreden. Indien astma niet onder controle is, of verergerd na het
starten van de behandeling met Budfor, dient de patiënt gevraagd te worden om de
behandeling voort te zetten maar wel contact op te nemen met de behandelend arts.
Evenals bij andere inhalatietherapieën, kan paradoxaal bronchospasme optreden, met een
onmiddellijke toename van “piepen” of kortademigheid na inhalatie. Wanneer de patiënt
paradoxaal bronchospasme ervaart, dient Budfor direct te worden gestaakt, de patiënt te
worden geëvalueerd en, indien noodzakelijk, een alternatieve therapie te worden gestart.
Paradoxaal bronchospasme reageert op een snelwerkende luchtwegverwijder per inhalatie
en dient direct behandeld te worden.
Zoals bij ieder inhalatiecorticosteroïd kunnen systemische effecten voorkomen, met name bij
hoge doseringen gedurende langere tijd. Echter, dit soort effecten is bij
inhalatiecorticosteroïden veel minder waarschijnlijk dan bij orale corticosteroïden. Mogelijke
systemische bijwerkingen zijn onder meer: ziekte van Cushing, Cushingoïde kenmerken,
bijnierschorssuppressie, remming van de groei bij kinderen en jongvolwassenen, afname van
de botdichtheid, cataract en glaucoom.
Het wordt aangeraden de lengte van kinderen die langdurig behandeld worden met
inhalatiecorticosteroïden regelmatig te meten. Indien de groei vertraagd is, dient de therapie
opnieuw te worden beoordeeld met als doel de dosis van het inhalatiecorticosteroïd te
verlagen naar de laagste dosering waarbij effectieve controle van astma wordt behouden,
indien mogelijk. De voordelen van de corticosteroïdtherapie moeten zorgvuldig worden
afgewogen tegen het mogelijke risico op groeiremming. Bovendien dient overwogen te
worden de patiënt een verwijzing naar de kinderlongarts te geven.
Er zijn beperkte gegevens van lange termijn studies die aangeven dat de meeste kinderen
en jongvolwassenen die behandeld worden met budesonide per inhalatie hun streeflengte
uiteindelijk bereiken. Een kleine, maar voorbijgaande vermindering in groei (ongeveer 1 cm)
is echter in het begin waargenomen. Dit vindt in het algemeen in het eerste jaar van de
behandeling plaats.
In het bijzonder bij patiënten met hoge doses gedurende lange periodes die daarnaast risico
factoren hebben op osteoporose dienen de mogelijke effecten op de botdichtheid in
overweging genomen te worden. Lange termijnstudies met budesonide per inhalatie bij
kinderen met een gemiddelde dosis van 400 microgram (vrijgegeven dosis) of volwassenen
met een dagelijkse dosis van 800 microgram (vrijgegeven dosis) toonden geen significant
effect aan op de minerale botdichtheid. Er is geen informatie beschikbaar met betrekking tot
het effect van Budfor bij hogere doses.
Indien een verstoring van de bijnierfunctie aannemelijk is als gevolg van een eerdere
systemische corticosteroïdtherapie, moet de nodige voorzichtigheid in acht worden genomen
als patiënten op Budfor worden overgezet.
Normaliter vermindert een inhalatietherapie met budesonide de behoefte aan orale
steroïden, maar patiënten die overgezet zijn van orale corticosteroïden op
inhalatiecorticosteroïden kunnen enige tijd het risico lopen op een verminderde bijnierfunctie.
Herstel kan een aanzienlijke tijd vergen na beëindiging van de orale corticosteroïdtherapie
en patiënten die afhankelijk zijn van orale steroïden en overgezet zijn op budesonide per
inhalatie kunnen enige tijd het risico blijven lopen op een verminderde bijnierfunctie. In deze
gevallen dient de functie van de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA)-as regelmatig
gecontroleerd te worden.
Langdurige behandeling met hoge doses inhalatiecorticosteroïden, met name hoger dan de
aanbevolen doses, kan klinisch significante bijnierschorssuppressie tot gevolg hebben.
Daarom dienen aanvullende systemische corticosteroïdsuppletie gedurende periodes van
stress of een electieve operatie in overweging te worden genomen.Snelle verlaging van de
dosering van steroïden kan leiden tot een acute bijniercrisis. Symptomen en tekenen die
kunnen wijzen op acute bijniercrisis kunnen onduidelijk zijn, maar omvatten anorexia,
buikpijn, gewichtsverlies, vermoeidheid, hoofdpijn, misselijkheid, braken, verlaagd
bewustzijnsniveau, toevallen, hypotensie en hypoglykemie.
Behandeling met aanvullende systemische steroïden of budesonide per inhalatie moet niet
abrupt worden gestaakt.
Tijdens de overzetting van orale therapie naar Budfor kan een algemeen lagere systemische
steroïde activiteit worden ervaren en kan het optreden van allergische symptomen of
symptomen van artritis, zoals rinitis, eczeem en spier- of gewrichtspijn, tot gevolg hebben.
Specifieke behandeling dient gestart te worden voor deze aandoeningen. Een algemeen
onvoldoende glucosteroïd effect moet worden vermoed wanneer, in zeldzame gevallen,
symptomen als moeheid, hoofdpijn, misselijkheid en braken voorkomen. In deze gevallen is
een tijdelijke verhoging van de dosis van orale glucocorticosteroïden soms nodig.
Om de kans op mondschimmel te verminderen, moet de patiënt geïnstrueerd worden om na
iedere inhalatie van de onderhoudsdosering de mond met water te spoelen.
Gelijktijdige behandeling met
itraconazol,
ritonavir of andere sterke remmers van CYP3A4
moet worden vermeden (zie rubriek 4.5). Als dit toch noodzakelijk is, moet de tijd tussen het
innemen van de medicijnen die een interactie met elkaar hebben zo lang mogelijk zijn.
Budfor moet met de nodige voorzichtigheid worden toegepast bij patiënten met
thyreotoxicose, feochromocytoom, diabetes mel itus, onbehandelde hypokaliëmie, hypertrofe
obstructieve cardiomyopathie, idiopatische subvalvulaire aorta stenose, ernstige hypertensie,
aneurysma, of andere ernstige cardiovasculaire aandoeningen, zoals ischemische
hartziekten, tachy-aritmieën en ernstig hartfalen.
Voorzichtigheid dient in acht te worden genomen bij de behandeling van patiënten met een
verlengd QTc-interval. Formoterol zelf kan mogelijk een verlenging van het QTc-interval
induceren.
Bij patiënten met actieve of latente longtuberculose, schimmelinfecties of virale infecties van
de luchtwegen, dient de behoefte aan en de dosering van inhalatiecorticosteroïden opnieuw
te worden beoordeeld.
Hoge doses bèta2 adrenoceptoragonisten kunnen potentieel ernstig hypokaliëmie tot gevolg
hebben. Gelijktijdig gebruik van bèta2 adrenoceptoragonisten met geneesmiddelen die
hypokaliëmie kunnen veroorzaken of een hypokaliëmisch effect kunnen potentiëren,
bijvoorbeeld xanthine derivaten, steroïden en diuretica, kunnen bijdragen tot een mogelijk
hypokaliëmisch effect van de bèta2 adrenoceptoragonist. Met name is voorzichtigheid
aanbevolen bij instabiel astma met wisselend gebruik van snelwerkende luchtwegverwijders,
bij ernstig acuut astma omdat het bijbehorende risico verhoogd kan zijn door hypoxie en bij
andere aandoeningen waarbij de waarschijnlijkheid op hypokaliëmie verhoogd is. Het wordt
geadviseerd de serumkaliumspiegel gedurende deze situaties te controleren.
Zoals bij alle bèta2 adrenoceptoragonisten moet overwogen worden om bij diabetespatiënten
aanvullende bloedglucose bepalingen te doen.
Budfor bevat lactosemonohydraat (< 1 mg/inhalatie). Normaal gesproken veroorzaakt deze
hoeveelheid geen problemen bij patiënten met een lactose-intolerantie. De hulpstof lactose
bevat kleine hoeveelheden melkeiwitten welke een allergische reactie zouden kunnen
veroorzaken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Farmacokinetische interacties
Het metabolisme van budesonide wordt beïnvloed door remmers of inductoren van CYP
P450 3A4 (bijvoorbeeld
itraconazol, ritonavir). De gelijktijdige toediening van sterke CYP
P450 3A4-remmers kan de plasmaspiegel van budesonide verhogen. Gelijktijdig gebruik van
budesonide met sterke CYP P450-remmers dient, indien mogelijk, vermeden te worden
tenzij de voordelen van budesonide opwegen tegen de risico’s van systemische
bijwerkingen. Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4- remmers en Budfor onderhouds- én
‘zonodig’ behandeling wordt niet aanbevolen.
Farmacodynamische interacties Bèta-blokkers kunnen de effecten van formoterol verzwakken of remmen. Budfor moet om
deze reden niet gelijktijdig gegeven worden met bèta-blokkers (inclusief oogdruppels) tenzij
het medisch noodzakelijk is.
Bij gelijktijdige behandeling met kinidine,
disopyramide, procainamide, fenothiazides,
antihistaminica (
terfenadine), MAO-remmers en tricyclische antidepressiva kan het QTc-
interval verlengen en het risico op ventriculaire aritmieën toenemen.
L-Dopa, L-thyroxine,
oxytocine en alcohol kunnen de cardiale tolerantie ten opzichte van
bèta2-sympaticomimetica verslechteren.
Bij gelijktijdige behandeling met MAO-remmers, inclusief stoffen die dezelfde eigenschappen
hebben, zoals furazolidon en procarbazine, kan een hypertensieve reactie bespoedigd
worden.
Er bestaat een toegenomen risico op aritmieën bij patiënten die gelijktijdig anesthesie
ontvangen met gehalogeneerde koolwaterstoffen.
Gelijktijdig gebruik van andere bèta-agonisten kan een potentieel additioneel effect hebben.
Hypokaliëmie kan de neiging tot aritmieën, bij patiënten die behandeld worden met
digitalisglycosiden, verhogen.
Voor budesonide en formoterol zijn geen interacties bekend met andere medicijnen die bij de
behandeling van astma worden gebruikt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over het gebruik van Budfor of over de
gelijktijdige behandeling met formoterol en budesonide tijdens de zwangerschap.
Gegevens van een embryo-foetaal ontwikkelingsonderzoek in ratten gaf geen aanduiding
van enig additioneel effect van de combinatie.
Er zijn geen adequate gegevens bekend over het gebruik van formoterol bij zwangere
vrouwen. In dierexperimenteel onderzoek heeft formoterol in zeer hoge systemische
concentraties bijwerkingen veroorzaakt in reproductiestudies (zie rubriek 5.3).
Gegevens over het gebruik van geïnhaleerd budesonide tijdens ongeveer 2000
zwangerschappen wijzen niet op een verhoogd teratogeen risico. Glucocorticosteroïden
hebben in dierexperimenteel onderzoek aanleiding gegeven tot misvormingen (zie ook
rubriek 5.3). Gezien de aanbevolen dosering is het niet waarschijnlijk dat dit relevant is voor
de mens.
Dierstudies suggereren een mogelijk verband tussen overmatig prenatale glucocorticoïden
en een verhoogd risico op intra-uteriene groeivertraging, cardiovasculaire ziekten bij
volwassenen en permanente veranderingen in de dichtheid van de glucocorticoïden-
receptoren, neurotransmitterturnover en gedrag bij blootstellingen beneden de teratogene
dosering.
Alleen wanneer de voordelen opwegen tegen de mogelijke risico’s mag Budfor gebruikt
worden tijdens zwangerschap. De laagst mogelijke effectieve dosering van budesonide,
nodig om een adequate astma controle te waarborgen, moet worden gebruikt.
Budesonide wordt uitgescheiden in de moedermelk. Bij therapeutische doseringen worden
echter geen effecten op de zuigeling verwacht. Het is niet bekend of formoterol in de
moedermelk overgaat. Bij ratten zijn kleine hoeveelheden formoterol teruggevonden in de
moedermelk. Toediening van Budfor aan vrouwen die borstvoeding geven moet alleen
worden overwogen indien het verwacht voordeel voor de moeder groter is dan enig mogelijk
risico voor het kind.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Budfor heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid of het vermogen om
machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen Aangezien Budfor zowel budesonide als formoterol bevat, kunnen dezelfde bijwerkingen
optreden zoals deze bij de afzonderlijke middelen zijn waargenomen. Er is geen toegenomen
incidentie van bijwerkingen gerapporteerd als gevolg van gecombineerd gebruik van de twee
bestanddelen. De meeste gangbare stofgerelateerde bijwerkingen zijn farmacologisch
voorspelbare bijwerkingen van een therapie met een bèta2 adrenoceptoragonist, zoals
tremor and palpitaties. Deze zijn mild van aard en verdwijnen binnen een aantal dagen na
aanvang van de behandeling. In een 3- jaar durend klinisch onderzoek met budesonide bij
COPD, kwamen blauwe plekken en pneumonie met een frequentie van respectievelijk 10%
en 6% voor, vergeleken met 4% en 3% in de placebogroep (p<0,001 en p<0,01,
respectievelijk).
Bijwerkingen die worden geassocieerd met budesonide of formoterol worden hieronder
weergegeven. Het voorkomen van bijwerkingen is gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10), vaak
(≥ 1/100, <1/10), soms (≥ 1/1000, < 1/100), zelden (≥1/10.000, < 1/1000) en zeer zelden
(<1/10.000).
Tabel 1
Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak
Candida-infecties in de mond- en/of
keelholte
Immuunsysteemaandoeningen Zelden Onmiddel ijke en vertraagde
overgevoeligheidsreacties, zoals
exantheem, urticaria, pruritus,
dermatitis, angio-oedeem en
anafylactische reacties
Endocriene aandoeningen
Zeer zelden
Ziekte van Cushing, bijniersuppressie,
groeiachterstand, verlaagde
botdichtheid.
Voedings- en
Zelden Hypokaliëmie
stofwisselingsstoornissen
Zeer zelden
Hyperglykemie
Psychische stoornissen
Soms
Agitatie, rusteloosheid, nervositeit,
slaapstoornissen
Zeer zelden
Depressie, gedragsstoornissen (met
name bij kinderen)
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak Hoofdpijn,
tremor
Soms Duizeligheid
Zeer zelden
Smaakstoornissen
Oogaandoeningen
Zeer zelden
Cataract en glaucoom
Hartaandoeningen
Vaak Palpitaties
Soms Tachycardie
Zelden Hartritmestoornissen,
zoals
atriumfibrillatie, supraventriculaire
tachycardie, extrasystoles
Zeer zelden
Angina pectoris, prolongatie van QTc-
interval
Bloedvataandoeningen Zeer
zelden
Bloeddrukwisselingen
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
Vaak
Milde irritatie in de keel, hoesten,
mediastinumaandoeningen
heesheid
Zelden Bronchospasme
Maagdarmstelselaandoeningen
Soms Misselijkheid
Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms
Blauwe plekken
Skeletspierstelsel- en
Soms Spierkrampen
bindweefselaandoeningen
Candida-infecties in de mond en/of keelholte zijn een gevolg van de depositie van het
geneesmiddel. Het adviseren van de patiënt om de mond te spoelen met water na elke
inhalatie zal het risico verminderen. Candida-infecties in de mond en/of keelholte reageren
gewoonlijk op lokale antischimmel behandeling, zonder dat de inhalatiecorticosteroïden
gestopt hoeven te worden.
Evenals bij andere inhalatietherapieën kan zeer zelden, bij minder dan 1 op de 10.000
mensen, paradoxaal bronchospasme optreden, met een onmiddellijke toename van “piepen”
of kortademigheid na inhalatie. Paradoxaal bronchospasme reageert op een snelwerkende
luchtwegverwijder per inhalatie en dient direct behandeld te worden. Budfor dient direct te
worden gestaakt, de patiënt te worden geëvalueerd en, indien noodzakelijk, een alternatieve
therapie te worden gestart.
Systemische effecten bij inhalatiecorticosteroïden kunnen voorkomen, met name bij hoge
doseringen gedurende langere tijd. Echter, dit soort effecten is bij inhalatiecorticosteroïden
veel minder waarschijnlijk dan bij orale corticosteroïden. Mogelijke systemische bijwerkingen
zijn onder meer: ziekte van Cushing, Cushingoïde kenmerken, bijnierschorssuppressie,
remming van de groei bij kinderen en jongvolwassenen, afname van de botdichtheid,
cataract en glaucoom. Verhoogde gevoeligheid voor infecties en een verminderd
aanpassingsvermogen in stressvolle situaties kunnen ook voorkomen. Effecten zijn
vermoedelijk afhankelijk van de dosis, blootstellingtijd, gelijktijdige en eerdere
steroïdenblootstelling en individuele gevoeligheid.
Behandeling met bèta2 adrenoceptoragonisten kan leiden tot een tot een verhoging van de
insuline bloedspiegel, vrije vetzuren, glycerol en ketonlichamen.
4.9 Overdosering Een overdosering van formoterol zal waarschijnlijk leiden tot effecten die typerend zijn voor
bèta2 adrenoceptoragonisten: tremor, hoofdpijn en palpitaties. In enkele gevallen zijn
tachycardie, hyperglykemie, hypokaliëmie, verlengd QTc-interval, aritmie, misselijkheid en
braken gemeld. Ondersteunende en symptomatische behandelingen zijn hierbij
aangewezen. Bij patiënten met een acute bronchiale obstructie was het niet nodig extra
veiligheidsmaatregelen te nemen, nadat zij 90 microgram formoterol gedurende 3 uur kregen
toegediend.
Er wordt niet verwacht dat acute overdosering met budesonide, zelfs in excessieve
doseringen, een klinisch probleem zal geven. Wanneer budesonide chronisch in excessieve
doseringen wordt gebruikt, kunnen systemische glucocorticosteroïd effecten, zoals een
verhoogde cortisolspiegel en bijnierschorssuppressie, optreden.
Indien Budfor therapie dient te worden stopgezet als gevolg van een overdosering van de
formoterol component van het geneesmiddel, dient een geschikte
inhalatiecorticosteroïdtherapie overwogen te worden.
5. FARMACOLOGISCHE
EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische
eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: adrenergica en andere geneesmiddelen tegen
luchtwegaandoeningen, ATC-code: R03AK07.
Werkingsmechanisme en farmacodynamische effecten
Budfor bevat budesonide en formoterol. Beide stoffen hebben verschillende
werkingsmechanismen en vullen elkaar aan bij de vermindering van astma-exacerbaties. De
werkingsmechanismen van beide bestanddelen worden hieronder besproken:
Budesonide
Budesonide is een glucocorticosteroïd en oefent na inhalatie van de aanbevolen dosering
een dosisafhankelijk ontstekingsremmend effect in de longen uit waardoor symptomen en
astma-exacerbaties verminderen. Geïnhaleerd budesonide geeft, in vergelijking met
systemisch toegediende corticosteroïden, minder ernstige bijwerkingen. Het exacte
mechanisme waarop dit ontstekingsremmend effect van glucocorticosteroïden gebaseerd is,
is echter onbekend.
Formoterol
Formoterol is een selectieve bèta2 adrenoceptoragonist die na inhalatie een snelle en
langwerkende ontspanning van het gladde spierweefsel van de bronchiën geeft bij patiënten
met reversibele luchtwegobstructie. Het bronchusverwijdende effect is dosis-afhankelijk en
zet binnen 1-3 minuten na inhalatie in. Het effect houdt minimaal 12 uur na een enkelvoudige
dosis aan.
Budesonide/formoterol
Astma
Klinische effectiviteit van Budfor onderhoudsbehandeling
Klinisch onderzoek bij volwassenen heeft aangetoond dat de toevoeging van formoterol aan
budesonide de symptomen van astma en de longfunctie verbeterde en het aantal
exacerbaties verminderde. In twee 12 weken durende studies bij patiënten met astma was
het effect van Budfor op de longfunctie gelijk aan dat van budesonide en formoterol in aparte
inhalatoren, en overtrof het effect van budesonide alleen. Alle behandelgroepen gebruikten
een kortwerkende beta2 adrenoceptoragonist als ‘zonodig’ behandeling. Het anti-astmatische
effect verminderde niet in de tijd.
In een 12 weken durend pediatrisch onderzoek werden 85 kinderen met astma in de leeftijd
van 6 tot 11 jaar behandeld met Budfor (tweemaal daags 2 inhalaties van 400 microgram /
12 microgram per inhalatie) als onderhoudsbehandeling en een kortwerkende beta2
adrenoceptoragonist ‘zonodig’. De longfunctie verbeterde en de behandeling werd goed
verdragen in vergelijking met de corresponderende dosering budesonide.
COPD
In twee 12 maanden durende studies werd bij patiënten met ernstig COPD het effect van op
de longfunctie en het aantal exacerbaties (gedefinieerd als kuren met orale steroïden en/of
een kuur met antibiotica en/of ziekenhuisopnames) geëvalueerd. Bij inclusie in de studies
was de mediane FEV1 36% van de voorspeld normaal. Het gemiddelde aantal exacerbaties
per jaar (zoals boven gedefinieerd) werd significant verminderd in vergelijking met de
behandeling met formoterol alleen of placebo (gemiddeld 1,4 in vergelijking tot 1,8-1,9 in de
placebo/formoterol groep). Het gemiddelde aantal dagen op orale corticosteroïden/patiënt
gedurende 12 maanden werd enigszins verminderd in de budesonide/formoterol groep (7-8
dagen/patiënt/jaar in vergelijking met respectievelijk 11-12 en 9-12 in de placebo en
formoterol groepen). Wat betreft wijzigingen in longfunctieparameters, zoals FEV1, was
budesonide/formoterol niet beter dan een behandeling met formoterol alleen.
5.2 Farmacokinetische
eigenschappen
Absorptie
De vaste dosis combinatie van budesonide en formoterol, en voor de overeenkomstige
monoproducten is aangetoond dat deze bio-equivalent zijn met betrekking tot systemische
blootstelling aan budesonide, respectievelijk formoterol. Desondanks was een kleine
toename van de cortisolsuppressie te zien na toediening van de vaste dosis combinatie in
vergelijking tot de monoproducten. Dit verschil heeft geen invloed op de klinische veiligheid.
Er is geen bewijs voor farmacokinetische interacties tussen budesonide en formoterol.
Farmacokinetische parameters voor de beide middelen waren vergelijkbaar na de toediening
van budesonide en formoterol als monoproducten of via toediening als de vaste dosis
combinatie. Na toediening van de vaste combinatie was de AUC van budesonide licht
verhoogd, de absorptiesnelheid versneld en de maximale plasmaconcentratie gestegen.
Voor formoterol werd er geen verschil gezien in de maximale plasmaconcentratie na
toediening van de vaste combinatie. Geïnhaleerd budesonide wordt snel geabsorbeerd en
de maximale plasmaconcentratie wordt binnen 30 minuten na inhalatie bereikt. De
gemiddelde longdepositie van budesonide na inhalatie varieerde van 32% tot 44% van de
geïnhaleerde dosis in klinische studies. De systemische biologische beschikbaarheid is
ongeveer 49% van de geïnhaleerde dosis. De longdeposistie valt bij kinderen van 6 tot 16
jaar binnen hetzelfde bereik als bij volwassenen. De resulterende plasmaconcentraties
werden niet bepaald.
Geïnhaleerd formoterol wordt snel geabsorbeerd en de maximale plasmaconcentratie wordt
binnen 10 minuten na inhalatie bereikt. De gemiddelde longdepositie van formoterol na
inhalatie varieerde van 28% tot 49% van de geïnhaleerde dosis in klinische studies. De
systemische biologische beschikbaarheid is ongeveer 61% van de geïnhaleerde dosis.
Distributie en metabolisme
De plasma-eiwitbinding is ongeveer 50% voor formoterol en 90% voor budesonide. Het
distributievolume is ongeveer 4 liter/kg voor formoterol en 3 liter/kg voor budesonide.
Formoterol wordt geïnactiveerd door middel van conjugatiereacties (er worden actieve O-
gedemethyleerde en gedeformyleerde metabolieten gevormd, maar zij worden hoofdzakelijk
gezien als geïnactiveerde conjugaten). Budesonide wordt tijdens de eerste passage door de
lever voor ongeveer 90% gemetaboliseerd in metabolieten met een lage glucocorticosteroïde
werking. De glucocorticosteroïde werking van de belangrijkste metabolieten, 6ß-
hydroxybudesonide en 16 α-hydroxy-prednisolon, is minder dan 1% in vergelijking met
budesonide. Er zijn geen aanwijzingen voor enige metabole interacties of enige
verdringingsreacties tussen formoterol en budesonide.
Eliminatie
Het grootste deel van een dosis formoterol wordt getransformeerd door metabolisme in de
lever, gevolgd door renale eliminatie. Na inhalatie wordt 8% tot 13% van de afgegeven dosis
formoterol onveranderd via de urine uitgescheiden. Formoterol heeft een hoge systemische
klaring (ongeveer 1,4 liter/min) en de terminale eliminatiehalfwaardetijd is gemiddeld 17 uur.
Het metabolisme van budesonide verloopt voornamelijk via het enzym CYP3A4. De
metabolieten van budesonide worden onveranderd of in geconjugeerde vorm via de urine
geëlimineerd. Alleen verwaarloosbare hoeveelheden onveranderd budesonide zijn in de
urine teruggevonden. Budesonide heeft een hoge systemische klaring (ongeveer 1,2
liter/min) en de eliminatiehalfwaardetijd na intraveneuze toediening is gemiddeld 4 uur.
De farmacokinetiek van budesonide of formotorol is bij kinderen en patiënten met
nierinsufficiëntie niet bekend. De blootstelling aan budesonide en formoterol kan verhoogd
zijn bij patiënten met leverziekten.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De toxische effecten die in dierexperimenteel onderzoek met budesonide en formoterol
werden waargenomen, zowel gegeven als combinatie of als individuele stof, waren het
directe gevolg van hun versterkte farmacologische activiteit.
In dierreproductieonderzoeken is voor corticosteroïden, zoals budesonide, aangetoond dat
deze misvormingen (zoals gespleten verhemelte, skeletmisvormingen) veroorzaken. Echter
deze dierexperimentele resultaten lijken in de aanbevolen dosering niet relevant te zijn voor
de mens.
In dierreproductieonderzoeken met formoterol is bij hoge systemische blootstelling een
verlaagde vruchtbaarheid bij mannelijke ratten aangetoond, naast zowel
innestelingstoornissen, verminderde vroege postnatale overleving en een verlaagd
geboortegewicht. Dit met aanzienlijk hogere doseringen dan bij klinisch gebruik. Echter deze
dierexperimentele resultaten lijken niet relevant te zijn voor de mens.
6. FARMACEUTISCHE
GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen Lactosemonohydraat (bevat melkeiwitten).
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid 2 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C. Houd de inhalator goed gesloten, ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking Budfor is een door inhalatie geactiveerde, multi-dose droog-poederinhalator. De inhalator is
wit met een gele draaigreep. De inhalator is gemaakt van verschillende plastic materialen
(PP, PC, HDPE, LPDE, LLDPE, PBT). Een verpakking bevat 1, 2, 3, 10 of 18 inhalator(en)
en bevatten 60 doses. Niet alle verpakkingsvormen zullen op de markt gebracht worden.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen <en andere instructies> Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
AstraZeneca BV
Louis Pasteurlaan 5
2719 EE Zoetermeer
Nederland
Tel. 079 363 2222
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
RVG 107295
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN
DE VERGUNNING
18 augustus 2010
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Printen
Doorsturen