Carived 25 mg tabletten
Registratienummer: RVG 30027
Registratiehouder: APC Pharmaceuticals & Chemicals
APC Pharmaceuticals and Chemicals (Europe)
Carived 3,125 mg tabletten
Limited
Carived 6,25 mg tabletten
Carived 12,5 mg, tabletten
Carived 25 mg tabletten
SPCN p. 1/12
Juni 2010
SAMENVATTING VAN DE KENMERKEN VAN HET PRODUCT
1.
Naam van het geneesmiddel
Carived 3,125 mg tabletten
Carived 6,25 mg tabletten
Carived 12,5 mg tabletten
Carived 25 mg tabletten
2.
Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling
Carived 3,125 mg tabletten bevat 3,125 mg
carvedilol per tablet.
Carived 6,25 mg tabletten bevat 6,25 mg
carvedilol per tablet.
Carived 12,5 mg tabletten bevat 12,5 mg carvedilol per tablet.
Carived 25 mg tabletten bevat 25 mg carvedilol per tablet.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen zie rubriek 6.1.
Hulpstoffen: o.a. lactose
3. Farmaceutische
vorm
Crèmekleurige, ronde, biconvexe tabletten zonder opschrift op beide zijden.
4. Klinische
gegevens
4.1 Therapeutische indicaties
Essentiële hypertensie.
Chronische stabiele angina pectoris.
Aanvullende behandeling bij matig tot ernstig stabiel chronisch hartfalen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Essentiële hypertensie:
Carvedilol kan worden gebruikt voor de behandeling van hypertensie, alleen of in combinatie met
andere antihypertensiva, met name thiazidediuretica. Geadviseerd wordt om eenmaal per dag een
dosis in te nemen; de aanbevolen maximale dosis per inname is echter 25 mg en de aanbevolen
maximale dosis per dag is 50 mg.
Volwassenen:
De aanbevolen aanvangsdosis voor de eerste twee dagen bedraagt 12,5 éénmaal mg per dag.
Daarna wordt de behandeling voortgezet met een dosis van 25 mg/dag. Zonodig kan de dosis
geleidelijk worden verhoogd met tussenpozen van minimaal twee weken.
Ouderen:
De aanbevolen aanvangsdosis bij hypertensie bedraagt 12,5 mg éénmaal per dag. Deze dosis is
mogelijk voldoende hoog voor de vervolgbehandeling. Indien de therapeutische respons echter
onvoldoende is, kan de dosis geleidelijk worden verhoogd met tussenpozen van minimaal twee
weken.
Chronische stabiele angina pectoris:
Geadviseerd wordt om tweemaal per dag een dosis in te nemen.
Volwassenen:
De aanvangsdosis voor de eerste twee dagen bedraagt 12,5 mg tweemaal daags. Daarna wordt de
behandeling voortgezet met een dosis van 25 mg tweemaal daags. Zonodig kan de dosis geleidelijk
APC Pharmaceuticals and Chemicals (Europe)
Carived 3,125 mg tabletten
Limited
Carived 6,25 mg tabletten
Carived 12,5 mg, tabletten
Carived 25 mg tabletten
SPCN p. 2/12
Juni 2010
worden verhoogd, met tussenpozen van minimaal twee weken, tot de aanbevolen maximale dosis
van 100 mg per dag. Deze dient in twee afzonderlijke doses te worden ingenomen.
Ouderen:
De aanbevolen aanvangsdosis voor de eerste twee dagen bedraagt 12,5 mg tweemaal daags. Daarna
wordt de behandeling voortgezet met een dosis van 25 mg tweemaal daags. Dit is tevens de
aanbevolen maximale dosis per dag.
Hartfalen:
Carvedilol wordt voorgeschreven bij matig tot ernstig hartfalen als aanvulling op de conventionele
basisbehandeling met diuretica, ACE-remmers,
digitalis en/of vasodilatoren. De patiënt dient zich
in een klinisch stabiele toestand te bevinden (geen verandering van NYHA-klasse, geen
ziekenhuisopname vanwege hartfalen) en de basisbehandeling dient minstens vier weken stabiel te
zijn ingesteld voordat de behandeling begint. Daarnaast dient de patiënt een gereduceerde linker
ventrikel injectiefractie te hebben en dient de hartfrequentie > 50 slagen per minuut te bedragen en
de systolische bloeddruk > 85 mm Hg (zie 4.3 "Contra-indicaties").
De aanvangsdosis voor de eerste twee weken bedraagt 3,125 mg tweemaal daags. Indien deze
dosering goed wordt verdragen, kan de dosering langzaam worden verhoogd, met tussenpozen van
tenminste twee weken, tot 6,25 mg tweemaal daags, en daarna tot 12,5 mg tweemaal daags en tot
slot 25 mg tweemaal daags. De dosering dient te worden verhoogd tot de hoogste dosering die nog
goed wordt verdragen.
De aanbevolen maximale dosis bedraagt 25 mg tweemaal daags voor patiënten met een
lichaamsgewicht dat lager is dan 85 kg, en 50 mg tweemaal daags voor patiënten met een
lichaamsgewicht dat hoger is dan 85 kg, mits de patiënt niet lijdt aan ernstig hartfalen. Een
verhoging van de dosering tot 50 mg tweemaal daags dient voorzichtig, onder strikt medisch
toezicht, te gebeuren.
Een tijdelijke verslechtering van de symptomen van hartfalen kan optreden bij aanvang van de
behandeling of als gevolg van een verhoging van de dosering, met name bij patiënten die lijden aan
ernstig hartfalen en/of een behandeling met een hoge dosering diuretica ondergaan. Gewoonlijk
hoeft de behandeling niet te worden gestaakt; de dosering mag echter niet verder worden verhoogd.
De patiënt dient in de eerste twee uur na aanvang van de behandeling of na het verhogen van de
dosis onder toezicht van een arts of cardioloog te staan. Voorafgaande aan een verhoging van de
dosis dient de patiënt te worden onderzocht op symptomen die duiden op een verslechtering van
het hartfalen of op een overmatige vasodilatatie (zoals nierfunctie, lichaamsgewicht, bloeddruk,
hartslag en hartritme). Een verslechtering van het hartfalen of vloeistofretentie wordt behandeld
door de diureticadosering te verhogen. De carvediloldosis mag niet worden verhoogd tot de patiënt
weer gestabiliseerd is. Bij het optreden van bradycardie of wanner de AV-geleiding is vertraagd,
dient eerst de digoxineconcentratie te worden gecontroleerd. Soms kan het nodig zijn om de
carvediloldosis te verlagen of de behandeling tijdelijk helemaal te staken. Zelfs in deze gevallen
kan het instellen van de carvediloldosis tot het gewenste effect bereikt is, vaak met succes worden
voortgezet.
Indien carvedilol gedurende meer dan twee weken niet is toegediend, dient de behandeling
opnieuw te worden begonnen met 3,125 mg tweemaal daags en geleidelijk te worden verhoogd
volgens de hiervoor genoemde aanbevelingen.
Nierinsufficiëntie:
De dosering dient voor iedere patiënt individueel te worden vastgesteld. Op grond van
farmacokinetische parameters zijn er echter geen aanwijzingen dat het nodig is om bij patiënten
met hartfalen de carvediloldosering bij te stellen.
APC Pharmaceuticals and Chemicals (Europe)
Carived 3,125 mg tabletten
Limited
Carived 6,25 mg tabletten
Carived 12,5 mg, tabletten
Carived 25 mg tabletten
SPCN p. 3/12
Juni 2010
Matige leverfunctiestoornis:
Bijstelling van de dosering kan noodzakelijk zijn.
Kinderen en adolescenten (< 18 jaar):
Er zijn onvoldoende gegevens over de effectiviteit en veiligheid van carvedilol.
Ouderen:
Oudere patiënten kunnen gevoeliger zijn voor carvedilol en strikter toezicht is noodzakelijk.
Evenals bij andere bèta-blokkers en met name bij patiënten die lijden aan coronaire aandoeningen,
dient het stopzetten van carvedilol geleidelijk te gebeuren (zie 4.4 "Speciale waarschuwingen en
voorzorgen bij gebruik").
Wijze van toediening
De tabletten dienen met voldoende vloeistof te worden ingenomen. Ze hoeven niet bij de maaltijd
te worden ingenomen. Patiënten die lijden aan hartfalen wordt wel geadviseerd om hun
carvedilolmedicatie met voedsel in te nemen omdat hierdoor de absorptie vertraagd wordt
waardoor het risico op orthostatische hypotensie kleiner is.
4.3 Contra-indicaties
- Hartfalen NYHA-klasse IV, waarbij intraveneuze inotrope behandeling noodzakelijk is
- Chronische obstructieve longziekten met bronchiale obstructie (zie 4.4 "Speciale
waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik)
- Klinisch significante leverfunctiestoornis
- Astma bronchiale
- AV-blok, klasse II of III
- Ernstige bradycardie (< 50 slagen per minuut)
- Sick sinus syndroom (waaronder sino-astriaal blok)
- Cardiogene shock
- Ernstige hypotensie (systolische bloeddruk lager dan 85 mm Hg)
- Prinzmetal angina
- Onbehandeld feochromocytoom
- Overgevoeligheid voor carvedilol of een van de hulpstoffen
- Metabole acidose
- Ernstige perifere arteriële circulatiestoornissen
- Gelijktijdige intraveneuze behandeling met
verapamil of
diltiazem (zie 4.5 "Interacties met
andere geneesmiddelen en ander vormen van interactie").
4.4 Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Waarschuwingen die met name bij patiënten die lijden aan hartfalen in acht dienen te worden
genomen:
Bij patiënten die lijden aan chronisch hartfalen, dient carvedilol voornamelijk als aanvulling op
diuretica, ACE-remmers, digitalis en/of vasodilatoren te worden toegediend. De aanvang van de
behandeling dient onder toezicht van een ziekenhuisarts te gebeuren. Men mag pas starten met de
behandeling indien de patiënt zich met een conventionele basisbehandeling gedurende minstens 4
weken in een stabiele toestand bevindt. Gedecompenseerde patiënten dienen gecompenseerd te
worden. Patiënten die lijden aan ernstig hartfalen, zout- en volumedepletie, ouderen of patiënten
met een lage basale bloeddruk, dienen na de eerste dosering of na een verhoging van de dosering
ongeveer 2 uur onder toezicht blijven, aangezien er hypotensie kan optreden. Hypotensie ten
gevolge van een overmatige vasodilatiatie wordt in eerste instantie behandeld door de dosering van
het diureticum te verlagen. Indien de symptomen aanwezig blijven kan de dosering van een ACE-
APC Pharmaceuticals and Chemicals (Europe)
Carived 3,125 mg tabletten
Limited
Carived 6,25 mg tabletten
Carived 12,5 mg, tabletten
Carived 25 mg tabletten
SPCN p. 4/12
Juni 2010
remmer worden verlaagd. Bij aanvang van de behandeling of bij het verhogen van de dosis
carvedilol tot de optimale dosis kan een verergering van het hartfalen of vloeistofretentie optreden.
In zo'n geval dient de diureticumdosering te worden verhoogd. Soms zal het echter noodzakelijk
zijn om de carvedilolmedicatie te verminderen of te staken. De carvediloldosis mag niet worden
verhoogd voordat de symptomen als gevolg van de verergering van het hartfalen of hypotensie als
gevolg van vasodilatatie onder controle zijn.
Een reversibele verslechtering van de nierfunctie tijdens een carvedilolbehandeling is geconstateerd
bij patiënten die lijden aan hartfalen en tevens een lage bloeddruk (systolisch < 100 mm Hg), een
ischemische hartaandoening en gegeneraliseerde atherosclerose en/of een onderliggende
nierinsufficiëntie hebben. Bij patiënten die lijden aan hartfalen met deze riscofactoren dient de
nierfunctie te worden gecontroleerd tijdens het instellen van de optimale carvediloldosis. Indien de
nierfunctie aanzienlijk verslechtert moet de carvediloldosis worden verlaagd of moet de
behandeling worden gestaakt.
Bij patiënten die lijden aan chronisch hartfalen en behandeld worden met digitalis dient carvedilol
voorzichtig te worden toegediend, aangezien digitalis en carvedilol beide de AV-geleidingstijd
verlengen (zie 4.5 "Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie").
Andere waarschuwingen betreffende carvedilol en bèta-blokkers in het algemeen.
Aan patiënten die lijden aan een chronisch obstructieve longziekte met aanleg voor
bronchospasmen en die niet worden behandeld met orale of inhalatiegeneesmiddelen mag alleen
carvedilol worden gegeven indien de verwachte verbetering zwaarder weegt dan het eventuele
risico. In het begin dienen de patiënten nauwgezet te worden gecontroleerd. Wanneer
bronchospasmen optreden, dient verhoging van de dosis tot de optimale dosis langzaam te
gebeuren of dient de dosis verlaagd te worden.
Carvedilol kan symptomen en tekenen van acute hypoglycemie maskeren. Bij diabetes mellitus
patiënten die lijden aan hartfalen kan bij gebruik van carvedilol soms een verslechterde
bloedglucose controle voorkomen. Daarom moeten diabetespatiënten die carvedilol krijgen
toegediend nauwgezet worden gecontroleerd door middel van regelmatige
bloedsuikerspiegelbepalingen en het bijstellen van de diabetesmedicatie als dat noodzakelijk is (zie
4.5 "Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie"). De
bloedsuikerspiegel dient eveneens nauwgezet te worden gecontroleerd na een langere periode van
vasten.
Carvedilol kan symptomen van thyrotoxicose maskeren.
Carvedilol kan bradycardie veroorzaken. Indien de hartslag afneemt tot minder dan 55 slagen per
minuut en er symptomen optreden die verband houden met bradycardie dient de carvediloldosis te
worden verlaagd.
Wanneer carvedilol gelijktijdig wordt gebruikt met calciumkanaalblokkers zoals verapamil en
diltiazem of andere anti-arrhythmica, met name
amiodaron, moeten de bloeddruk en het ECG van
de patiënt worden gecontroleerd. Gelijktijdige intraveneuze toediening dient te worden vermeden (
zie 4.5 "Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie").
Gelijktijdige toediening van
cimetidine dient met zorg te gebeuren, aangezien het de effecten van
carvedilol kan versterken (zie 4.5 "Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van
interactie").
Dragers van contactlenzen dienen rekening te houden met een verminderde traanvochtproductie.
APC Pharmaceuticals and Chemicals (Europe)
Carived 3,125 mg tabletten
Limited
Carived 6,25 mg tabletten
Carived 12,5 mg, tabletten
Carived 25 mg tabletten
SPCN p. 5/12
Juni 2010
Men dient voorzichtig te zijn met het toedienen van carvedilol aan patiënten met een
voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties en aan patiënten die een
desensibiliseringsbehandeling ondergaan. Zowel de gevoeligheid voor allergenen als de ernst van
anafylactische reacties kunnen toenemen door bèta-blokkers. Voorzichtigheid is geboden wanneer
bèta-blokkers worden voorgeschreven aan patiënten met psoriasis, aangezien huidaandoeningen
kunnen verergeren.
Omdat carvedilol een vasodilatoire bèta-blokker is, is verergering van perifere vaataandoeningen
minder waarschijnlijk dan met conventionele bèta-blokkers. Maar tot nu toe is er weinig klinische
ervaring met deze patiëntengroep. Hetzelfde geldt voor patiënten die lijden aan het syndroom van
Raynaud, aangezien de symptomen kunnen verergeren.
Patiënten, van wie bekend is dat ze debrisoquine slecht kunnen metaboliseren, dienen tijdens het
begin van de behandeling nauwgezet te worden gecontroleerd (zie 5.2 "Farmacokinetisce
eigenschappen").
In verband met beperkte klinische ervaring dient carvedilol niet te worden toegediend aan patiënten
met een labiele of secundaire hypertensie, orthostase, een acute inflammatoire hartaandoening, een
hemadynamisch relevante obstructie van de hartkleppen of het uitstroomkanaal, een perifere
arteriële aandoening in het eindstadium of een gelijktijdige behandeling met een 1-
receptorenantagonist of een 2receptorenantagonist.
Bij patiënten die lijden aan feochromocytoom dient begonnen te worden met een behandeling met
alfa-blokkers voordat een bèta-blokker wordt toegepast. Hoewel carvedilol zowel voor alfa- als
voor bèta-blokkade zorgt, is er nog onvoldoende ervaring met deze aandoening opgedaan. Daarom
is voorzichtigheid geboden bij deze patiënten.
Vanwege zijn negatief dromotrope werking dient carvedilol met voorzichtigheid te worden
gegeven aan patiënten met een eerstegraads hartsblok.
Bèta-blokkers verminderen het risico op aritmieën bij anesthesie. Het risico op hypotensie kan
evenwel zijn verhoogd. Zodoende is voorzichtigheid geboden bij gebruik van bepaalde anesthetica.
Recente onderzoeken wijzen er echter op dat bèta-blokkers een gunstig effect hebben bij het
voorkomen van peri-operatieve cardiale sterfte en de incidentie van cardiovasculaire complicaties
verminderen.
Evenals bij andere bèta-blokkers dient niet abrupt met carvedilol te worden gestopt. Dit geldt met
name voor patiënten met een ischemische hartaandoening. Een carvedilolbehandeling moet in twee
weken geleidelijk worden afgebouwd door bijvoorbeeld de dagelijkse dosis iedere drie dagen te
halveren. Indien noodzakelijk moet tegelijkertijd begonnen worden met een vervangende
behandeling om verergering van angina pectoris te voorkomen.
Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-
intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet
te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Anti-arrhythmica. Geïsoleerde gevallen van geleidingsstoornissen (zelden met verstoorde
hemodynamiek) zijn gemeld bij gelijktijdige toediening van carvedilol en orale diltiazem,
verapamil en/of
amiodaron. Evenals bij andere bèta-blokkers dient het ECG en de bloeddruk
nauwgezet te worden gecontroleerd wanneer gelijktijdig calciumkanaalblokkers van het type
APC Pharmaceuticals and Chemicals (Europe)
Carived 3,125 mg tabletten
Limited
Carived 6,25 mg tabletten
Carived 12,5 mg, tabletten
Carived 25 mg tabletten
SPCN p. 6/12
Juni 2010
verapamil en diltiazem worden toegediend. Er bestaat namelijk een hoger risico op AV-
geleidingsstoornissen of op hartfalen (synergetisch effect). Een nauwgezette controle dient te
worden uitgevoerd bij een gelijktijdige toediening van carvedilol en amiodaron (oraal) of klasse I
anti-arrhythmica. Bij patiënten die amiodaron kregen is melding gemaakt van bradycardie,
hartstilstand en ventrikelfibrileren kort na aanvang van de behandeling met de bèta-blokker. Er
bestaat een risico op hartfalen bij een gelijktijdige intraveneuze toediening van klasse Ia of Ic anti-
arrhythmica.
Een gelijktijdige behandeling met reserpine, guanethidine,
methyldopa, guanfacine en mono-
amino-oxidaseremmers (behalve MAO-B-remmers) kan leiden tot een additionele daling van de
hartslag. Aangeraden wordt de vitale functies te monitoren.
Dihydropyridinen. De toediening van dihydropyridinen en carvedilol dient onder strikt toezicht te
gebeuren, aangezien melding is gemaakt van hartfalen en ernstige hypotensie.
Nitraten. Toegenomen hypotensieve effecten.
Cardiale glycosiden. Bij hypertensieve patiënten is bij gelijktijdig gebruik van carvedilol en
digoxine een toename van de steady state digoxineconcentraties van ongeveer 16% en van
digitoxine van ongeveer 13% waargenomen. Controle van de plasmadigoxineconcentraties wordt
aanbevolen bij aanvang, bij het onderbreken of bij het bijstellen van de behandeling met carvedilol.
Andere antihypertensieve geneesmiddelen. Carvedilol kan de effecten van andere gelijktijdig
toegediende antihypertensiva (bijvoorbeeld 1-receptorenantagonisten) versterken, evenals van
geneesmiddelen met antihypertensieve neveneffecten zoals barbituraten, fenothiazines, tricyclische
antidepressiva, vasodilaterende stoffen en alcohol.
Ciclosporine. De plasmaconcentratie van cyclosporine neemt toe wanneer gelijktijdig carvedilol
wordt toegediend. Aanbevolen wordt om de cyclosporineconcentraties nauwgezet te controleren.
Antidiabetica waaronder insuline. Het bloedsuikerverlagende effect van
insuline en andere orale
diabetesgeneesmiddelen kan worden versterkt. Symptomen van hypoglycemie kunnen worden
gemaskeerd. Bij diabetespatiënten is het noodzakelijk om regelmatig de bloedsuikerspiegel te
controleren.
Clonidine. Indien zowel met carvedilol als met clonidine wordt gestopt, dient met carvedilol
verscheidene dagen voor het stapsgewijze afbouwen van clonidine te worden gestopt.
Inhalatie-anesthetica. Geadviseerd wordt om voorzichtig te zijn in geval van anesthesie, vanwege
een synergetisch, negatief inotroop en hypotensief effect van carvedilol en sommige anesthetica.
NSAID's, oestrogenen en corticosteroïden. Het antihypertensieve effect van carvedilol neemt af
door water- en natriumretentie.
Geneesmiddelen die cytochroom P450-enzymen stimuleren of remmen. Patiënten die
geneesmiddelen krijgen die cytochroom P450-enzymen stimuleren (zoals
rifampicine en
barbituraten) of remmen (zoals
cimetidine,
ketoconazol,
fluoxetine,
haloperidol, verapamil,
erythromycine) moeten nauwgezet worden gecontroleerd tijdens een gelijktijdige behandeling met
carvedilol, aangezien de serum-carvedilolconcentraties kunnen worden verlaagd door de eerste
stoffen en verhoogd door de enzymremmers.
Sympathicomimetica met alfa-mimetische en bèta-mimetische effecten. Risico op hypertensie en
overmatige bradycarie.
APC Pharmaceuticals and Chemicals (Europe)
Carived 3,125 mg tabletten
Limited
Carived 6,25 mg tabletten
Carived 12,5 mg, tabletten
Carived 25 mg tabletten
SPCN p. 7/12
Juni 2010
Ergotamine. Toegenomen vasoconstrictie.
Neuromusculair blokkerende stoffen. Toegenomen neuromusculair blokkade.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Het gebruik van carvedilol wordt afgeraden tijdens de zwangerschap en borstvoeding.
Carvedilol vertoonde geen teratogene effecten in reproductiestudies bij dieren maar er is
onvoldoende klinisch bewijs van de veiligheid bij zwangere vrouwen (zie 5.3 "Gegevens uit het
preklinisch veiligheidsonderzoek").
Bèta-blokkers verminderen de perfusie van de placenta, wat kan leiden tot het intrauterien
overlijden van de foetus en bevallingen van onvolgroeide en premature baby's. Daarnaast kunnen
nadelige effecten (met name hypoglycemie, bradycardie, onderdrukking van de ademhaling en
hypothermie) optreden in de foetus en de neonaat. In de postnatale periode bestaat er een verhoogd
risico op complicaties aan hart en longen bij de neonaat. Carvedilol dient slechts bij zwangere
vrouwen te worden gebruikt, indien het mogelijke voordeel voor de moeder zwaarder weegt dan
het mogelijke risico voor de foetus/neonaat. De behandeling dient 2-3 dagen voor de verwachte
geboortedatum te worden gestaakt. Indien dit niet mogelijk is, dient de pasgeborene gedurende de
eerste 2-3 dagen na de geboorte gecontroleerd te worden.
Carvedilol is lipofiel en volgens resultaten van studies met zogende dieren worden carvedilol en
zijn metabolieten uitgescheiden in borstvoeding. Daarom dienen moeders die carvedilol krijgen
geen borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken
Vanwege het mogelijk optreden van duizeligheid of moeheid, kunnen de rijvaardigheid en het
vermogen om machines te bedienen verminderd zijn. Dit treedt vooral op aan het begin van de
behandeling en na een verhoging van de dosis.
4.8 Bijwerkingen
De volgende terminologie wordt gebruikt om het voorkomen van de bijwerkingen te classificeren:
Zeer vaak (>1/10)
Vaak (>1/100, <1/10)
Soms (>1/1000, <1/100)
Zelden (>1/10.000, <1/1000)
Zeer zelden (>1/10.000), onbekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Bijwerkingen treden vooral op aan het begin van de behandeling.
Bijwerkingen bij patiënten met hartfalen, zoals gemeld in klinisch onderzoek Bijwerkingen die in klinisch onderzoek optraden bij patiënten met hartfalen en die minder vaak
optraden bij proefpersonen die een placebo kregen, staan hieronder vermeld.
Hartaandoeningen Vaak: bradycardie, posturale hypotensie, hypotensie, oedeem (inclusief gegeneraliseerd, perifeer,
afhankelijk en genitaal oedeem, oedeem van de benen, hypervolemie en vochtretentie
Soms: syncope (inclusief presyncope), AV-blok en verergering van hartinsufficiëntie tijdens up-
titratie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zelden: trombocytopenie
APC Pharmaceuticals and Chemicals (Europe)
Carived 3,125 mg tabletten
Limited
Carived 6,25 mg tabletten
Carived 12,5 mg, tabletten
Carived 25 mg tabletten
SPCN p. 8/12
Juni 2010
Zeer zelden: leucopenie
Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: duizeligheid*, hoofdpijn* (meestal mild), asthenie (inclusief vermoeidheid)
Oogaandoeningen Vaak: visusstoornissen
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: misselijkheid, diarree en braken
Nier- en urinewegaandoeningen Zelden: acuut nierfalen en nierfunctieafwijkingen bij patiënten met difuus vasculaire ziekte en/of
verslechterde nierfunctie (zie rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik)
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak: toename van het gewicht, hypercholesteremie, hyperglycemie, hypoglycemie en verstoring
van de bloedsuikercontrole (bij patiënten met bestaande diabetes mellitus) (zie rubriek 4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik)
*komt vooral aan het begin van de behandeling voor
De frequentie van de bijwerkingen is niet dosisafhankelijk, met uitzondering voor duizeligheid,
visusstoornissen, bradycardie en verergering van hartinsufficiëntie.
De contractiliteit van het hart kan lager zijn tijdens de instellingsperiode, maar dit komt zelden
voor.
Bijwerkingen bij patiënten met hypertensie en angina pectoris, zoals gemeld in klinisch onderzoek Het bijwerkingenprofiel bij patiënten met hypertensie en angina is gelijk aan het
bijwerkingenprofiel bij patiënten met hartfalen. Maar de frequentie van bijwerkingen is lager bij
patiënten met hypertensie en angina.
Hartaandoeningen Vaak: bradycardie*, posturale hypotensie*
Soms: syncope*, perifere circulatie stoornissen (koude ledematen, perifere vasodilatatie (PVD),
verergering van claudicatio intermittens en het fenomeen van Raynaud). AV-blok, angina pectoris
(inclusief pijn op de borst), symptomen van hartfalen en perifeer oedeem.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer zelden: verhoging van ALAT, ASAT en gamma-GT, trombocytopenie, leucopenie
Zenuwstelselaandoeningen Vaak: duizeligheid*, hoofdpijn* en vermoeidheid*
Soms: paresthesie
Oogaandoeningen Vaak: minder traanvocht (vooral bij patiënten die contactlenzen dragen), irritaties aan de ogen
Soms: zichtstoornissen
Ademhalingsstelselaandoeningen Vaak: astma en dyspnoe bij gevoelige patiënten
Zelden: verstopte neus
APC Pharmaceuticals and Chemicals (Europe)
Carived 3,125 mg tabletten
Limited
Carived 6,25 mg tabletten
Carived 12,5 mg, tabletten
Carived 25 mg tabletten
SPCN p. 9/12
Juni 2010
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: misselijkheid, buikpijn en diarree
Soms: obstipatie en braken
Zelden: droge mond
Nier- en urinewegaandoeningen Zelden: bemoeilijkte mictie
Huid- en onderhuidaandoeningen Soms: huidreacties (bijv. allergisch exantheem, dermatitis, netelroos, jeuk, lichen planus-achtige
reactie en verhoogd zweten). Er kunnen psoriatische huidlaesies ontstaan of bestaande laesies
kunnen verergeren.
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: pijn in de ledematen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Geïsoleerde gevallen van allergische reacties
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Soms: impotentie
Psychische aandoeningen Soms: slaapstoornissen, depressie, hallucinatie, verwarring
Zeer zelden: psychose
*komt vooral aan het begin van de behandeling voor
Vooral niet-selectieve bèta-blokkers kunnen ervoor zorgen dat een latente diabetes mellitus
zichtbaar wordt, een manifeste diabetes verergert, of de bloedsuikercontrole verstoord wordt.
Lichte verstoringen van de glucosebalans treden ook op, hoewel niet algemeen, ook tijdens
behandeling met carvedilol.
De frequentie van de bijwerkingen is niet dosisafhankelijk, met uitzondering voor duizeligheid,
visusstoornissen, bradycardie en verergering van hartinsufficiëntie.
4.9 Overdosering
Symptomen. Overdosering kan een ernstige hypotensie, bradycardie, hartfalen, een cardiogene
shock en een hartstilstand veroorzaken. Andere symptomen zijn: ademhalingsproblemen,
bronchospasmen, braken, een vermindering van het bewustzijn en convulsies.
Behandeling. Naast de normale behandelingsprocedures dienen de vitale functies gecontroleerd te
worden. Deze moeten, indien noodzakelijk, worden gecorrigeerd op de intensive care. De volgende
ondersteunende maatregelen kunnen worden genomen:
Atropine: 0,5 2 mg intraveneus (voor de behandeling van ernstige bradycardie).
Glucagon: in het begin 1 10 mg intraveneus, indien noodzakelijk gevolgd door een langzame
infusie van 2 5 mg/uur (om de cardiovasculaire functie te behouden).
Sympathicomimetica afhankelijk van hun effectiviteit en het lichaamsgewicht van de patiënt:
dobutamine, isoprenaline of
adrenaline.
APC Pharmaceuticals and Chemicals (Europe)
Carived 3,125 mg tabletten
Limited
Carived 6,25 mg tabletten
Carived 12,5 mg, tabletten
Carived 25 mg tabletten
SPCN p. 10/12
Juni 2010
Indien perifere vasodilatatie het hoofdsymptoom van de overdosering is, dient
noradrenaline of
etilefrine aan de patiënt te worden toegediend. De circulatie van de patiënt moet continu worden
gecontroleerd.
Indien de patiënt bradycardie heeft en een reactie op farmacotherapie blijft uit, dient te worden
begonnen met een pacemakerbehandeling. Voor de behandeling van bronchospasmen moeten bèta-
sympathicomimetica (als aërosol of intraveneus, indien de aërosol onvoldoende effect geeft) of
theofylline intraveneus aan de patiënt worden gegeven. Indien de patiënt last heeft van convulsies,
kan
diazepam als een langzame intraveneuze injectie worden toegediend.
Carvedilol bindt zeer sterk aan proteïnen en kan daarom niet via dialyse worden geëlimineerd.
Belangrijk! In gevallen van zware overdosering, wanneer de patiënt zich in een shocktoestand
bevindt, dient de ondersteunende behandeling voldoende lange tijd te worden voortgezet,
aangezien de eliminering en herverdeling van carvedilol waarschijnlijk langzamer is dan normaal.
De duur van de behandeling met het tegengif is afhankelijk van de ernst van de overdosering. De
ondersteunende behandeling moet worden voortgezet tot de patiënt zich weer in een stabiele
toestand bevindt.
5. Farmacologische
eigenschappen
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutischecategorie: alfa- en bèta-blokkers
ATC code: C07AG02
Carvedilol is een vasodilatoire, niet-selectieve bèta-blokker, die de perifere vasculaire weerstand
verlaagt door een selectieve blokkade van de alfa 1-receptor en het renine-angiotensine systeem
onderdrukt door een niet-selectieve bèta-blokkade. De plasmarenine-activiteit wordt verlaagd en
vloeistofretentie komt zelden voor.
Carvedilol bezit geen intrinsieke sympathicomimetische activiteit (ISA). Evenals propanolol bezit
het membraanstabiliserende eigenschappen.
Carvedilol is een racemisch mengsel van twee stereo-isomeren . Van beide enantiomeren is
gebleken dat ze een alfa-adrenerge blokkerende werking in diermodellen hebben. De niet-
selectieve bèta1- en bèta2-adrenoceptorblokkade wordt voornamelijk aan de S(-) enantiomeer
toegeschreven.
De anti-oxiderende eigenschappen van carvedilol en zijn metabolieten zijn aangetoond in
in vitro en
in vivo dierstudies en
in vitro in een aantal humane celtypen.
Bij hypertensieve patiënten gaat een verlaging van de bloeddruk niet gepaard met een toename van
de perifere weerstand, zoals bij zuivere bèta-blokkers wordt waargenomen. De hartslag daalt licht.
Het slagvolume blijft onveranderd. De doorbloeding van de nieren en de nierfunctie blijven
normaal, evenals de perifere doorbloeding. Zodoende worden koude extremiteiten, vaak gezien bij
gebruik van bèta-blokker, zelden aangetroffen. Bij hypertensieve patiënten zorgt carvedilol voor
een verhoging van de plasma
norepinefrine concentratie.
Bij een langdurige behandeling van patiënten die lijden aan angina, is waargenomen dat carvedilol
een anti-ischemisch effect heeft en de pijn verlicht. Hemodynamische studies hebben aangetoond
dat carvedilol de ventriculaire pre- en after-load verlaagt. Bij patiënten met linker ventrikel
APC Pharmaceuticals and Chemicals (Europe)
Carived 3,125 mg tabletten
Limited
Carived 6,25 mg tabletten
Carived 12,5 mg, tabletten
Carived 25 mg tabletten
SPCN p. 11/12
Juni 2010
dysfunctie of decompensatio cordis heeft carvedilol een gunstig effect op hemodynamische
parameters en de ejectiefractie en afmetingen van de linker ventrikel.
Carvedilol vertoont geen negatieve effecten op het lipidenprofiel of de electrolyten in serum. De
verhouding HDL (high-density lipoproteins) en LDL (low-density lipoproteins) blijft normaal.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Algemene beschrijving. De absolute biologische beschikbaarheid van oraal toegediend carvedilol
bedraagt ongeveer 25%. De plasmaconcentraties bereiken hun piek ongeveer 1 uur na het toedienen
van de dosis. Er bestaat een lineair verband tussen de dosering en de plasmaconcentratie. In
patiënten die debrisoquine langzaam hydroxyleren, waren de carvedilolconcentraties in het plasma
twee- tot driemaal zo hoog als bij patiënten die desbrisoquine snel metaboliseren. Voedsel
beïnvloedt de biologische beschikbaarheid niet, het duurt echter wel langer voordat de maximale
plasmaconcentratie is bereikt. Carvedilol is een zeer lipofiele verbinding. Ongeveer 98% tot 99%
van het carvedilol is gebonden aan plasmaproteïnen. Het verdelingsvolume bedraagt ongeveer 2
l/kg. Het `first pass' effect na orale toediening bedraagt ongeveer 60 75%.
De gemiddelde halfwaardetijd voor eliminering van carvedilol varieert van 6 tot 10 uur. De
plasmaklaring bedraagt ongeveer 590 ml/min. Eliminering gebeurt voornamelijk via de gal. De
faeces vormt de voornaamste excretieroute voor carvedilol. Een klein deel wordt in de vorm van
metabolieten via de nieren uitgescheiden.
Carvedilol blijkt voor een belangrijk deel te worden gemetaboliseerd tot verscheidene
metabolieten, die voornamelijk via de gal worden geëlimineerd. Carvedilol wordt in de lever
voornamelijk door aromatische ringoxidatie en glucuronidatie gemetaboliseerd. Demethylering en
hydroxylering aan de fenolring levert drie actieve metabolieten op met een bèta-blokkerende
werking. In vergelijking met carvedilol bezitten deze drie actieve metabolieten een zwak
vasodilatoir effect. Gebaseerd op preklinisch onderzoek heeft de 4'-hydroxyfenolmetaboliet een
bèta-blokkerende werking die 13 maal krachtiger is dan carvedilol zelf. De metabolietconcentraties
in de mens zijn echter ongeveer 10 maal lager dan de carvedilolconcentraties. Twee van de
hydroxycarbazolmetabolieten van carvedilol zijn zeer krachtige anti-oxidanten, dertig tot tachtig
maal krachtiger dan carvedilol.
Eigenschappen in de patiënt. De farmacokinetiek van carvedilol wordt beïnvloed door leeftijd;
plasmaconcentraties van carvedilol liggen bij oudere personen ongeveer 50% hoger dan bij jonge
personen. In een onderzoek bij patiënten die leden aan levercirose, was de biologische
beschikbaarheid van carvedilol viermaal zo groot als bij gezonde personen, de
piekplasmaconcentratie was vijfmaal zo groot en het verdelingsvolume was driemaal zo groot. Bij
sommige hypertensieve patiënten met een matige (creatineklaring 20 30 ml/min) of ernstige
(creatineklaring < 20 ml/min) nierinsufficiëntie werd een toename in plasmaconcentratie met 40-50
% waargenomen, in vergelijking met patiënten met een normale nierfunctie. De resultaten
varieerden echter sterk.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Carvedilol was niet teratogeen bij ratten en konijnen gevonden. Embryo- of fetotoxische effecten
traden op bij konijnen bij een voor het moederdier niet-toxische dosering.
Standaard
in vitro of
in vivo onderzoek vertoonde geen mutageniteit of carcinogeniteit van
carvedilol.
6. Farmaceutische
gegevens
6.1 Lijst van hulpstoffen
Lactose
APC Pharmaceuticals and Chemicals (Europe)
Carived 3,125 mg tabletten
Limited
Carived 6,25 mg tabletten
Carived 12,5 mg, tabletten
Carived 25 mg tabletten
SPCN p. 12/12
Juni 2010
Microcrystalline cellulose (E460)
Laaggestubstitueerd hydroxypropylcellulose (E463)
Maïszetmeel
Geel ijzeroxide (E172)
Colloidale anhydreuze silica (E551)
Talk (E533b)
Magnesium stearaat (E470b)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheden
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
Carived tabletten zijn 2 jaar houdbaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel is er geen speciale bewaartemperatuur.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Carived 3,125 mg tabletten: Verpakking met 14, 28, 30 en 56 tabletten in blisterverpakking
(PVC/PVdC
aluminium blister).
Carived 6,25 mg tabletten: Verpakking met 14, 28, 30 en 56 tabletten in blisterverpakking
(PVC/PVdC aluminium blister).
Carived 12,5 mg tabletten: Verpakking met 14, 28, 30 en 56 tabletten in blisterverpakking
(PVC/PVdC aluminium blister).
Carived 25 mg tabletten: Verpakking met 14, 28, 30 en 56 tabletten in blisterverpakking
(PVC/PVdC aluminium blister).
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Niet van toepassing.
7.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
APC Pharmaceuticals and Chemicals (Europe) Limited
9th Floor, CP House, 97-107 Uxbridge Road, Ealing, London W5 5TL
United Kingdom
8.
Nummer van de vergunning voor het in de handel brengen
Carived 3,125 mg tabletten RVG 30024
Carived 6,25 mg tabletten RVG 30025
Carived 12,5 mg tabletten RVG 30026
Carived 25 mg tabletten RVG 30027
9.
Datum van eerste vergunning/hernieuwing van de vergunning
28 juli 2010
10. Datum van herziening van de tekst
Printen
Doorsturen