Campto 20 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie
Registratienummer: RVG 22820
Samenvatting van de Productkenmerken
Campto 20 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CAMPTO 20 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie
2. KWALITATIEVE
EN
KWANTITATIEVE
SAMENSTELLING
Het concentraat bevat 20 mg/ml
irinotecanhydrochloridetrihydraat (overeenkomend met 17,33 mg/ml
irinotecan). Injectieflacons CAMPTO bevatten 40 mg, 100 mg, of 300 mg irinotecanhydrochloride-
trihydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1
3. FARMACEUTISCHE
VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie.
4. KLINISCHE
GEGEVENS
4.1 Therapeutische
indicaties
CAMPTO is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met gevorderd colorectaal carcinoom:
· in combinatie met
5-fluorouracil en
folinezuur bij patiënten zonder voorafgaande chemotherapie
voor de ziekte in dit gevorderd
stadium;
· als monotherapie bij patiënten bij wie een gangbaar behandelingsschema waarin 5-fluorouracil
was opgenomen, faalde.
De combinatie van CAMPTO met
cetuximab is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met
gemetastaseerd colorectaal carcinoom met `epidermale groeifactorreceptor' (EGFR)-expressie die niet
K-ras-gemuteerd (wild- type) is, zonder voorafgaande behandeling van gemetastaseerde ziekte of na
falen van irinotecanbevattende cytotoxische therapie (zie rubriek 5.1).
De combinatie van CAMPTO met 5-fluorouracil,
folinezuur en
bevacizumab is geïndiceerd voor de
eerstelijnsbehandeling van patiënten met gemetastaseerd colon- of rectumcarcinoom.
De combinatie van CAMPTO met
capecitabine, met of zonder bevacizumab, is geïndiceerd voor de
eerstelijnsbehandeling van patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Alleen voor volwassenen. CAMPTO, oplossing voor infusie dient te worden geïnfundeerd in een
perifere of centrale vene.
Aanbevolen dosering:
Bij monotherapie (bij eerder behandelde patiënten):
De aanbevolen dosering van CAMPTO is 350 mg/m2 als intraveneuze infusie toegediend in 30 tot
campto 029 SmPC 25May2009.doc
1 van 21
Samenvatting van de Productkenmerken
Campto 20 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie
90 minuten, iedere drie weken (zie: "Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere
instructies", en: "Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik").
Bij combinatietherapie (bij nog niet eerder behandelde patiënten):
De veiligheid en de werkzaamheid van CAMPTO in combinatie met 5-fluorouracil (5-FU) en
folinezuur (FA) is vastgesteld volgens het volgende schema (zie: "Farmacodynamische
eigenschappen").
CAMPTO plus 5 F-U/FA in een tweewekelijks schema
De aanbevolen dosering van CAMPTO is 180 mg/m2 eenmaal per 2 weken als intraveneuze infusie
toegediend in 30 tot 90 minuten, gevolgd door een infusie met folinezuur en 5-fluorouracil.
Zie de productinformatie van dit geneesmiddel voor de gelijktijdige dosering en wijze van toediening
van cetuximab.
Normaal wordt dezelfde irinotecandosis toegediend als in de laatste cycli van het voorgaande
irinotecanbevattende regime.
Irinotecan dient niet eerder dan 1 uur na het beëindigen van het
cetuximabinfuus te worden toegediend.
Zie de samenvatting van de productkenmerken van bevacizumab voor de dosering en wijze van
toediening van bevacizumab.
Zie rubriek 5.1 en de desbetreffende rubrieken in de samenvatting van de productkenmerken van
capecitabine voor de dosering en wijze van toediening van de combinatie van CAMPTO met
capecitabine.
Aanpassing van de dosering:
CAMPTO mag worden toegediend na voldoende herstel van alle bijwerkingen tot graad
0 of 1 volgens de NCI-CTC indeling (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) en nadat
aan de behandeling gerelateerde diarree volledig over is.
Bij de start van een volgende infuusbehandeling, dient de dosering van CAMPTO en indien nodig van
5-FU, te worden verminderd in overeenstemming met de ernstigste graad van bijwerkingen die werden
waargenomen tijdens het voorgaande infuus. De behandeling dient met 1 tot 2 weken te worden
uitgesteld om herstel van aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen te laten plaatsvinden.
Bij de volgende bijwerkingen dient een dosisreductie van 15 tot 20% te worden toegepast voor
CAMPTO en/of 5-FU indien van toepassing:
-
hematologische toxiciteit (neutropenie graad 4, neutropenie met koorts (neutropenie
graad 3-4 en koorts graad 2-4), trombocytopenie en leukopenie (graad 4));
-
niet-hematologische toxiciteit (graad 3-4).
Aanbevelingen voor het aanpassen van de dosering van cetuximab, indien toegediend in combinatie
met irinotecan, dienen overeenkomstig de productinformatie van dit geneesmiddel te worden
opgevolgd.
Zie de samenvatting van de productkenmerken van bevacizumab voor het aanpassen van de dosering
van bevacizumab, indien toegediend in combinatie met CAMPTO/5-FU/FA.
campto 029 SmPC 25May2009.doc
2 van 21
Samenvatting van de Productkenmerken
Campto 20 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie
In combinatie met capecitabine bij patiënten van 65 jaar of ouder wordt een reductie van de
startdosering van capecitabine tot 800 mg/m² tweemaal daags aanbevolen overeenkomstig de
samenvatting van de productkenmerken van capecitabine. Zie ook de aanbevelingen voor het
aanpassen van de dosering in een combinatieschema zoals vermeld in de samenvatting van de
productkenmerken van capecitabine.
Duur van de behandeling:
De behandeling met Campto dient te worden voortgezet totdat er een objectieve progressie van de
aandoening of een onaanvaardbare toxiciteit optreedt.
Speciale patiëntengroepen
Patiënten met een verminderde leverfunctie:
Bij monotherapie:
Bilirubinespiegels (tot 3 maal de bovengrens van de normaalwaarde (ULN)) bij patiënten met
performance status 2 dienen de startdosering van Campto te bepalen. In deze patiënten met
hyperbilirubinemie en een protrombinetijd groter dan 50%, neemt de klaring van irinotecan af (zie
sectie: "Farmacokinetische eigenschappen") en derhalve is de kans op hematotoxiciteit verhoogd.
Daarom moet het bloedbeeld van deze patiënten wekelijks gecontroleerd worden.
· Bij patiënten met een bilirubinegehalte tot meer dan 1,5 maal de bovengrens van de
normaalwaarde (ULN), is de aanbevolen dosering van CAMPTO 350 mg/m2.
· Bij patiënten met een bilirubinegehalte van 1,5 tot 3 maal de ULN, is de aanbevolen dosering van
CAMPTO 200 mg/m2.
· Patiënten met een bilirubinegehalte van meer dan 3 maal de ULN dienen niet met CAMPTO
behandeld te worden (zie secties: "Contra-Indicaties" en "Bijzondere waarschuwingen en
voorzorgen bij gebruik").
Er zijn geen gegevens beschikbaar van patiënten met verminderde leverfunctie die behandeld zijn met
CAMPTO als combinatietherapie.
Patiënten met een verminderde nierfunctie: Het gebruik van CAMPTO wordt niet aanbevolen bij patiënten met een verminderde nierfunctie,
aangezien bij deze populatie geen onderzoek is uitgevoerd (zie onder: "Bijzondere waarschuwingen en
voorzorgen bij gebruik" en "Farmacokinetische eigenschappen").
Ouderen:
Bij ouderen is geen specifiek farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd. Voor deze patiënten dient echter
de dosering zorgvuldig te worden gekozen omdat zij frequenter verminderde biologische functies
hebben, met name de leverfunctie. Deze patiënten dienen intensiever te worden bewaakt (zie onder:
"Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik").
4.3 Contra-indicaties · Chronische darmontsteking en/of darmobstructie (zie onder: "Bijzondere waarschuwingen en
voorzorgen bij gebruik").
campto 029 SmPC 25May2009.doc
3 van 21
Samenvatting van de Productkenmerken
Campto 20 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie
· Bekende ernstige overgevoeligheid voor irinotecanhydrochloridetrihydraat of één van de
hulpstoffen van CAMPTO.
· Zwangerschap en het geven van borstvoeding (zie onder: "Zwangerschap en borstvoeding" en
"Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik").
· Bilirubinegehalte > 3 maal de ULN (zie onder: "Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij
gebruik").
· Ernstige vermindering van de functie van het beenmerg.
· WHO performance status > 2.
· Gelijktijdig gebruik van Sint Jans Kruid preparaten (zie sectie 4.5).
Zie de productinformatie van cetuximab, bevacizumab of capecitabine voor additionele contra-
indicaties van deze geneesmiddelen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Het gebruik van CAMPTO dient beperkt te worden tot afdelingen die gespecialiseerd zijn in de
toediening van cytotoxische chemotherapie en toediening dient alleen plaats te vinden onder
supervisie van een arts die gekwalificeerd is voor het gebruik van chemotherapie bij de behandeling
van kanker.
Gezien de aard en frequentie van ongewenste effecten moet Campto in de volgende gevallen alleen
worden voorgeschreven na afweging van de te verwachten voordelen ten opzichte van de aanwezige
risico's:
- patiënten die een risicofactor vertonen, met name indien de WHO performance status = 2.
- in de zeldzame gevallen waarin het niet aannemelijk is dat de patiënten de richtlijnen voor het
omgaan met bijwerkingen in acht zullen nemen (noodzaak van onmiddellijke en langdurige
behandeling van diarree, in combinatie met een overvloedige inname van vocht bij het begin van late
diarree). Strikt toezicht in het ziekenhuis wordt voor deze patiënten aanbevolen.
Indien CAMPTO wordt gebruikt als monotherapie, wordt het gewoonlijk voorgeschreven volgens het
driewekelijkse doseringsschema. Echter een wekelijks doseringsschema (zie onder: "Farmacologische
eigenschappen") kan worden overwogen voor patiënten waarbij een intensievere begeleiding nodig is
of die een verhoogde kans hebben op ernstige neutropenie.
Late (uitgestelde) diarree
Patiënten moeten erop gewezen worden dat er een kans is dat late diarree optreedt; dat kan zijn meer
dan 24 uur na de toediening van CAMPTO en op elk willekeurig tijdstip voor de volgende cyclus.
Tijdens monotherapie was de vijfde dag de mediaan van het tijdstip waarop, na de infusie van
CAMPTO, de eerste vloeibare ontlasting optrad. Als dit gebeurt dienen de patiënten hun arts snel op
de hoogte te stellen en onmiddellijk met de gepaste therapie te beginnen.
Patiënten met een verhoogde kans op diarree zijn zij die in het verleden radiotherapie van buik of
bekken hebben gehad, patiënten die al voor aanvang van de therapie een hyperleukocytose hadden,
patiënten met een WHO performance status > 2 en vrouwen. Als diarree niet op de juiste wijze wordt
behandeld kan deze levensbedreigend zijn, vooral als de patiënt tevens een neutropenie heeft.
Direct nadat de eerste dunne ontlasting optreedt, dient de patiënt te beginnen met het drinken van grote
hoeveelheden elektrolythoudende dranken en moet onmiddellijk
met een geschikt geneesmiddel tegen
campto 029 SmPC 25May2009.doc
4 van 21
Samenvatting van de Productkenmerken
Campto 20 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie
diarree worden gestart. Dit geneesmiddel tegen diarree wordt voorgeschreven door de afdeling waar
CAMPTO werd toegediend. Na ontslag uit het ziekenhuis dienen de patiënten de voorgeschreven
geneesmiddelen in bezit te krijgen, zodat zij de diarree kunnen behandelen zodra deze optreedt.
Bovendien moeten zij hun arts of de afdeling die CAMPTO toedient op de hoogte stellen wanneer
diarree optreedt.
Het geneesmiddel voor de behandeling van diarree dat momenteel wordt aanbevolen bestaat uit hoge
doses
loperamide (4 mg als startdosis en daarna 2 mg elke 2 uur). Deze therapie dient voortgezet te
worden gedurende 12 uur na de laatste vloeibare ontlasting, en mag niet gewijzigd worden.
Loperamide mag nooit langer dan 48 uur achtereen in deze dosering worden toegediend vanwege de
kans op een paralytische ileus, of korter dan 12 uur.
Een profylactische therapie met een oraal breedspectrumantibioticum dient toegevoegd te worden aan
de behandeling van de diarree als de diarree gepaard gaat met ernstige neutropenie (neutrofielen <
500/mm3).
Naast de behandeling met antibiotica wordt opname in het ziekenhuis voor behandeling van diarree
aanbevolen in de volgende gevallen:
- als diarree gepaard gaat met koorts;
- als de diarree ernstig is (als intraveneuze rehydratie nodig is);
- als de diarree langer dan 48 uur aanhoudt, na juiste behandeling met hoge doses
loperamide.
Loperamide dient niet als preventieve behandeling te worden gegeven, zelfs niet aan patiënten bij wie
tijdens eerdere cycli late diarree optrad.
Bij patiënten die ernstige diarree hadden, wordt een lagere dosis tijdens de volgende cycli aanbevolen
(zie onder: "Dosering en wijze van toediening").
Hematologie
Het is raadzaam tijdens de behandeling met CAMPTO het bloedbeeld wekelijks te controleren.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van de kans op neutropenie en de betekenis van koorts. Met
koorts gepaard gaande neutropenie (temperatuur > 38 °C en neutrofielen < 1000/mm3) dient met spoed
in het ziekenhuis behandeld te worden met intraveneuze breedspectrumantibiotica.
Bij patiënten die ernstige hematologische bijwerkingen vertoonden wordt een dosisreductie
aanbevolen voor de volgende toediening (zie: "Dosering en wijze van toediening").
Er bestaat een verhoogde kans op infecties en hematologische toxiciteit bij patiënten met ernstige
diarree. Bij patiënten met ernstige diarree dient een volledige controle van het bloedbeeld te worden
uitgevoerd.
Leverfunctiestoornis
Leverfunctietests dienen te worden uitgevoerd bij aanvang van de therapie en vóór elke cyclus.
Wekelijkse controle van het bloedbeeld dient te worden uitgevoerd in patiënten met bilirubinespiegels
tussen de 1,5 en 3 maal de ULN, vanwege de verminderde klaring van irinotecan (zie:
"Farmacokinetische eigenschappen") en daarmee het verhoogde risico op hematotoxiciteit in deze
patiëntengroep. Voor patiënten met een ULN groter dan 3 maal de ULN zie: "Contra-indicaties".
campto 029 SmPC 25May2009.doc
5 van 21
Samenvatting van de Productkenmerken
Campto 20 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie
Misselijkheid en braken
Een preventieve behandeling met een anti-emeticum wordt aanbevolen voorafgaande aan elke
behandeling met CAMPTO. Misselijkheid en braken zijn vaak gemeld. Patiënten die
braken tijdens uitgestelde diarree dienen zo snel mogelijk voor behandeling in een ziekenhuis te
worden opgenomen.
Acuut cholinergisch syndroom
Als zich een acuut cholinergisch syndroom voordoet (gedefinieerd als vroegtijdige diarree en een
reeks symptomen zoals zweten, buikkramp, tranenvloed, miosis en speekselvloed), dient
atropinesulfaat (0,25 mg subcutaan) toegediend te worden, tenzij daar een klinische contra-indicatie
voor bestaat (zie onder: "Bijwerkingen"). Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met astma. Bij
patiënten bij wie zich een acuut en ernstig cholinergisch syndroom voordeed, wordt het preventieve
gebruik van atropinesulfaat aanbevolen bij de volgende toedieningen van CAMPTO.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Interstitiële longaandoeningen zich uitend als pulmonaire infiltraties komen soms voor tijdens
behandeling met irinotecan. Interstitiële longaandoeningen kunnen dodelijk zijn. Risicofactoren
mogelijk geassocieerd met de ontwikkeling van interstitiële longaandoeningen zijn onder andere
pneumotoxische geneesmiddelen, radiotherapie en kolonie stimulerende factoren. Patiënten met
risicofactoren dienen zorgvuldig gecontroleerd te worden op respiratoire symptomen voor en tijdens
behandeling met irinotecan.
Ouderen
Omdat bij ouderen vaker sprake is van verminderde biologische functies, met name van de lever, dient
de dosis CAMPTO bij deze groep extra voorzichtig te worden vastgesteld (zie onder: "Dosering en
wijze van toediening").
Patiënten met een darmobstructie
Deze patiënten mogen niet met CAMPTO behandeld worden totdat de darmobstructie weer is
opgeheven (zie: "Contra-indicaties").
Patiënten met een verminderde nierfunctie
Bij deze groep is geen onderzoek uitgevoerd (Zie onder: "Dosering en wijze van toediening" en
"Farmacokinetische eigenschappen").
Overige
Omdat dit geneesmiddel sorbitol bevat, is het ongeschikt bij erfelijke fructose-intolerantie.
Zeldzame gevallen van nierinsufficiëntie, hypotensie of circulatoire insufficiëntie zijn waargenomen
bij patiënten die periodes doormaakten van dehydratie, die verband hield met diarree en/of braken, of
sepsis.
Tijdens en tot tenminste drie maanden na de beëindiging van de therapie dienen anticonceptiva te
worden gebruikt.
Gelijktijdig gebruik van irinotecan met sterke remmers (bijv.
ketoconazol) of induceerders (bijv.
rifampicine,
carbamazepine,
fenobarbital, Sint Jans Kruid) van Cyp3A4 kan het metabolisme van
irinotecan beïnvloeden en dient vermeden te worden (zie sectie 4.5)
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interactie tussen irinotecan en neuromusculair werkende spierrelaxantia wordt niet uitgesloten geacht.
Omdat CAMPTO anticholinesterase activiteit bezit kunnen geneesmiddelen met een anticholinesterase
campto 029 SmPC 25May2009.doc
6 van 21
Samenvatting van de Productkenmerken
Campto 20 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie
activiteit de neuromusculaire blokkade door suxamethonium verlengen en de neuromusculaire
blokkade van niet-depolariserende relaxantia antagoneren.
Meerdere studies hebben aangetoond dat gelijktijdig gebruik van Cyp3A inducerende anticonvulsieve
middelen (bijv.
carbamazepine,
fenobarbital of fenytoïne) leidt tot een verlaagde blootstelling aan
irinotecan, SN-38 en SN-38 glucuronide en verminderd farmacodynamisch effect. Het effect van
dergelijke anticonvulsiva werd weerspiegeld door een afname in de AUC van SN-38 en
SN-38 glucuronide van 50% en meer. Naast de inductie van cytochroom P450 3A enzymen, kan
verhoogde glucuronidering en verhoogde biliaire uitscheiding een rol spelen in een verminderde
blootstelling aan irinotecan en haar metabolieten.
Een studie heeft aangetoond dat gelijktijdig gebruik van
ketoconazol resulteerde in een afname van de
AUC van
APC met 87% en een toename in de AUC van SN-38 van 109% in vergelijking met
irinotecan alleen.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die tegelijkertijd geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend
is dat zij Cytochroom P450 3A remmen (bijv. ketoconazol), danwel induceren (bijv.
rifampicine,
carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne). Gelijktijdige toediening van irinotecan met een remmer/
induceerder van dit enzym kan het metabolisme van irinotecan beïnvloeden en dient vermeden te
worden (zie sectie 4.4).
In een kleine farmacokinetische studie (n=5), waarbij irinotecan 350 mg/m2 tegelijk werd toegediend
met Sint Jans Kruid (
Hypericum perforatum) 900 mg, werd een afname van de plasmaspiegels van de
actieve metaboliet van irinotecan (SN-38) van 42% gezien. Sint Jans Kruid verlaagt de plasmaspiegels
van SN-38 (zie sectie 4.3). Derhalve dient Sint Jans Kruid niet gelijktijdig met irinotecan gebruikt te
worden.
Gelijktijdige toediening van 5-fluorouracil/folinezuur in het combinatieschema brengt geen
veranderingen teweeg in de farmacokinetiek van irinotecan.
Het is niet bewezen dat het veiligheidsprofiel van irinotecan door cetuximab wordt beïnvloed of
vice
versa.
In een studie waren de irinotecanconcentraties bij patiënten die alleen CAMPTO/5-FU/FA kregen
gelijk aan die van patiënten die dit in combinatie met bevacizumab kregen. Concentraties van SN-38,
de actieve metaboliet van irinotecan, werden geanalyseerd in een subgroep van patiënten (ongeveer 30
per behandelingsarm). SN-38 concentraties waren gemiddeld 33% hoger bij patiënten die
CAMPTO/5-FU/FA in combinatie met bevacizumab kregen in vergelijking met alleen CAMPTO/-5-
FU/FA. Vanwege een hoge variabiliteit tussen patiënten en een beperkte monstername, is het niet
zeker of de waargenomen toename van SN-38 spiegels te wijten is aan bevacizumab. Er was een
geringe toename van diarree en leukopenie te zien. Meer verlagingen van de dosering van irinotecan
werden gerapporteerd bij patiënten, die CAMPTO/5-FU/FA in combinatie met bevacizumab kregen.
Bij patiënten die ernstige diarree, leukopenie of neutropenie ontwikkelen door de combinatie van
bevacizumab met irinotecan, dient de dosering van irinotecan te worden aangepast zoals gespeci-
ficeerd in rubriek 4.2: "Dosering en wijze van toediening".
4.6 Zwangerschap
en
borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van CAMPTO bij zwangere vrouwen.
campto 029 SmPC 25May2009.doc
7 van 21
Samenvatting van de Productkenmerken
Campto 20 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie
Er is aangetoond dat CAMPTO bij konijnen en ratten teratogeen is en toxisch voor embryo en foetus.
Daarom mag CAMPTO niet gebruikt worden tijdens de zwangerschap (zie: "Contra-indicaties"en
"Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik").
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die CAMPTO krijgen toegediend, moet afgeraden worden zwanger
te worden en indien dit toch mocht gebeuren, dienen zij de behandelend arts hiervan onmiddellijk op
de hoogte te stellen (zie: "Contra-indicaties" en "Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij
gebruik").
Borstvoeding
Bij zogende ratten werd 14C-irinotecan in de moedermelk aangetroffen. Het is niet bekend of
CAMPTO wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens. Vanwege de mogelijkheid dat bij
zuigelingen ongewenste reacties optreden, moet het geven van borstvoeding worden gestaakt zolang
de behandeling met CAMPTO duurt (zie: "Contra-indicaties").
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
De patiënten moeten gewaarschuwd worden voor mogelijke duizeligheid of visusstoornissen die
binnen 24 uur na de toediening van CAMPTO kunnen optreden; hen dient te worden afgeraden een
voertuig te besturen of machines te bedienen als deze symptomen optreden.
4.8 Bijwerkingen
De in deze rubriek beschreven bijwerkingen hebben betrekking op irinotecan. Het is niet bewezen dat
het veiligheidsprofiel van irinotecan door cetuximab wordt beïnvloed of
vice versa. De van de combinatie met cetuximab gemelde additionele bijwerkingen waren zoals verwacht
dezelfde als die van cetuximab (zoals acneachtige huiduitslag, 88%). Zie voor informatie over
bijwerkingen van irinotecan in combinatie met cetuximab uitsluitend de samenvatting van de
productkenmerken.
Zie de samenvatting van de productkenmerken van bevacizumab voor informatie over bijwerkingen
van de combinatie met bevacizumab.
Bijwerkingen die zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met capecitabine in combinatie met
irinotecan, naast de bijwerkingen die werden waargenomen met capecitabinemonotherapie of met een
hogere frequentie in vergelijking tot capecitabinemonotherapie, zijn onder andere:
Zeer vaak, alle
graden bijwerkingen: trombose/embolie;
Vaak, alle graden bijwerkingen: overgevoeligheidsreactie,
cardiale ischemie/myocardinfarct;
Vaak, graad 3- en 4-bijwerkingen: febriele neutropenie. Zie voor
volledige informatie over bijwerkingen van capecitabine de samenvatting van de productkenmerken
van capecitabine.
Graad 3- en 4-bijwerkingen die zijn gemeld bij patiënten behandeld met capecitabine in combinatie
met irinotecan en bevacizumab, naast de bijwerkingen die werden waargenomen met
capecitabinemonotherapie of met een hogere frequentie in vergelijking tot capecitabinemonotherapie,
zijn onder andere:
Vaak, graad 3- en 4-bijwerkingen: neutropenie, trombose/embolie, hypertensie en
cardiale ischemie/myocardinfarct. Zie voor volledige informatie over bijwerkingen van capecitabine
en bevacizumab de samenvatting van de productkenmerken van respectievelijk capecitabine en
bevacizumab.
campto 029 SmPC 25May2009.doc
8 van 21
Samenvatting van de Productkenmerken
Campto 20 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie
Bijwerkingen die mogelijk of waarschijnlijk werden gerelateerd aan de toediening van CAMPTO, zijn
geconstateerd binnen een groep van 765 patiënten behandeld met de aanbevolen dosering van 350
mg/m2 tijdens monotherapie en in een groep van 145 patiënten die werden behandeld met CAMPTO
in combinatietherapie met 5-FU/FA bij toediening elke twee weken bij de aanbevolen dosering van
180 mg/m2.
Maagdarmstelselaandoeningen:
Laat optredende diarree
Diarree (die meer dan 24 uur na toediening optreedt) is een dosislimiterende toxiciteit van CAMPTO.
Tijdens monotherapie:
Ernstige diarree komt voor bij 20% van de patiënten die de aanbevelingen voor de behandeling van
diarree volgen. Bij 14% van de evalueerbare cycli wordt ernstige diarree gezien. De mediane tijd die
verliep tot het moment waarop de eerste vloeibaar-dunne ontlasting ontstond was de vijfde dag na de
CAMPTO-infusie.
Tijdens combinatietherapie:
Ernstige diarree komt voor bij 13,1% van de patiënten die de aanbevelingen voor de behandeling van
diarree volgen. Bij 3,9% van de evalueerbare cycli wordt ernstige diarree gezien.
Er zijn zeldzame gevallen van pseudo-membraneuze colitis gemeld, waarvan er één bacteriologisch is
onderbouwd (
Clostridium difficile).
Misselijkheid en braken
Tijdens monotherapie:
Misselijkheid en braken waren ernstig bij ongeveer 10% van de patiënten die met anti-emetica werden
behandeld.
Tijdens combinatietherapie:
Een lagere incidentie van ernstige misselijkheid en braken werd geconstateerd (respectievelijk 2,1% en
2,8% van de patiënten).
Dehydratie
Perioden van dehydratie die gewoonlijk verband houden met diarree en/of braken zijn gemeld.
Soms zijn gevallen van nierinsufficiëntie, hypotensie of cardiocirculair falen waargenomen bij
patiënten die perioden doormaakten van dehydratie die verband houden met diarree en/of braken.
Overige maagdarmstelselaandoeningen
Constipatie in verband met CAMPTO en/of loperamide is waargenomen:
·
tijdens monotherapie: bij minder dan 10% van de patiënten
·
tijdens combinatietherapie: 3,4% van de patiënten
Soms zijn gevallen van darmobstructie, ileus of gastro-intestinale bloeding en in zeldzame gevallen
colitis, inclusief typhlitis, ischaemische en ulceratieve colitis gerapporteerd.
Zeldzame gevallen van intestinale perforatie zijn gemeld.
Andere milde verschijnselen omvatten anorexie, abdominale pijn en mucositis
. Zeldzame gevallen van
symptomatische of asymptomatische pancreatitis zijn in verband gebracht met irinotecantherapie.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Neutropenie is een dosislimiterende toxiciteit.
campto 029 SmPC 25May2009.doc
9 van 21
Samenvatting van de Productkenmerken
Campto 20 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie
Neutropenie was reversibel en niet cumulatief; de mediane duur tot de nadir was 8 dagen, zowel
tijdens monotherapie als tijdens combinatietherapie.
Tijdens monotherapie:
Neutropenie kwam voor bij 78,7% van de patiënten en was ernstig (aantal neutrofielen < 500/ mm3)
bij 22,6%. Van de cycli die beoordeeld konden worden, kwam bij 18% een aantal neutrofielen voor
dat lager lag dan 1000/mm3 waarvan 7,6% een aantal lager dan 500 per mm3. Totaal herstel werd
gewoonlijk op dag 22 bereikt.
Koorts met ernstige neutropenie werd gemeld in 6,2% van de patiënten (1,7% van de cycli). Bij
ongeveer 10,3% van de patiënten traden perioden met infectie op (2,5% van de cycli), en deze waren
geassocieerd met ernstige neutropenie bij ongeveer 5,3% van de patiënten (1,1% van de cycli); in
2 gevallen leidde dit tot de dood.
Anemie werd gemeld in ongeveer 58,7% van de patiënten (8% met een hemoglobinegehalte < 8 g/dl
en 0,9% met een hemoglobine < 6,5 g/dl).
Trombocytopenie (<100.000 /mm3) kwam voor bij 7,4% van de patiënten en 1,8% van de cycli (0,9%
met een aantal bloedplaatjes < 50.000/mm3 en 0,2% van de cycli). Bijna alle patiënten lieten herstel
zien rond de 22ste dag.
Tijdens combinatietherapie:
Neutropenie kwam voor bij 82,5% van de patiënten en was ernstig (aantal neutrofielen < 500/ mm3)
bij 9,8%. Van de cycli die beoordeeld konden worden, kwam bij 67,3% een aantal neutrofielen voor
dat lager lag dan 1000/mm3 waarvan 2,7% een aantal lager dan 500 per mm3. Totaal herstel werd
gewoonlijk binnen 7-8 dagen bereikt.
Koorts met ernstige neutropenie werd gemeld in 3,4% van de patiënten (0,9% van de cycli). Bij
ongeveer 2% van de patiënten traden perioden met infectie op (0,5% van de cycli), en deze waren
geassocieerd met ernstige neutropenie bij ongeveer 2,1% van de patiënten (0,5% van de cycli); in
1 geval leidde dit tot de dood.
Anemie werd gemeld in 97,2% van de patiënten (2,1% met een hemoglobinegehalte < 8 g/dl).
Trombocytopenie (<100.000 /mm3) kwam voor bij 32,6% van de patiënten en 21,8% van de cycli.
Ernstige trombocytopenie (<50.000/ mm3) is niet voorgekomen.
Eén geval van perifere trombocytopenie met antistoffen tegen bloedplaatjes is gemeld nadat het
product op de markt werd gebracht.
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeldzame gevallen van nierinsufficiëntie, hypotensie of cardiocirculair falen zijn waargenomen bij
patiënten met sepsis.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Acuut cholinergisch syndroom
Ernstig voorbijgaand acuut cholinergisch syndroom werd waargenomen bij 9% van de patiënten die
met monotherapie werden behandeld en bij 1,4% van de patiënten die met combinatietherapie werden
behandeld. De belangrijkste symptomen waren vroegtijdige diarree en diverse andere symptomen
zoals buikpijn, conjunctivitis, rhinitis, hypotensie, vasodilatatie, transpiratie, rillingen, malaise,
duizeligheid, visusstoornissen, miosis, tranenvloed en toegenomen speekselafscheiding, die optraden
tijdens de toediening of binnen 24 uur na de infusie van CAMPTO.
Deze symptomen verdwijnen na toediening van
atropine (Zie onder: "Bijzondere waarschuwingen en
voorzorgen bij gebruik").
campto 029 SmPC 25May2009.doc
10 van 21
Samenvatting van de Productkenmerken
Campto 20 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie
Asthenie was ernstig bij minder dan 10% van de patiënten die met monotherapie werden behandeld en
bij 6,2% van de patiënten die met combinatietherapie werden behandeld. Het causale verband met
CAMPTO is niet duidelijk vastgesteld. Koorts zonder infectie en zonder gelijktijdige ernstige
neutropenie kwam voor bij 12% van de patiënten die met monotherapie werden behandeld en bij 6,2%
van de patiënten die met combinatietherapie werden behandeld. Milde reacties op de plaats van de
infusie zijn gemeld, maar kwamen zelden voor.
Hartaandoeningen
Zeldzame gevallen van hypertensie tijdens of na de toediening zijn gemeld.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Interstitiële longaandoeningen zich uitend als pulmonaire infiltraties komen soms voor tijdens
behandeling met irinotecan.
Vroege effecten zoals dyspnoe zijn gemeld (zie rubriek 4.4).
Huid- en onderhuidaandoeningen
Reversibele alopecia kwam zeer vaak voor. Milde huidreacties zijn gemeld, maar kwamen zelden
voor.
Immuunsysteemaandoeningen
Milde allergische reacties kwamen zelden voor en zeldzame anafylactische/ anafylactoïde reacties zijn
gemeld.
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vroege effecten zoals bijvoorbeeld spiercontracties of krampen en paresthesie zijn gemeld.
Onderzoeken
Tijdens monotherapie werd voorbijgaande lichte tot matige toename waargenomen van de
serumspiegels van transaminases, alkalische fosfatase of bilirubine, bij respectievelijk 9,2%, 8,1% en
1,8% van de patiënten, bij afwezigheid van progressieve levermetastasen.
Voorbijgaande lichte tot matige toename van creatinineserumspiegels werd waargenomen bij 7,3%
van de patiënten.
Tijdens combinatietherapie werd voorbijgaande toename (graad 1 en 2) waargenomen van de
serumspiegels van SGPT, SGOT, alkalische fosfatase of bilirubine, bij respectievelijk 15%, 11%, 11%
en 10% van de patiënten, bij afwezigheid van progressieve levermetastasen. Graad 3 werd tijdelijk
waargenomen bij respectievelijk 0%, 0%, 0% en 1% van de patiënten. Graad 4 werd niet
waargenomen.
Verhoging van amylase en/ of lipase zijn zeer zelden gerapporteerd.
Hypokaliëmie en hyponatriëmie meestal gerelateerd aan diarree en braken, zijn in zeldzame gevallen
gerapporteerd.
Zenuwstelselaandoeningen
Op grond van postmarketing ervaring zijn in zeer zeldzame gevallen voorbijgaande spraakstoornissen
gerapporteerd die in verband gebracht worden met infusie van CAMPTO.
4.9 Overdosering
campto 029 SmPC 25May2009.doc
11 van 21
Samenvatting van de Productkenmerken
Campto 20 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie
Er is melding gemaakt van overdosering die fataal kan verlopen, na toediening van doses tot ongeveer
tweemaal de aanbevolen therapeutische dosis. De meest significante bijwerkingen die werden gemeld
waren ernstige neutropenie en diarree. Er is geen antidotum voor CAMPTO bekend.
Maximale ondersteunende zorg dient te worden ingesteld om dehydratie als gevolg van diarree te
voorkomen en om iedere infectieuze complicatie te behandelen.
5. FARMACOLOGISCHE
EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische
eigenschappen
Campto hoort tot de cytostatische topo-isomerase-I-remmers (ATC Code: L01XX19).
Experimentele gegevens
Irinotecan is een semisynthetisch derivaat van camptothecine. Dit oncolyticum werkt als een
specifieke remmer van DNA-topo-isomerase I. Het wordt in de meeste weefsels door carboxylesterase
tot SN-38 gemetaboliseerd, dat actiever bleek dan irinotecan in zuivere topo-isomerase I en meer
cytotoxisch dan irinotecan voor diverse soorten muriene en humane tumorcellijnen. De remming van
DNA-topo-isomerase I door irinotecan of SN-38 veroorzaakt één-strengs DNA-laesies die de
replicatievork van het DNA blokkeren en verantwoordelijk zijn voor de cytotoxiciteit. Deze
cytotoxische werking bleek tijdsafhankelijk te zijn en was specifiek voor de S-fase.
In vitro bleken irinotecan en SN-38 niet significant door het P-glycoproteïneMDR herkend te worden, en
lieten een cytotoxisch effect zien op cellijnen die resistent zijn voor
doxorubicine en vinblastine.
Bovendien heeft irinotecan een brede antitumorwerking
in vivo in muriene tumormodellen (PO3
adenocarcinoom van de ductus pancreaticus, MA16/C adenocarcinoom van de mammae, C38 en
C51 adenocarcinomen van het colon), en tegen menselijke xenotransplantaties (Co-4 adenocarcinoom
van het colon, Mx-1 adenocarcinoom van de mammae, ST-15 en SC-16 adenocarcinomen van de
maag). Irinotecan is ook actief tegen tumoren die P-glycoproteïneMDR tot expressie brengen
(vincristine- en doxorubicineresistente P388 leukemie).
Naast de antitumorwerking van CAMPTO is het meest relevante farmacologische effect van irinotecan
de remming van acetylcholinesterase.
Klinische gegevens
Bij combinatietherapie in de eerstelijnsbehandeling van metastaserend colorectaal carcinoom
Bij combinatietherapie met folinezuur en 5-fluorouracil:
Een fase III onderzoek werd uitgevoerd bij 385 eerstelijns patiënten met gemetastaseerd colorectaal
carcinoom die werden behandeld met het tweewekelijks behandelingschema of het wekelijkse
behandelingsschema (zie: "Dosering en wijze van toediening"). In het tweewekelijkse schema wordt
op dag 1 de toediening van 180 mg/m2 CAMPTO eenmaal per twee weken gevolgd door een
folinezuurinfuus (200 mg/m2 in een intraveneus infuus gedurende 2 uur) en 5-fluorouracil (400 mg/m2
als intraveneuze bolusinjectie, gevolgd door 600 mg/m2 gedurende 22 uur per intraveneus infuus). Op
dag 2 worden folinezuur en 5-fluorouracil volgens dezelfde doseringsschema's toegediend. In het
wekelijkse schema wordt de toediening van 80 mg/m2 CAMPTO gevolgd door een infuus van
folinezuur (500 mg/m2 in een intraveneus infuus gedurende 2 uur) en vervolgens door
5-fluorouracil (2300 mg/m2 in een 24-uurs intraveneus infuus) gedurende 6 weken.
campto 029 SmPC 25May2009.doc
12 van 21
Samenvatting van de Productkenmerken
Campto 20 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie
In het onderzoek van de combinatietherapie waarbij beide schema's zoals hierboven beschreven
werden toegepast, werd de effectiviteit van CAMPTO geëvalueerd bij 198 behandelde patiënten:
Combinatietherapie
Wekelijks doseringsschema
Tweewekelijks
(beide doseringsschema's)
doseringsschema
(n=198)
(n=50)
(n=148)
CAMPTO
5-FU/FA
CAMPTO
5-FU/FA
CAMPTO
5-FU/FA
+5-FU/FA
+5-FU/FA
+5-FU/FA
Respons
40,8 *
23,1
* 51,2
* 28,6
* 37,5
* 21,6
*
percentage (%)
p waarde
P<0,001
p=0,045
p=0,005
Mediane tijd tot
6,7
4,4 7,2 6,5 6,5 3,7
progressie (maanden)
p waarde
P<0,001
NS
p=0,001
Mediane duur van de
9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5
respons (maanden)
p waarde
NS
p=0,043
NS
Mediane duur van de
8,6
6,2 8,3 6,7 8,5 5,6
respons en stabilisatie
(maanden)
p waarde
P<0,001
NS
p=0,003
Mediane tijd tot het
5,3
3,8 5,4 5,0 5,1 3,0
falen van de therapie
(maanden)
p waarde
p=0,0014 NS p<0,001
Mediane overleving
16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0
(maanden)
p waarde
P=0,028
NS
p=0,041
5-FU: 5-fluorouracil
FA : folinezuur
NS : niet significant
* : als per protocol populatie-analyse
Bij het wekelijks doseringsschema was de frequentie van ernstige diarree 44,4% bij patiënten
behandeld met CAMPTO in combinatie met 5-FU/FA en 25,6% bij patiënten behandeld met alleen 5-
FU/FA. De frequentie van ernstige neutropenie (aantal neutrofielen < 500/ mm3) was 5,8% bij de
patiënten behandeld met CAMPTO in combinatie met 5-FU/FA en 2,4% bij patiënten behandeld met
alleen 5-FU/FA.
Bovendien was in de groep behandeld met CAMPTO combinatietherapie de mediane tijd tot blijvende
achteruitgang van de performance status significant langer dan in de groep behandeld met alleen 5-
FU/FA (p=0,046).
Voor het vaststellen van de kwaliteit van het leven werd in deze fase III studie gebruik gemaakt van de
EORTC QLQ-C30 vragenlijst. De tijd tot blijvende achteruitgang trad voortdurend later op in de
CAMPTO groepen. De ontwikkeling van de Global Health Status/Quality of Life was enigszins beter
in de CAMPTO combinatiegroep. Hoewel dit verschil niet significant was, laat dit zien dat effectiviteit
van CAMPTO in combinatietherapie kan worden bereikt zonder de kwaliteit van het leven aan te
tasten.
Bij combinatietherapie met bevacizumab:
campto 029 SmPC 25May2009.doc
13 van 21
Samenvatting van de Productkenmerken
Campto 20 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie
In een gerandomiseerde, dubbelblinde, actief gecontroleerde klinische fase III studie is de combinatie
van bevacizumab met CAMPTO/5-FU/FA voor de eerstelijns behandeling van gemetastaseerd colon-
of rectumcarcinoom geëvalueerd (studie AVF2107g). Het toevoegen van bevacizumab aan de
combinatie van CAMPTO/5-FU/FA resulteerde in een statistisch significante toename van de totale
overleving. Het klinisch voordeel, gemeten als totale overleving, werd gezien in alle van tevoren
gespecificeerde patiëntsubgroepen, waaronder degenen die gekenmerkt worden door leeftijd, geslacht,
performance status, locatie van de primaire tumor, het aantal betrokken organen en de duur van de
gemetastaseerde ziekte. Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van bevacizumab. De
resultaten met betrekking tot de werkzaamheid van studie AVF2107g zijn in onderstaande tabel
samengevat.
AVF2107g
Arm 1
Arm 2
CAMPTO/5-
CAMPTO/5-FU/FA
FU/FA + Placebo
+ Avastina
Aantal patiënten
411
402
Totale overleving
Mediane
tijd
(maanden)
15,6
20,3
95%
betrouwbaarheidsinterval
14,29 16,99
18,46 24,18
Hazard
ratiob
0,660
p-waarde
0,00004
Progressievrije overleving
Mediane tijd (maanden)
6,2
10,6
Hazard
ratio
0,54
p-waarde
<0,0001
Totale responspercentage
Percentage
(%)
34,8
44,8
95% betrouwbaarheidsinterval
30,2 39,6
39,9 49,8
p-waarde
0,0036
Duur van de respons
Mediane tijd (maanden)
7,1
10,4
2575 percentiel (maanden)
4,7 11,8
6,7 15,0
a5 mg/kg elke 2 weken. bRelatief ten opzichte van controle-arm.
In combinatietherapie met cetuximab
EMR 62 202-013: In dit gerandomiseerde onderzoek bij patiënten met metastaserend colorectaal
carcinoom zonder voorafgaande behandeling van metastaserende ziekte werd de combinatie van
campto 029 SmPC 25May2009.doc
14 van 21
Samenvatting van de Productkenmerken
Campto 20 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie
cetuximab en irinotecan plus 5-fluorouracil/folinezuur (5-FU/FA) per infuus (599 patiënten)
vergeleken met dezelfde chemotherapie in de vorm van monotherapie (599 patiënten). De proportie
patiënten zonder K-ras-mutatie in de tumor (wild-type) van de patiëntenpopulatie met beoordeelbare
K-ras-status bedroeg 64%.
De werkzaamheidsgegevens uit dit onderzoek zijn in de onderstaande tabel samengevat:
Gehele populatie
Populatie K-ras wild-type
Cetuximab
FOLFIRI
Cetuximab
FOLFIRI
Variabele/statistiek
plus FOLFIRI
plus FOLFIRI
(n=599)
(n=599)
(n=172)
(n=176)
ORR
46,9 (42,9,
% (95% BI)
38,7 (34,8,
42,8) 59,3 (51,6, 66,7)
43,2
(35,8, 50,9)
51,0)
p-waarde
0,0038
0,0025
PFS
Hazard ratio (95% BI)
0,85 (0,726, 0,998)
0,68 (0,501, 0,934)
p-waarde 0,0479
0,0167
BI = betrouwbaarheidsinterval, FOLFIRI = irinotecan plus 5-FU/FA per infuus, ORR = objectieve responspercentage
(objective response rate / patiënten met complete of partiële respons), PFS = progressievrije overleving (progression-free
survival)
Bij combinatietherapie met capecitabine
Gegevens uit een gerandomiseerd, gecontroleerd fase III- onderzoek (CAIRO) ondersteunen het
gebruik van capecitabine met een startdosering van 1000 mg/m2 gedurende 2 weken elke 3 weken in
combinatie met irinotecan in de eerstelijnsbehandeling van patiënten met metastaserend colorectaal
carcinoom. 820 Patiënten werden gerandomiseerd naar ofwel sequentiële behandeling (n=410) of
combinatietherapie (n=410). Sequentiële behandeling bestond uit eerstelijnsbehandeling met
capecitabine (1250 mg/m2 tweemaal daags gedurende 14 dagen), tweedelijnsbehandeling met
irinotecan (350 mg/m2 op dag 1) en derdelijnscombinatietherapie van capecitabine (1000 mg/m2
tweemaal daags gedurende 14 dagen) met
oxaliplatine (130 mg/m2 op dag 1). Combinatietherapie
bestond uit eerstelijnsbehandeling met capecitabine (1000 mg/m2 tweemaal daags gedurende 14
dagen) in combinatie met irinotecan (250 mg/m2 op dag 1) (XELIRI) en tweedelijnsbehandeling met
capecitabine (1000 mg/m2 tweemaal daags gedurende 14 dagen) plus
oxaliplatine (130 mg/m2 op dag
1). Alle behandelingscycli werden toegediend met een interval van 3 weken. Bij de
eerstelijnsbehandeling was de mediane progressievrije overleving in de intention-to-treatpopulatie 5,8
maanden (95% BI, 5,1 - 6,2 maanden) voor capecitabinemonotherapie en 7,8 maanden (95% BI, 7,0-
8,3 maanden) voor XELIRI (p=0,0002).
Gegevens uit een interimanalyse van een multicentrisch, gerandomiseerd, gecontroleerd fase II-
onderzoek (AIO KRK 0604) ondersteunen het gebruik van capecitabine met een startdosering van 800
mg/m2 gedurende 2 weken elke 3 weken in combinatie met irinotecan en bevacizumab voor de
eerstelijnsbehandeling van patiënten met metastaserend colorectaal carcinoom. 115 Patiënten werden
gerandomiseerd naar behandeling met capecitabine in combinatie met irinotecan (XELIRI) en
bevacizumab: capecitabine (800 mg/m2 tweemaal daags gedurende twee weken gevolgd door een
rustperiode van 7 dagen), irinotecan (200 mg/m2 als een infuus met een inlooptijd van 30 minuten op
dag 1 elke 3 weken) en bevacizumab (7,5 mg/kg als een infuus met een inlooptijd van 30 tot 90
minuten op dag 1 elke 3 weken); in totaal 118 patiënten werden gerandomiseerd naar behandeling met
campto 029 SmPC 25May2009.doc
15 van 21
Samenvatting van de Productkenmerken
Campto 20 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie
capecitabine in combinatie met oxaliplatine plus bevacizumab: capecitabine (1000 mg/m2 tweemaal
daags gedurende twee weken gevolgd door een rustperiode van 7 dagen), oxaliplatine (130 mg/m2 als
een infuus met een inlooptijd van 2 uur op dag 1 elke 3 weken) en bevacizumab (7,5 mg/kg als een
infuus met een inlooptijd van 30 tot 90 minuten op dag 1 elke 3 weken). Progressievrije overleving op
6 maanden in de intention-to-treatpopulatie was 80% (XELIRI plus bevacizumab) versus 74%
(XELOX plus bevacizumab). Het totale responspercentage (complete respons plus partiële respons)
was 45% (XELOX plus bevacizumab) versus 47% (XELIRI plus bevacizumab).
Bij monotherapie in de tweedelijnsbehandeling van metastaserend colorectaal carcinoom:
Er zijn klinische fase II/III-onderzoeken verricht volgens het driewekelijkse doseringsschema bij meer
dan 980 patiënten met metastaserend colorectaal carcinoom bij wie voorafgaande behandelingsregime
met 5-fluorouracil gefaald had. De werkzaamheid van CAMPTO werd beoordeeld bij 765 patiënten
met gedocumenteerde progressie bij behandeling met 5-fluorouracil ten tijde van toelating tot het
onderzoek.
Fase
III
CAMPTO versus
CAMPTO versus 5-FU
ondersteunende zorg
CAMPTO
ondersteune
CAMPTO
5-FU
nde zorg
p-waarde
p-waarde
n=183
n=90
n=127
n=129
Progressievrije
overleving na 6
NVT
NVT
33,5*
26,7
p=0,03
maanden (%)
overleving
na 12 maanden (%)
36,2*
13,8
p=0,0001
44,8*
32,4
p=0,0351
mediane overleving
(maanden)
9,2*
6,5
p=0,0001
10,8*
8,5
p=0,0351
NVT: niet van toepassing
* : Statistisch significant verschil
In fase II-onderzoeken, uitgevoerd bij 455 patiënten in het driewekelijkse doseringsschema, was de
progressievrije overleving na 6 maanden 30% en de mediane overleving 9 maanden. De mediane tijd
tot progressie was 18 weken.
Bovendien zijn niet-vergelijkende fase II-onderzoeken uitgevoerd bij 304 patiënten behandeld volgens
het wekelijkse doseringsschema met een dosis van 125 mg/m2 toegediend als intraveneuze infusie in
90 minuten gedurende 4 opeenvolgende weken, gevolgd door 2 weken rust. In deze onderzoeken was
de mediane tijd tot progressie 17 weken en de mediane overleving 10 maanden. Bij 193 patiënten
behandeld volgens het wekelijkse doseringsschema met een begindosering van 125 mg/m2 was het
veiligheidsprofiel vergelijkbaar met het veiligheidsprofiel van het 3-wekelijks doseringsschema. De
mediane tijd die verliep tot het moment waarop de eerste vloeibare ontlasting ontstond was 11 dagen.
In combinatie met cetuximab na falen van irinotecanbevattende cytotoxische therapie
De werkzaamheid van de combinatie van cetuximab met irinotecan was onderzocht in twee klinische
studies. Een totaal van 356 patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom met EGFR-expressie,
campto 029 SmPC 25May2009.doc
16 van 21
Samenvatting van de Productkenmerken
Campto 20 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie
bij wie recente irinotecanbevattende cytotoxische therapie faalde, kreeg de combinatietherapie. Zij
hadden tenminste een Karnofsky performance status van 60, maar de meerderheid van hen had een
Karnofsky performance status 80.
EMR 62 202-007: Deze gerandomiseerde studie vergeleek de combinatie van cetuximab met
irinotecan (218 patiënten) met cetuximabmonotherapie (111 patiënten).
IMCL CP02-9923: Deze enkelarmige open studie onderzocht bij 138 patiënten de combinatietherapie.
De gegevens over de werkzaamheid zijn in onderstaande tabel samengevat:
Studie
N
ORR
DCR PFS
(maanden)
OS
(maanden)
n (%)
95%BI
n (%)
95%BI
Mediaan 95%BI
Mediaan 95%BI
Cetuximab +
irinotecan
EMR 62 202-
218
50 (22,9)
17,5, 29,1
121 (55,5)
48,6, 62,2
4,1
2,8, 4,3
8,6
7,6, 9,6
007
IMCL CP02-
138
21 (15,2)
9,7, 22,3
84 (60,9)
52,2, 69,1
2,9
2,6, 4,1
8,4
7,2, 10,3
9923
Cetuximab
EMR 62 202-
111
12 (10,8)
5,7, 18,1
36 (32,4)
23,9, 42,0
1,5
1,4, 2,0
6,9
5,6, 9,1
007
BI = betrouwbaarheidsinterval, DCR = disease control rate (patiënten met complete respons, partiële respons of stabiele
ziekte gedurende tenminste 6 weken), ORR = objectieve responspercentage (objective response rate (patiënten met complete
of partiële respons)), OS = totale overleving (overall survival), PFS = progressievrije overleving (progression-free survival).
De werkzaamheid van de combinatie van cetuximab met irinotecan was superieur ten opzichte van
cetuximabmonotherapie, in termen van objectieve responspercentage (ORR), disease control rate
(DCR) en progressievrije overleving (PFS). In het gerandomiseerde onderzoek werden geen effecten
op de totale overleving aangetoond (hazard ratio 0,91, p=0,48).
Farmacokinetische/farmacodynamische gegevens
De intensiteit van de belangrijkste toxische effecten van Campto (b.v. neutropenie en diarree) houden
verband met blootstelling (AUC) aan onveranderde stof en metaboliet SN-38. Significante correlaties
werden vastgesteld tussen hematologische toxiciteit (vermindering van witte bloedcellen en
neutrofielen tot nadir) of hevigheid van diarree en de AUC-waarden van zowel irinotecan als de
metaboliet SN-38 tijdens monotherapie.
5.2 Farmacokinetische
eigenschappen
In een fase I studie bij 60 patiënten met een doseringsschema van een 30 minuten durende
intraveneuze infusie van 100 tot 750 mg/m2 elke drie weken, vertoonde irinotecan een bifasisch of
trifasisch eliminatieprofiel. De gemiddelde plasmaklaring was 15 l/h/m2 en het verdelingsvolume
tijdens de steady state (Vss): 157 l/m2. De gemiddelde plasmahalfwaardetijd in de eerste fase van het
trifasische model was 12 minuten, in de tweede fase 2,5 uur, en in de laatste fase was de
campto 029 SmPC 25May2009.doc
17 van 21
Samenvatting van de Productkenmerken
Campto 20 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie
halfwaardetijd 14,2 uur. SN-38 vertoonde een bifasisch eliminatieprofiel met een gemiddelde
terminale eliminatie halfwaardetijd van 13,8 uur. Aan het eind van de infusie met de aanbevolen dosis
van 350 mg/m2 waren de gemiddelde plasma piekconcentraties van irinotecan en SN-38
respectievelijk 7,7 g/ml en 56 ng/ml en de gemiddelde waarden van de AUC (Area Under the Curve)
respectievelijk 34 g.h/ml en 451 ng.h/ml. Een grote interindividuele variatie in farmacokinetische
parameters wordt in het algemeen bij SN-38 aangetroffen.
Een farmacokinetische analyse van irinotecan is uitgevoerd bij 148 patiënten met gemetastaseerde
colorectaal kanker die met verschillende schema's en verschillende doses werden behandeld in fase II
studies. Farmacokinetische parameters, berekend met een drie compartimenten model, kwamen
overeen met de waarden zoals gevonden in fase I studies. Alle studies hebben aangetoond dat
irinotecan (CPT-11) en SN-38 blootstelling proportioneel toenemen met de toegediende CPT-11 dosis;
hun farmacokinetiek is onafhankelijk van het aantal voorafgaande cycli en het toedieningsschema.
In vitro was de plasma-eiwitbinding van irinotecan en SN-38 respectievelijk ongeveer 65% en 95%.
Metabolisme studies met 14C-gelabeld middel hebben aangetoond dat meer dan 50% van een
intraveneus toegediende dosis irinotecan in ongewijzigde vorm wordt uitgescheiden, met 33% in de
faeces voornamelijk via de gal en 22% in de urine. Twee metabole routes, die elk ten minste 12% van
de dosis voor hun rekening nemen, zijn aangetoond:
· hydrolyse tot het actieve metaboliet SN-38 door carboxylesterases. SN-38 wordt voornamelijk
uitgescheiden door glucuronidatie, en verder door gal en renale excretie (minder dan 0,5% van de
irinotecan dosis). Het SN-38-glucuronide wordt vervolgens waarschijnlijk gehydrolyseerd in de
darmen.
· oxidatief metabolisme aan de terminale piperidinering door cytochroom P450 3A enzymen
resulterend in een aminopentanoïnezuurderivaat (APC) en een primair aminederivaat (NPC) (zie sectie
4.5).
Ongewijzigd irinotecan is de meest voorkomende vorm in het plasma, gevolgd door APC,
SN-38 glucuronide en SN-38. Alleen SN-38 heeft significant cytotoxische activiteit.
Irinotecanklaring is met ongeveer 40% afgenomen bij patiënten met bilirubinemie tussen de 1,5 en
3 maal de bovengrens van de normaalwaarde. In deze patiënten leidt een 200 mg/m2 irinotecandosis
tot de blootstelling aan een plasmaspiegel die vergelijkbaar is met die zoals gevonden bij 350 mg/m2
in kankerpatiënten met normale leverparameters.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Irinotecan en SN-38 bleken
in vitro mutageen te zijn in de test op chromosoomafwijkingen van CHO-
cellen, evenals in de
in vivo micronucleustest bij muizen.
In de Amestest bleken ze echter geen enkele mutagene werking te hebben.
Bij ratten die 13 weken lang eenmaal per week werden behandeld met de maximale dosis van
150 mg/m2 (wat minder dan de helft van de aanbevolen dosis voor mensen is), werden 91 weken na
het einde van de behandeling geen tumoren waargenomen die verband hielden met de behandeling.
Onderzoek naar de toxiciteit van CAMPTO na éénmalige en herhaalde toediening werd uitgevoerd bij
muizen, ratten en honden. De belangrijkste toxische effecten werden waargenomen in de
hemopoëtische en lymfatische systemen. Bij honden werd uitgestelde diarree gemeld met atrofie en
haardnecrose van de intestinale mucosa. Bij de hond werd ook alopecia gezien. De ernst van deze
effecten was dosisafhankelijk en reversibel.
campto 029 SmPC 25May2009.doc
18 van 21
Samenvatting van de Productkenmerken
Campto 20 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie
6. FARMACEUTISCHE
GEGEVENS
6.1 Lijst
van
hulpstoffen
Sorbitol (E420),
melkzuur (E270),
natriumhydroxide (E524) (om tot pH 3,5 te corrigeren),
zoutzuur (E507) (voor aanpassing van de pH) dat wordt gebruikt voor het product in de polypropyleen
injectieflacons,
water voor injectie.
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Er zijn geen gevallen van onverenigbaarheid bekend.
Het product mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen.
6.3 Houdbaarheid Ongeopende injectieflacons zijn 36 maanden houdbaar.
Aangezien de CAMPTO oplossing geen conserveermiddel bevat dient deze onmiddellijk na
reconstitutie te worden gebruikt. Indien reconstitutie en verdunning onder strikte aseptische
omstandigheden worden uitgevoerd (b.v. onder Laminar Air Flow), dan moet bij kamertemperatuur de
CAMPTO oplossing binnen 12 uur zijn gebruikt (infusie voltooid) of indien bewaard bij 2°-8°C,
binnen 24 uur na eerste opening.
De volgende voorwaarden zijn van toepassing op het product in de polypropyleen injectieflacons:
CAMPTO oplossing is tot 28 dagen verenigbaar met infuusoplossingen (0,9% (g/v) natriumchloride-
oplossing en 5% (g/g) glucose-oplossing) wanneer de oplossing wordt bewaard in LDPE- of PVC-
containers bij 5°C of bij 30°C/ normale luchtvochtigheid en wordt beschermd tegen licht. Indien
blootgesteld aan licht, wordt een verenigbaarheid aangegeven tot 3 dagen.
Het wordt echter aanbevolen de infuusoplossingen direct vóór gebruik te bereiden en zo snel als
haalbaar is na de bereiding de infusie te starten, om het microbiologische risico te verminderen. Indien
de oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de `in-use' bewaartijden en omstandigheden
voorafgaand aan het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker; zij zullen gewoonlijk niet
langer dan 24 uur bij 2 tot 8°C zijn tenzij reconstitutie-/verdunning (etc.) heeft plaatsgevonden onder
gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Product in glazen injectieflacons en polypropyleen injectieflacons:
Injectieflacons van CAMPTO, concentraat voor oplossing voor infusie, dienen beneden 25°C te
worden bewaard en tegen licht te worden beschermd.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
campto 029 SmPC 25May2009.doc
19 van 21
Samenvatting van de Productkenmerken
Campto 20 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie
Bruine glazen injectieflacons van 2 ml (40 mg) en 5 ml (100 mg) voor eenmalig gebruik, met een
halobutylrubberen dop met een teflonlaagje aan de binnenkant.
Amberkleurige medical-grade polypropyleen injectieflacons van 2 ml (40 mg), 5 ml (100 mg) en 15
ml (300 mg) voor eenmalig gebruik, afgesloten met een halobutylrubberen stop.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Net zoals andere antineoplastische stoffen moet CAMPTO met voorzichtigheid bereid en verwerkt
worden. Het gebruik van een bril, masker en handschoenen is noodzakelijk.
Als CAMPTO oplossing of de infusie-oplossing in contact komt met de huid, was dan onmiddellijk en
grondig met water en zeep. Als CAMPTO oplossing of de infusie-oplossing in contact komt met
slijmvliezen, dienen deze onmiddellijk met water gespoeld te worden.
Bereiding van de intraveneuze infusie voor toediening
Zoals met alle geneesmiddelen die per injectie kunnen worden toegediend het geval is, dient de
CAMPTO oplossing onder aseptische omstandigheden te worden bereid (zie onder: "Houdbaarheid").
Indien een neerslag wordt waargenomen in de injectieflacons of na reconstitutie, dient het product te
worden vernietigd volgens standaardprocedures voor cytotoxische stoffen.
Zuig de vereiste hoeveelheid CAMPTO oplossing aseptisch op uit de injectieflacon met een
gekalibreerde injectiespuit en injecteer in een infuuszak of -fles van 250 ml die 0,9% natriumchloride-
oplossing of 5% glucose-oplossing bevat. De infusie dient daarna grondig gemengd te worden door
deze met de hand te roteren.
Afvalverwerking
Alle materialen die voor verdunnen en toedienen zijn gebruikt dienen verwijderd te worden in
overeenstemming met de standaardprocedures van het ziekenhuis zoals die gelden voor cytotoxische
stoffen.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer BV
Rivium Westlaan 142
2909 LD Capelle aan den IJssel
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
RVG 22820
9
DATUM VAN EERSTE GOEDKEURING/HERNIEUWING VAN DE
GOEDKEURING
05 mei 2000
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
campto 029 SmPC 25May2009.doc
20 van 21
Samenvatting van de Productkenmerken
Campto 20 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie
Laatste volledige herziening: mei 2000
Laatste gedeeltelijke herziening betreft rubrieken 4.1, 4.2, 4.3, 4.8 en 5.1: 24 juli 2009
campto 029 SmPC 25May2009.doc
21 van 21
Printen
Doorsturen