Clozapin SANDOZ 200 MG, TABLETTEN
Registratienummer: RVG 35271
Sandoz B.V.
Page 1/21
Clozapine Sandoz 200 mg , tabletten
131.1-3
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics
maart 2010
Clozapine kan agranulocytose veroorzaken. Het gebruik ervan moet worden beperkt tot
patiënten:
·
met schizofrenie die niet reageren op of intolerant zijn voor behandeling met andere
antipsychotica (zie rubriek 4.1)
·
die in het begin een normaal leukocytenpatroon hebben (aantal witte bloedcellen
3500/mm³ (3,5x109/l)) en een absoluut neutrofielenaantal (ANC) 2000/mm³ (2,0x109/l),
en
·
bij wie regelmatig het leukocytenaantal en het ANC kunnen worden bepaald als volgt:
wekelijks tijdens de eerste 18 weken van de behandeling, en daarna ten minste iedere 4
weken gedurende de hele behandeling. Controle moet doorgaan gedurende de hele
behandeling en tot 4 weken na volledig stopzetten van Clozapine Sandoz 200 mg.
Voorschrijvende artsen dienen zich strikt te houden aan de noodzakelijke
veiligheidsmaatregelen. Bij elk bezoek moet een patiënt die Clozapine Sandoz 200 mg krijgt,
eraan worden herinnerd onmiddellijk contact op te nemen met de behandelend arts als een
infectie van welke aard dan ook zich begint te ontwikkelen. Speciale aandacht moet worden
besteed aan griepachtige klachten, zoals koorts of keelpijn, en aan andere tekenen van
infectie, die op neutropenie kunnen duiden.
Clozapine moet worden afgeleverd onder strikt medisch toezicht in overeenstemming met
de officiële aanbevelingen.
Myocarditis
Clozapine gaat gepaard met een verhoogd risico op myocarditis, die in zeldzame gevallen
fataal was. Het verhoogde risico op myocarditis is het grootst in de eerste 2 maanden van
de behandeling. Fatale gevallen van cardiomyopathie zijn ook gemeld, doch zelden.
Myocarditis of cardiomyopathie moet vermoed worden bij patiënten die in rust
aanhoudende tachycardie hebben, met name in de eerste 2 maanden van de behandeling,
en/of palpitaties, aritmieën, pijn op de borst en andere tekenen en symptomen van hartfalen
(bijv. onverklaarbare moeheid, dyspnoe, tachypnoe) of symptomen die lijken op een
myocardinfarct.
Als myocarditis of cardiomyopathie wordt vermoed, moet de behandeling met Clozapine
Sandoz 200 mg onmiddellijk worden stopgezet en moet de patiënt onmiddellijk worden
doorverwezen naar een cardioloog.
Patiënten die clozapine-geïnduceerde myocarditis of cardiomyopathie ontwikkelen, mogen
niet opnieuw worden blootgesteld aan clozapine.
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Clozapine Sandoz 200 mg, tabletten
2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Een tablet bevat 200 mg clozapine.
Sandoz B.V.
Page 2/21
Clozapine Sandoz 200 mg , tabletten
131.1-3
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics
maart 2010
Hulpstoffen:
281,62 mg lactose per tablet.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE VORM
Tablet
De tabletten zijn lichtgeel, langwerpig, met drie breukstrepen. De tabletten kunnen in kwarten
gedeeld worden.
4. KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Clozapine is geïndiceerd bij therapieresistente schizofrene patiënten en bij schizofrene patiënten
die ernstige, onbehandelbare neurologische bijwerkingen vertonen op andere antipsychotica,
waaronder atypische antipsychotica.
Therapieresistentie wordt gedefinieerd als een afwezigheid van bevredigende klinische verbetering
ondanks het gebruik van adequate doseringen van ten minste twee verschillende antipsychotica,
waaronder een atypisch antipsychoticum, voorgeschreven gedurende een adequate duur.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De dosering moet individueel worden aangepast. Elke patiënt moet de laagste effectieve dosering
gebruiken.
Het starten van behandeling met Clozapine Sandoz 200 mg moet worden beperkt tot die patiënten
met een leukocytenaantal 3500/mm³ (3,5x109/l) en een ANC 2000/mm³ (2,0x109/l) binnen de
gestandaardiseerde normaalwaarden.
Dosisaanpassing is geïndiceerd bij patiënten die tevens geneesmiddelen krijgen die
farmacodynamische en farmacokinetische interacties met clozapine aangaan, zoals
benzodiazepines of selectieve serotonineheropnameremmers (zie rubriek 4.5).
Een dosisverlaging is vereist bij patiënten bij wie het QT-interval toenam tijdens de behandeling
(zie rubriek 4.4).
De volgende doseringen worden aanbevolen:
Start van de behandeling
Eén of twee maal 12,5 mg op de eerste dag, gevolgd door één of twee maal 25 mg op de tweede
dag. Als dit goed verdragen wordt, kan de dagelijkse dosis langzaam worden verhoogd in stappen
van 25 tot 50 mg om een dosering van maximaal 300 mg/dag binnen 2 tot 3 weken te bereiken.
Daarna kan zo nodig de dagelijkse dosis verder worden verhoogd in stappen van 50 tot 100 mg
twee maal of, bij voorkeur, één maal per week.
Sandoz B.V.
Page 3/21
Clozapine Sandoz 200 mg , tabletten
131.1-3
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics
maart 2010
Gebruik door ouderen
Het wordt aanbevolen om de behandeling te starten met een bijzonder lage dosering (één maal
12,5 mg op de eerste dag), met vervolgens dosisverhogingen in stappen van niet meer dan 25
mg/dag.
Gebruik door kinderen en adolescenten
De veiligheid en effectiviteit van Clozapine Sandoz 200 mg bij kinderen en adolescenten jonger
dan 16 jaar zijn niet bepaald. Het mag niet worden gebruikt bij deze groep totdat meer gegevens
beschikbaar komen.
Therapeutisch dosisbereik
Bij de meeste patiënten kan een antipsychotisch effect worden verwacht met 200 tot 450 mg/dag,
gegeven in verdeelde doses. De totale dagdosis kan worden verdeeld in ongelijke porties, met de
grootste dosis rond bedtijd. Voor onderhoudsdosis, zie hieronder.
Maximale dosis
Om het volledige therapeutische effect te krijgen, kan een klein aantal patiënten een hogere
dosering nodig hebben, waarbij voorzichtige verhogingen (d.w.z. niet groter dan 100 mg)
toegestaan zijn tot 900 mg/dag. Er moet rekening worden gehouden met de mogelijkheid van
toegenomen bijwerkingen (met name toevallen) bij doseringen hoger dan 450 mg/dag.
Onderhoudsdosis
Na het bereiken van het maximale therapeutische effect kunnen veel patiënten op lagere
doseringen worden ingesteld. Daarom wordt een voorzichtige neerwaartse titratie aanbevolen.
Behandeling moet worden voortgezet gedurende ten minste 6 maanden. Als de dagdosering niet
meer dan 200 mg bedraagt, kan worden volstaan met één toediening per dag, 's avonds.
Beëindigen van de behandeling
In het geval van geplande beëindiging van de behandeling met Clozapine Sandoz 200 mg wordt
een geleidelijke dosisvermindering over een periode van 1 tot 2 weken aanbevolen. Als abrupt
stopzetten noodzakelijk is, moet de patiënt zorgvuldig worden geobserveerd op het optreden van
ontwenningsverschijnselen (zie rubriek 4.4).
Herstarten van de behandeling
Bij patiënten die de laatste dosis Clozapine Sandoz 200 mg meer dan 2 dagen geleden hebben
gekregen, moet de behandeling opnieuw worden gestart met één of twee maal 12,5 mg op de
eerste dag. Als deze dosis goed verdragen wordt, is het mogelijk om de dosis sneller te titreren
naar het therapeutische niveau dan wordt aanbevolen voor initiële behandeling. Echter, bij elke
patiënt die eerder een ademhalings- of hartstilstand heeft ondervonden tijdens de initiële dosering
(zie rubriek 4.4), maar die daarna met succes kon worden getitreerd naar een therapeutische
dosis, moet hertitreren met extreme voorzichtigheid gebeuren.
Overschakeling van een andere antipsychotische behandeling naar Clozapine Sandoz 200 mg
In het algemeen wordt aanbevolen om Clozapine Sandoz 200 mg niet te gebruiken in combinatie
met andere antipsychotica. Als behandeling met Clozapine Sandoz 200 mg moet worden gestart
bij een patiënt die orale antipsychotische behandeling krijgt, wordt aanbevolen om het andere
antipsychoticum eerst te stop te zetten door de dosering af te bouwen.
Sandoz B.V.
Page 4/21
Clozapine Sandoz 200 mg , tabletten
131.1-3
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics
maart 2010
Aanvullende informatie
Clozapine Sandoz 200 mg tabletten zijn niet geschikt voor doseringsaanbevelingen lager dan 50
mg. Daarom dienen andere beschikbare producten met geschikte sterktes te worden gebruikt voor
doseringen van 12,5 en 25 mg clozapine.
4.3 Contra-indicaties
·
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
·
Patiënten die niet in staat zijn om regelmatig bloedonderzoek te ondergaan.
·
Voorgeschiedenis van toxische of idiosyncratische granulocytopenie/agranulocytose (met
uitzondering van granulocytopenie/agranulocytose als gevolg van eerdere chemotherapie).
·
Voorgeschiedenis van clozapine-geïnduceerde agranulocytose.
·
Gestoorde beenmergfunctie.
·
Ongecontroleerde epilepsie.
·
Alcohol- en andere toxische psychosen, geneesmiddelenintoxicatie, comateuze toestanden.
·
Circulatoire collaps en/of depressie van het centraal zenuwstelsel ongeacht de oorzaak.
·
Ernstige nier- of hartaandoeningen (bijv. myocarditis).
·
Actieve leverziekte gepaard gaande met misselijkheid, anorexie of geelzucht; progressieve
leverziekte, leverfalen.
·
Paralytische ileus.
·
Behandeling met clozapine mag niet tegelijk worden gestart met geneesmiddelen waarvan
bekend is dat ze agranulocytose kunnen veroorzaken; gelijktijdig gebruik met depot
antipsychotica moet worden afgeraden.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Clozapine kan agranulocytose veroorzaken. De incidentie van agranulocytose en het sterftecijfer
bij diegenen die agranulocytose ontwikkelen zijn aanzienlijk afgenomen sinds het instellen van de
bepaling van leukocytenaantal en ANC. De volgende voorzorgsmaatregelen zijn daarom verplicht
en moeten worden uitgevoerd in overeenstemming met officiële aanbevelingen.
Vanwege de risico's van Clozapine Sandoz 200 mg is het gebruik ervan beperkt tot patiënten bij
wie behandeling is geïndiceerd zoals uiteengezet in rubriek 4.1 (Therapeutische indicaties) en:
·
die in het begin normale leukocytenwaarden hebben (leukocytenaantal 3500/mm3
(3,5x109/l)) en ANC 2000/mm3 (2,0x109/l), en
·
bij wie regelmatig bepaling van het leukocytenaantal en ANC kan worden uitgevoerd, wekelijks
in de eerste 18 weken en vervolgens ten minste eens in de 4 weken. Controle moet worden
voortgezet gedurende de hele behandeling en tot 4 weken na het volledig stopzetten van
Clozapine Sandoz 200 mg.
Voordat behandeling met clozapine wordt gestart, moeten patiënten eerst een bloedonderzoek (zie
"agranulocytose") en een lichamelijk onderzoek ondergaan en moet de voorgeschiedenis worden
bepaald. Patiënten met een voorgeschiedenis van hartziekte of abnormale bevindingen m.b.t. het
hart bij lichamelijk onderzoek moeten worden doorverwezen naar een specialist voor andere
onderzoeken die een ECG kunnen omvatten, en de patiënt mag enkel behandeld worden indien de
verwachte voordelen duidelijk opwegen tegen de risico's (zie rubriek 4.3). De behandelend arts
moet overwegen een ECG uit te voeren voorafgaand aan de behandeling (zie ook "Andere
voorzorgsmaatregelen" in deze rubriek).
Voorschrijvende artsen moeten zich strikt houden aan de noodzakelijke veiligheidsmaatregelen.
Sandoz B.V.
Page 5/21
Clozapine Sandoz 200 mg , tabletten
131.1-3
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics
maart 2010
Voordat de behandeling wordt gestart, moeten artsen zich, naar hun beste weten, ervan
verzekeren dat de patiënt niet eerder hematologische bijwerkingen heeft gehad door clozapine,
waardoor het stopzetten ervan noodzakelijk was. Recepten mogen niet worden afgegeven voor
periodes die langer zijn dan de tijd tussen twee bloedbeeldbepalingen.
Op elk moment van de behandeling is onmiddellijk stopzetten van Clozapine Sandoz 200 mg
vereist als het leukocytenaantal lager is dan 3000/mm3 (3,0x109/l) of als het ANC lager is dan
1500/mm³ (1,5x109/l). Patiënten bij wie clozapine is stopgezet vanwege een te laag
leukocytenaantal of ANC, mogen niet opnieuw worden blootgesteld aan clozapine.
Bij elk bezoek moet een patiënt die Clozapine Sandoz 200 mg krijgt, eraan worden herinnerd
onmiddellijk contact op te nemen met de behandelend arts als er zich een infectie ontwikkelt.
Bijzondere aandacht moet worden besteed aan griepachtige klachten zoals koorts of keelpijn en
andere tekenen van infectie, die kunnen duiden op neutropenie. Patiënten en hun verzorgers moet
worden verteld dat er onmiddellijk een bloedbeeldbepaling moet worden uitgevoerd als één of
meerdere van deze symptomen optreden. Voorschrijvende artsen wordt aangeraden om van alle
patiënten de resultaten van het bloedonderzoek bij te houden en om alle stappen te ondernemen
die noodzakelijk zijn om te voorkomen dat deze patiënten in de toekomst per ongeluk opnieuw
worden blootgesteld.
Patiënten met een geschiedenis van primaire beenmergaandoeningen mogen alleen worden
behandeld als het voordeel opweegt tegen het risico. Zij moeten zorgvuldig worden onderzocht
door een hematoloog voordat zij beginnen met Clozapine Sandoz 200 mg.
Speciale aandacht moet worden besteed aan patiënten met een laag leukocytenaantal door
benigne etnische neutropenie; Clozapine Sandoz 200 mg kan worden gestart met goedkeuring van
een hematoloog.
Controle van leukocytenaantal en ANC
Het leukocytenaantal en differentiële telling moeten worden bepaald binnen 10 dagen voor het
starten van de behandeling met Clozapine Sandoz 200 mg om er zeker van te zijn dat alleen
patiënten met een normaal leukocytenaantal en ANC (leukocytenaantal 3500/mm3 (3,5x109/l) en
ANC 2000/mm3 (2,0x109/l)) het geneesmiddel zullen krijgen. Na de start van de behandeling met
Clozapine Sandoz 200 mg moeten leukocytenaantal en ANC wekelijks worden gecontroleerd in de
eerste 18 weken, en daarna ten minste eens per 4 weken.
De controle moet voortgezet worden tijdens de hele behandeling en gedurende 4 weken na geheel
stopzetten van Clozapine Sandoz 200 mg of totdat hematologisch herstel heeft plaatsgevonden
(zie onder Laag leukocytenaantal/ANC). Bij elk consult moet de patiënt eraan herinnerd worden
onmiddellijk contact op te nemen met de behandelend arts als enige infectie, koorts, keelpijn, of
andere griepachtige verschijnselen zich ontwikkelen. Leukocytenaantal en differentiële telling
moeten onmiddellijk worden bepaald als een symptoom of teken van infectie optreedt.
Laag leukocytenaantal/ANC
Als tijdens de behandeling met Clozapine Sandoz 200 mg het leukocytenaantal daalt tot waarden
tussen 3500/mm3 (3,5x109/l) en 3000/mm3 (3,0x109/l) of als het ANC daalt tot waarden tussen
2000/mm3 (2,0x109/l) en 1500/mm3 (1,5x109/l), dan moet hematologische controle ten minste twee
maal per week worden uitgevoerd totdat leukocytenaantal en ANC van de patiënt zijn
Sandoz B.V.
Page 6/21
Clozapine Sandoz 200 mg , tabletten
131.1-3
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics
maart 2010
gestabiliseerd binnen het bereik 3000-3500/mm3 (3,0-3,5x109/l) resp. 1500-2000/mm3 (1,5-
2,0x109/l), of hoger.
Onmiddellijk stopzetten van de behandeling met Clozapine Sandoz 200 mg is verplicht als het
leukocytenaantal lager is dan 3000/mm3 (3,0x109/l) of als het ANC lager is dan 1500/mm3
(1,5x109/l) tijdens de behandeling met Clozapine Sandoz 200 mg. Het leukocytenaantal en
differentiële telling moeten dan dagelijks worden bepaald en patiënten moeten zorgvuldig worden
gecontroleerd op griepachtige symptomen of andere symptomen die kunnen duiden op een
infectie. Het wordt aangeraden om de hematologische waarden te bevestigen door de twee
bepalingen op twee opeenvolgende dagen te doen. Clozapine Sandoz 200 mg moet echter
worden stopgezet na de eerste bloedbepaling.
Na stopzetten van Clozapine Sandoz 200 mg is hematologische controle vereist totdat
hematologisch herstel is opgetreden.
Aantal bloedcellen
Vereiste actie
Leukocytenaantal/mm3 (/l) ANC/mm3 (/l)
3500 (3,5x109)
2000 (2,0x109)
Voortzetten van de
behandeling met Clozapine
Sandoz 200 mg
3000-3500 (3,0x109-3,5x109) 1500-2000
(1,5x109-2,0x109)
Voortzetten van de
behandeling met Clozapine
Sandoz 200 mg, twee maal per
week het bloed testen totdat
aantallen stabiliseren of
toenemen
<3000 (<3,0x109) <1500
(<1,5x109)
De behandeling met Clozapine
Sandoz 200 mg onmiddellijk
stopzetten, het bloed dagelijks
testen totdat hematologische
abnormaliteit is hersteld,
controleren op infectie.
De patiënt niet opnieuw
blootstellen.
Als Clozapine Sandoz 200 mg is stopgezet en er treedt een verdere daling op in het
leukocytenaantal tot onder 2000/mm3 (2,0x109/l) of het ANC daalt tot onder 1000/mm3
(1,0x109/l), dan moet de behandeling van deze toestand worden begeleid door een ervaren
hematoloog.
Stopzetten van de behandeling om hematologische redenen
Patiënten bij wie Clozapine Sandoz 200 mg is stopgezet vanwege een te laag leukocytenaantal of
ANC (zie hierboven), mogen niet opnieuw worden blootgesteld aan clozapine.
Voorschrijvende artsen wordt aangeraden om van alle patiënten de resultaten van het
bloedonderzoek bij te houden en om alle stappen te ondernemen die noodzakelijk zijn om te
voorkomen dat deze patiënten in de toekomst per ongeluk opnieuw worden blootgesteld.
Stopzetten van de behandeling om andere redenen
Bij patiënten die Clozapine Sandoz 200 mg langer dan 18 weken hebben gekregen en bij wie de
behandeling langer dan 3 dagen maar korter dan 4 weken onderbroken is geweest, moeten het
Sandoz B.V.
Page 7/21
Clozapine Sandoz 200 mg , tabletten
131.1-3
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics
maart 2010
leukocytenaantal en ANC wekelijks worden gecontroleerd gedurende nog eens 6 weken. Als er
geen hematologische afwijkingen optreden, kan controle met tussenpozen van niet meer dan 4
weken worden hervat. Als de behandeling met Clozapine Sandoz 200 mg 4 weken of langer
onderbroken is geweest, is wekelijkse controle vereist gedurende de volgende 18 weken van de
behandeling en moet de dosis opnieuw getitreerd worden (zie rubriek 4.2).
Andere voorzorgsmaatregelen
In het geval van
eosinofilie wordt stopzetten van Clozapine Sandoz 200 mg aanbevolen als het
eosinofielenaantal stijgt tot boven 3000/mm3 (3,0x109/l); behandeling mag pas opnieuw worden
gestart nadat het eosinofielenaantal is gedaald onder 1000/mm3 (1,0x109/l).
In het geval van
trombocytopenie wordt aanbevolen om de behandeling met Clozapine Sandoz
200 mg te stoppen als het trombocytenaantal daalt tot onder 50.000/mm3 (50x109/l).
Orthostatische hypotensie, met of zonder syncope, kan optreden tijdens behandeling met
Clozapine Sandoz 200 mg. Zelden kan een collaps ernstig zijn en gepaard gaan met hart- en/of
ademhalingsstilstand. Zulke gevallen treden waarschijnlijk eerder op bij gelijktijdig gebruik van
benzodiazepines of andere psychotrope geneesmiddelen (zie rubriek 4.5) en tijdens initiële titratie
gepaard gaande met snelle dosisverhogingen; in zeer zeldzame gevallen kunnen ze zelfs na de
eerste dosis optreden. Daarom hebben patiënten die beginnen met behandeling met Clozapine
Sandoz 200 mg streng medisch toezicht nodig.
Net als andere neuroleptica kan clozapine een verlenging van het
QT-interval veroorzaken (zie
rubriek 4.8). Daarom is voorzichtigheid vereist bij patiënten met cardiovasculaire aandoeningen of
QT-interval verlenging in de familie. Een basislijn ECG wordt aangeraden voor aanvang van de
behandeling (zie ook het begin van deze rubriek) en tijdens de behandeling. De noodzaak tot
ECG-controle dient vastgesteld te worden op basis van de individuele patiënt. Tijdens de
behandeling dient de dosis verlaagd te worden als QT-interval verlenging optreedt en de
behandeling dient gestaakt te worden als QTc > 500 ms. Periodieke controle van de elektrolyten
wordt ook aangeraden. Gelijktijdig gebruik van andere antipsychotica dient te worden vermeden
(zie rubriek 4.5).
Analyse van veiligheidsgegevens wijst erop dat het gebruik van clozapine gepaard gaat met een
verhoogd risico op
myocarditis, met name tijdens, maar niet beperkt tot, de eerste twee maanden
van de behandeling. Sommige gevallen van myocarditis hadden een fatale afloop.
Pericarditis/pericardiale effusie en
cardiomyopathie zijn eveneens gemeld in samenhang met
het gebruik van clozapine. Onder deze meldingen waren eveneens fatale gevallen. Myocarditis of
cardiomyopathie moet vermoed worden bij patiënten die in rust aanhoudende tachycardie hebben,
met name in de eerste twee maanden van de behandeling, en/of palpitaties, aritmieën, pijn op de
borst en andere tekenen en symptomen van hartfalen (bijv. onverklaarbare moeheid, dyspnoe,
tachypnoe), of symptomen die op een myocardinfarct lijken. Andere symptomen die aanwezig
kunnen zijn in aanvulling op de bovengenoemde zijn griepachtige symptomen. Als myocarditis of
cardiomyopathie wordt vermoed, moet de behandeling met Clozapine Sandoz 200 mg onmiddellijk
worden stopgezet en moet de patiënt onmiddellijk worden doorverwezen naar een cardioloog.
Patiënten met clozapine-geïnduceerde myocarditis of cardiomyopathie mogen niet opnieuw
worden blootgesteld aan clozapine.
Sandoz B.V.
Page 8/21
Clozapine Sandoz 200 mg , tabletten
131.1-3
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics
maart 2010
Patiënten met een voorgeschiedenis van epilepsie moeten zorgvuldig worden geobserveerd
tijdens de behandeling met Clozapine Sandoz 200 mg aangezien dosisgerelateerde convulsies zijn
gemeld. In zulke gevallen moet de dosering worden verlaagd (zie rubriek 4.2) en indien nodig moet
behandeling met een anticonvulsivum worden gestart.
Clozapine Sandoz 200 mg mag worden toegediend aan patiënten met stabiele pre-existerende
leveraandoeningen, maar leverfunctietesten moeten regelmatig worden uitgevoerd.
Leverfunctietesten moeten worden uitgevoerd bij patiënten bij wie zich symptomen van mogelijke
leverdysfunctie, zoals misselijkheid, braken en/of anorexie, ontwikkelen tijdens behandeling met
Clozapine Sandoz 200 mg. Als de verhoging van de waarden klinisch relevant is (meer dan 3 maal
de UNL) of als symptomen van geelzucht optreden, moet de behandeling met Clozapine Sandoz
200 mg worden stopgezet. De behandeling mag alleen worden hervat (zie "Herstarten van de
behandeling" onder rubriek 4.2) als de resultaten van de leverfunctietesten normaal zijn. In zulke
gevallen moet de leverfunctie nauwkeurig worden gecontroleerd na herintroductie van Clozapine
Sandoz 200 mg.
Clozapine heeft een anticholinerge werking, die bijwerkingen in het gehele lichaam kan
veroorzaken. Zorgvuldige controle is aangewezen in de aanwezigheid van
prostaatvergroting en
nauwe-kamerhoekglaucoom. Waarschijnlijk is het toe te schrijven aan de anticholinerge
eigenschappen dat in samenhang met clozapine verschillende gradaties van
remming van de
darmperistaltiek gemeld zijn, variërend van
constipatie tot
intestinale obstructie,
fecale
impactie en
paralytische ileus (zie rubriek 4.8). In zeldzame gevallen hadden deze gevallen een
fatale afloop. Speciale aandacht is nodig bij patiënten die tegelijk geneesmiddelen krijgen waarvan
bekend is dat ze constipatie veroorzaken (met name die met anticholinerge eigenschappen zoals
sommige antipsychotica, antidepressiva en anti-Parkinsonmiddelen), patiënten met een
voorgeschiedenis van colonaandoeningen of een voorgeschiedenis van chirurgie van de
onderbuik, aangezien deze de situatie kunnen verergeren. Het is van belang dat constipatie wordt
herkend en actief behandeld.
Tijdens de behandeling met Clozapine Sandoz 200 mg kunnen bij patiënten voorbijgaande
temperatuurverhogingen boven 38°C optreden, met de hoogste incidentie binnen de eerste 3
weken van de behandeling. Deze koorts is in het algemeen benigne. Soms kan hij gepaard gaan
met een toename of afname van het leukocytenaantal. Patiënten met koorts moeten zorgvuldig
worden onderzocht om de mogelijkheid van een onderliggende infectie of de ontwikkeling van
agranulocytose uit te sluiten. In aanwezigheid van hoge koorts moet de mogelijkheid van een
maligne neurolepticasyndroom (MNS) worden overwogen.
Verminderde glucosetolerantie en/of ontwikkeling of exacerbatie van diabetes mellitus is zelden
gemeld tijdens behandeling met clozapine. Een mechanisme voor deze mogelijke relatie is nog
niet vastgesteld. Gevallen van ernstige hyperglykemie met ketoacidose of hyperosmolair coma zijn
zeer zelden gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hyperglykemie, sommige gevallen
hadden een fatale afloop. Wanneer follow-upgegevens beschikbaar waren, resulteerde stopzetten
van clozapine meestal in verbetering van de verminderde glucosetolerantie, en bij het opnieuw
instellen van clozapine kwam die weer terug. Het stopzetten van clozapine moet worden
overwogen bij patiënten bij wie actieve medische behandeling van hyperglykemie heeft gefaald.
Er zijn bij gebruik van antipsychotica gevallen van
veneuze trombo-embolie gemeld. Aangezien
patiënten onder behandeling met antipsychotica zich vaak presenteren met verworven
risicofactoren voor veneuze trombo-embolie, dienen alle mogelijke risicofactoren hiervoor
Sandoz B.V.
Page 9/21
Clozapine Sandoz 200 mg , tabletten
131.1-3
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics
maart 2010
voorafgaand aan en tijdens de behandeling met Clozapine Sandoz 200 mg onderkend te worden
en voorzorgsmaatregelen getroffen te worden.
Acute ontwenningsverschijnselen zijn gemeld bij abrupt stopzetten van clozapine, daarom wordt
geleidelijke beëindiging van de behandeling aangeraden. Als abrupt stopzetten noodzakelijk is
(bijv. vanwege leukopenie), moet de patiënt zorgvuldig worden geobserveerd voor het opnieuw
optreden van psychotische symptomen en symptomen die gerelateerd zijn aan cholinerge
rebound, zoals overmatig zweten, hoofdpijn, misselijkheid, braken en diarree.
Gebruik bij ouderen
Het wordt aangeraden om de behandeling bij ouderen te starten met een lagere dosering (zie
rubriek 4.2).
Orthostatische hypotensie kan optreden bij behandeling met Clozapine Sandoz 200 mg en er zijn
meldingen van tachycardie, die kan aanhouden. Oudere patiënten, met name die met een
gecompromitteerde cardiovasculaire functie, kunnen gevoeliger zijn voor deze effecten.
Oudere patiënten kunnen ook bijzonder gevoelig zijn voor de anticholinerge effecten van
clozapine, zoals urineretentie en constipatie.
Overgevoeligheid voor lactose
Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen met galactose-
intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactosemal absorptie dienen dit geneesmiddel
niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Contra-indicatie voor gelijktijdig gebruik
Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze in belangrijke mate de beenmergfunctie kunnen
onderdrukken, mogen niet gelijktijdig gebruikt worden met Clozapine Sandoz 200 mg (zie rubriek
4.3).
Langwerkende depot antipsychotica (die een myelosuppressieve werking hebben) mogen niet
gelijktijdig gebruikt worden met Clozapine Sandoz 200 mg aangezien deze niet snel uit het lichaam
verwijderd kunnen worden in situaties waar dat nodig kan zijn, bijv. neutropenie (zie rubriek 4.3).
Alcohol mag niet gelijktijdig met Clozapine Sandoz 200 mg worden gebruikt vanwege het mogelijke
versterkende effect op sedatie.
Voorzorgsmaatregelen inclusief dosisaanpassing
Clozapine kan de centrale effecten van CZS-depressiva zoals narcotica, antihistaminica en
benzodiazepines versterken. Bijzondere aandacht is nodig wanneer behandeling met Clozapine
Sandoz 200 mg wordt gestart bij patiënten die een benzodiazepine of een ander psychotropicum
krijgen. Deze patiënten kunnen een verhoogd risico hebben op een circulatoire collaps, die in
zeldzame gevallen ernstig kan zijn en kan leiden tot een hart- en/of ademhalingsstilstand. Het is
niet duidelijk of hart- of ademhalingscollaps kan worden voorkomen door aanpassing van de
dosering.
Sandoz B.V.
Page 10/21
Clozapine Sandoz 200 mg , tabletten
131.1-3
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics
maart 2010
Vanwege de mogelijk additieve effecten is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdig gebruik van
geneesmiddelen met anticholinerge of hypotensieve effecten of die de ademhaling kunnen
onderdrukken.
Vanwege de anti--adrenerge eigenschappen kan Clozapine Sandoz 200 mg het
bloeddrukverhogende effect van
norepinefrine of andere middelen met voornamelijk -adrenerge
werking verlagen en het drukverhogende effect van
epinefrine omkeren.
Gelijktijdige toediening van andere QT-interval verlengende geneesmiddelen (bijv. andere
antipsychotica) en geneesmiddelen die de elektrolytenbalans kunnen verstoren (bijv. diuretica)
dient vermeden te worden.
Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de activiteit van sommige
cytochroom P450 iso-enzymen remmen, kan de concentratie van clozapine verhogen; het kan dan
nodig zijn om de clozapinedosis te verlagen om bijwerkingen te voorkomen. Dit is belangrijker voor
CYP 1A2 remmers zoals coffeïne (zie verder) en de selectieve serotonineheropnameremmer
fluvoxamine. Sommige andere serotonineheropnameremmers zoals
fluoxetine,
paroxetine en in
mindere mate
sertraline zijn CYP 2D6 inhibitoren en als gevolg daarvan zijn significante
farmacokinetische interacties met clozapine minder waarschijnlijk. Farmacokinetische interacties
met CYP 3A4 remmers zoals azol-antimycotica,
cimetidine,
erytromycine en proteaseremmers zijn
eveneens onwaarschijnlijk, hoewel er enkele werden gerapporteerd. Omdat de plasmaconcentratie
van clozapine wordt verhoogd door coffeïne-inname en verlaagd met bijna 50% na een 5-daagse
coffeïnevrije periode, kunnen wijzigingen in de clozapinedosering nodig zijn als de gewoonte van
het coffeïne drinken verandert. In geval van abrupt stoppen met roken kan de plasmaconcentratie
van clozapine toenemen, wat kan leiden tot een toename in bijwerkingen.
Er zijn gevallen gerapporteerd van interactie tussen
citalopram en clozapine; dit kan het risico
vergroten op bijwerkingen die samenhangen met clozapine. De aard van deze interactie is niet
volledig opgehelderd.
Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze cytochroom P450 enzymen
induceren, kan de plasmaconcentratie van clozapine verlagen, wat leidt tot een verminderde
effectiviteit. Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de activiteit van cytochroom P450
enzymen induceren en waarmee interacties met clozapine zijn gemeld, zijn bijvoorbeeld
carbamazepine (mag niet samen met clozapine worden gebruikt wegens het myelosuppressieve
potentieel), fenytoïne en
rifampicine. Bekende CYP 1A2-induceerders, zoals
omeprazol, kunnen
leiden tot een verlaagde clozapineconcentratie. De mogelijke effectiviteitsvermindering van
clozapine moet overwogen worden wanneer het wordt gebruikt in combinatie met deze middelen.
Andere
Gelijktijdige toediening van
lithium of andere CZS-actieve stoffen kan het risico op het ontwikkelen
van een maligne neurolepticasyndroom (MNS) verhogen.
Zeldzame maar ernstige meldingen van toevallen, waaronder optreden van toevallen bij niet-
epileptische patiënten, en geïsoleerde gevallen van delirium wanneer Clozapine Sandoz 200 mg
tegelijk met valproïnezuur werd toegediend, zijn gemeld. Deze effecten zijn mogelijk een gevolg
van een farmacodynamische interactie, maar het mechanisme daarvan is nog niet opgehelderd.
Sandoz B.V.
Page 11/21
Clozapine Sandoz 200 mg , tabletten
131.1-3
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics
maart 2010
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met andere
geneesmiddelen die cytochroom P450 iso-enzymen remmen of induceren. Met tricyclische
antidepressiva, fenothiazines en type IC anti-arrhythmica, waarvan bekend is dat ze aan
cytochroom P450 2D6 binden, zijn tot dusver geen klinisch relevante interacties waargenomen.
Een overzicht van de meest belangrijk geachte geneesmiddelinteracties met clozapine zijn
weergegeven in tabel 1 hieronder (dit is geen volledige lijst).
Tabel 1: Meest voorkomende geneesmiddelinteracties met clozapine
Geneesmiddel
Interacties Opmerkingen
Geneesmiddelen die de
Geven een interactie met
Clozapine Sandoz 200 mg
beenmergfunctie
verhoging van risico en/of ernst
mag niet gebruikt worden
onderdrukken, bijv.
van beenmergonderdrukking
tegelijkertijd met andere
carbamazepine,
actieve stoffen waarvan
chlooramfenicol, sulfonamides
bekend is dat ze de
(bijv.
co-trimoxazol), pyrazolon
beenmergfunctie onderdrukken
analgetica (bijv.
fenylbutazon),
(zie rubriek 4.3)
penicillamine, cytotoxica en
langwerkende depot injecties
van antipsychotica
Benzodiazepines
Gelijktijdig gebruik kan het
Hoewel het zelden voorkomt,
risico op circulatoire collaps
wordt voorzichtigheid
verhogen, wat kan leiden tot
aangeraden wanneer deze
hart- en/of
geneesmiddelen samen
ademhalingsstilstand
worden gebruikt. Rapporten
suggereren dat
ademhalingsdepressie en -
collaps meer waarschijnlijk
zullen optreden aan het begin
van deze combinatie of
wanneer Clozapine Sandoz
200 mg wordt toegevoegd aan
een reeds ingesteld
benzodiazepineregime.
QT-interval verlengende
Gelijktijdig gebruik kan het
Gelijktijdig gebruik dient
geneesmiddelen (bijv. andere
risico op QT-interval verlenging vermeden te worden
antipsychotica),
en hartaandoeningen
geneesmiddelen die de
vergroten
elektrolytenbalans verstoren
(bijv. diuretica)
CYP1A2-inducerende
Gelijktijdig gebruik kan de
De mogelijkheid van
geneesmiddelen (bijv.
clozapineconcentratie verlagen verminderde werkzaamheid
omeprazol)
van clozapine moet overwogen
worden.
Anticholinergica
Clozapine versterkt de werking Patiënten observeren voor
van deze geneesmiddelen
anticholinerge bijwerkingen,
door een additieve
bijv. constipatie, voornamelijk
anticholinerge werking
wanneer gebruikt om
hypersalivatie te helpen
Sandoz B.V.
Page 12/21
Clozapine Sandoz 200 mg , tabletten
131.1-3
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics
maart 2010
beheersen
Antihypertensiva
Clozapine kan de hypotensieve Voorzichtigheid is geboden
effecten van deze
indien clozapine tegelijkertijd
geneesmiddelen versterken
met antihypertensiva wordt
door de sympathomimetisch
gebruikt. Patiënten moeten
antagonistische werking
gewezen worden op de risico's
van hypotensie, voornamelijk
tijdens de periode van initiële
dosistitratie
Alcohol, MAOl's, CZS-
Toegenomen centrale effecten. Voorzichtigheid is geboden
depressiva, waaronder
Additieve CZS depressie en
indien clozapine tegelijkertijd
narcotica en benzodiazepines
interferentie met cognitieve en
met andere CZS-actieve
motorische prestatie bij gebruik stoffen wordt gebruikt.
in combinatie met deze
Adviseer patiënten over de
geneesmiddelen
mogelijke additieve sedatieve
effecten en waarschuw hen
niet te rijden of machines te
gebruiken.
Sterk eiwitgebonden
Clozapine kan een verhoging
Patiënten moeten
geneesmiddelen (bijv.
van de plasmaconcentratie van gecontroleerd worden op het
warfarine en
digoxine)
deze geneesmiddelen
optreden van bijwerkingen
veroorzaken door hun
samenhangend met deze
verdringing uit de plasma-
geneesmiddelen, en indien
eiwitten
nodig dienen de doseringen
van de eiwitgebonden
geneesmiddelen te worden
aangepast.
Fenytoïne
Toevoeging van fenytoïne aan
Indien fenytoïne moet worden
een clozapinebehandeling kan
gebruikt, moet de patiënt
een verlaging van de
zorgvuldig worden
plasmaconcentratie van
gecontroleerd op
clozapine veroorzaken
verslechtering of heroptreden
van psychotische symptomen
Lithium
Gelijktijdig gebruik kan het
Observeer voor tekenen en
risico op de ontwikkeling van
symptomen van MNS
het maligne
neurolepticasyndroom (MNS)
verhogen
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Voor clozapine zijn er slechts beperkte klinische gegevens over gebruik tijdens de zwangerschap.
Dierstudies geven geen indicatie voor directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot
zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, partus of postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Terughoudendheid moet worden betracht bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Sandoz B.V.
Page 13/21
Clozapine Sandoz 200 mg , tabletten
131.1-3
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics
maart 2010
Borstvoeding
Dierproeven suggereren dat clozapine wordt uitgescheiden in moedermelk en een effect heeft bij
de zuigeling; daarom moeten moeders die Clozapine Sandoz 200 mg gebruiken, geen
borstvoeding geven.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd/anticonceptiva
Een terugkeer van de normale menstruatie kan optreden als gevolg van de omschakeling van
andere antipsychotica naar Clozapine Sandoz 200 mg. Adequate contraceptieve maatregelen
moeten daarom worden genomen door vrouwen in de vruchtbare leeftijd.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienenVanwege
het vermogen van Clozapine Sandoz 200 mg om sedatie te veroorzaken en om de
convulsiedrempel te verlagen, dienen activiteiten zoals rijden of het bedienen van machines te
worden vermeden, met name tijdens de eerste weken van de behandeling.
4.8 Bijwerkingen
Voor het grootste deel is het bijwerkingenprofiel van clozapine te voorspellen uit zijn
farmacologische eigenschappen. Een belangrijke uitzondering is de neiging om agranulocytose te
veroorzaken (zie rubriek 4.4). Vanwege dit risico is het gebruik ervan beperkt tot therapieresistente
schizofrenie. Terwijl bloedcontrole een essentieel onderdeel is van de zorg voor patiënten die
clozapine krijgen, moet de arts zich bewust zijn van andere zeldzame maar ernstige bijwerkingen
die alleen in een vroeg
stadium kunnen worden gediagnosticeerd door zorgvuldige observatie en
door vragen te stellen aan de patiënt, teneinde morbiditeit en mortaliteit te voorkomen.
Hartaandoeningen
Tachycardie en posturale hypotensie met of zonder syncope kunnen optreden, met name in de
eerste weken van de behandeling. De prevalentie en ernst van hypotensie worden beïnvloed door
de snelheid en mate van dosistitratie. Circulatoire collaps als gevolg van ernstige hypotensie, met
name gerelateerd aan agressieve titratie van het geneesmiddel, met de mogelijk ernstige gevolgen
van een hart- of ademhalingsstilstand, is gemeld met clozapine.
Een minderheid van de patiënten die worden behandeld met Clozapine Sandoz 200 mg
ondervinden ECG-veranderingen die lijken op die gezien met andere antipsychotica, waaronder
onderdrukking van het S-T-segment en afvlakking of inversie van T-golven, die normaliseren na
stopzetten van Clozapine Sandoz 200 mg. De klinische betekenis van deze veranderingen is niet
duidelijk. Dergelijke afwijkingen zijn echter waargenomen bij patiënten met myocarditis, en daarom
moet er rekening mee gehouden worden. QT-interval verlenging kan ook optreden.
Geïsoleerde gevallen van hartaritmieën/ventriculaire aritmieën (VF, VT) torsade de pointes kan
niet uitgesloten worden , pericarditis/pericardiale effusie en myocarditis zijn gemeld, enkele met
een dodelijke afloop. De meerderheid van de gevallen van myocarditis traden op binnen de eerste
2 maanden na starten van de behandeling met Clozapine Sandoz 200 mg. In het algemeen trad
cardiomyopathie later op in de behandeling.
Eosinofilie is gemeld samen met enkele gevallen van myocarditis (ongeveer 14%) en
pericarditis/pericardiale effusie. Het is echter niet bekend of eosinofilie carditis betrouwbaar kan
voorspellen.
Sandoz B.V.
Page 14/21
Clozapine Sandoz 200 mg , tabletten
131.1-3
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics
maart 2010
Tekenen en symptomen van myocarditis of cardiomyopathie omvatten aanhoudende tachycardie
in rust, palpitaties, aritmieën, pijn op de borst en andere tekenen en symptomen van hartfalen (bijv.
onverklaarbare moeheid, dyspnoe, tachypnoe), of symptomen die lijken op een myocardinfarct.
Andere symptomen die aanwezig kunnen zijn in aanvulling op de bovengenoemde zijn
griepachtige symptomen.
Plotseling, onverklaarbaar overlijden kan optreden bij psychiatrische patiënten die conventionele
antipsychotische medicatie krijgen, maar ook bij onbehandelde psychiatrische patiënten. Zulke
sterfgevallen zijn zeer zelden gemeld bij patiënten die Clozapine Sandoz 200 mg kregen.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Ontwikkeling van granulocytopenie en agranulocytose is een risico dat inherent is aan behandeling
met Clozapine Sandoz 200 mg. Hoewel agranulocytose in het algemeen reversibel is na
stopzetten van de behandeling, kan het leiden tot sepsis met mogelijk een fatale afloop. Omdat
onmiddellijk stopzetten van Clozapine Sandoz 200 mg nodig is ter voorkoming van ontwikkeling
van een levensbedreigende agranulocytose, is controle van het leukocytenaantal verplicht (zie
rubriek 4.4). In tabel 2 wordt de geschatte incidentie van agranulocytose voor elke
behandelingsperiode met Clozapine Sandoz 200 mg samengevat.
Tabel 2: Geschatte incidentie van agranulocytose1
Behandelingsperiode
Incidentie van agranulocytose per 100.000
persoonsweken2 van observatie
Week 0-18
32,0
Week 19-52
2,3
Week 53 en langer
1,8
1 Ervaring uit het "UK Clozaril Patient Monitoring Service lifetime registry" tussen 1989 en 2001.
2.Persoonstijd is de som van individuele tijdseenheden waarin de patiënten in het
register waren blootgesteld aan Clozapine Sandoz 200 mg voordat ze agranulocytose kregen. Als
voorbeeld: 100.000 persoonsweken kunnen worden waargenomen bij 1000 patiënten die 100
weken in het register waren (100*1000 = 100.000), of bij 200 patiënten die 500 weken (200*500 =
100.000) in het register waren voordat ze agranulocytose kregen.
De cumulatieve incidentie van agranulocytose in het "UK Clozaril Patient Monitoring Service
lifetime register" (0-11,6 jaar tussen 1989 en 2001) is 0,78%. De meerderheid van de gevallen
(ongeveer 70%) treedt op binnen de eerste 18 weken van de behandeling.
Zenuwstelselaandoeningen
De zeer vaak voorkomende bijwerkingen die zijn waargenomen zijn slaperigheid/sedatie en
duizeligheid.
Clozapine kan EEG-veranderingen veroorzaken, waaronder spike en wave complexen. Het
verlaagt de convulsiedrempel dosisafhankelijk en kan myoclonieën of gegeneraliseerde aanvallen
induceren. Deze symptomen treden waarschijnlijk eerder op bij snelle dosisverhogingen en bij
patiënten met pre-existerende epilepsie. In deze gevallen moet de dosering worden verlaagd en zo
nodig anticonvulsieve behandeling worden gestart. Carbamazepine moet worden vermeden
vanwege het risico op beenmergdepressie, en bij andere anticonvulsieve geneesmiddelen moet
rekening worden gehouden met de mogelijkheid van een farmacokinetische interactie. In zeldzame
Sandoz B.V.
Page 15/21
Clozapine Sandoz 200 mg , tabletten
131.1-3
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics
maart 2010
gevallen kan een delirium optreden bij patiënten die worden behandeld met Clozapine Sandoz 200
mg.
Zeer zelden is tardieve dyskinesie gemeld bij patiënten op Clozapine Sandoz 200 mg die waren
behandeld met andere antipsychotica. Patiënten bij wie tardieve dyskinesie optrad met andere
antipsychotica, verbeterden op Clozapine Sandoz 200 mg.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Pleurale effusie is zelden gerapporteerd. Zeer zelden is ademhalingsdepressie of -stilstand, met of
zonder circulatoire collaps, voorgekomen (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Maagdarmstelselaandoeningen
Constipatie en hypersalivatie zijn zeer vaak waargenomen, misselijkheid en braken vaak. Zeer
zelden kan ileus voorkomen (zie rubriek 4.4). Zelden kan behandeling met Clozapine Sandoz 200
mg gepaard gaan met dysfagie. Aspiratie van ingenomen voedsel kan optreden bij patiënten met
dysfagie of als gevolg van acute overdosering.
Nier- en urinewegaandoeningen
Geïsoleerde gevallen van acute interstitiële nefritis zijn gemeld in samenhang met behandeling
met Clozapine Sandoz 200 mg.
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Polyserositis is zelden gerapporteerd tijdens behandeling met Clozapine Sandoz 200 mg.
Endocriene aandoeningen
Hyperprolactinemie is zelden gerapporteerd tijdens de behandeling met Clozapine Sandoz 200
mg. Er zijn geïsoleerde meldingen van pseudofeochromocytoom in samenhang met behandeling
met Clozapine Sandoz 200 mg.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Verminderde glucosetolerantie en/of ontwikkeling of exacerbatie van diabetes mellitus is zelden
gerapporteerd tijdens behandeling met clozapine.
Bij patiënten onder behandeling met Clozapine Sandoz 200 mg zonder voorgeschiedenis van
hyperglykemie is in zeer zeldzame gevallen ernstige hyperglykemie gemeld, soms met
ketoacidose/hyperosmolair coma tot gevolg. Glucosespiegels normaliseerden bij de meeste
patiënten na stopzetten van Clozapine Sandoz 200 mg en in een paar gevallen trad hyperglykemie
weer op wanneer de behandeling weer werd ingesteld. Hoewel de meeste patiënten risicofactoren
hadden voor niet-insuline-afhankelijke diabetes mellitus, is hyperglykemie ook gedocumenteerd bij
patiënten zonder bekende risicofactoren (zie rubriek 4.4.).
Bloedvataandoeningen
Zeldzame gevallen van veneuze trombo-embolie zijn gemeld.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Gevallen van maligne neurolepticasyndroom (MNS) zijn gemeld bij patiënten die Clozapine
Sandoz 200 mg kregen, of als monotherapie of in combinatie met lithium of andere CZS-actieve
stoffen.
Acute ontwenningsverschijnselen zijn gemeld (zie rubriek 4.4).
Sandoz B.V.
Page 16/21
Clozapine Sandoz 200 mg , tabletten
131.1-3
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics
maart 2010
Lever- en galaandoeningen
Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van de leverenzymen en zelden hepatitis en
cholestatische icterus kunnen optreden. Zeer zelden is fulminante levernecrose gemeld. Als een
icterus zich ontwikkelt, moet Clozapine Sandoz 200 mg worden stopgezet (zie rubriek 4.4). In
zeldzame gevallen is acute pancreatitis gemeld.
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Zeer zeldzame rapporten van priapisme zijn ontvangen.
Onderstaande tabel (Tabel 3) vat de bijwerkingen samen die zijn verzameld uit spontane
meldingen en tijdens klinische studies.
Tabel 3: Schatting van de frequentie van bijwerkingen die optreden tijdens behandeling, verzameld
uit spontane meldingen en klinisch onderzoek
Bijwerkingen zijn ingedeeld naar frequentie, volgens de volgende conventie: Zeer vaak (1/10),
vaak (1/100, <1/10), soms (1/1.000, <1/100), zelden (1/10.000, <1/1.000), zeer zelden
(<1/10.000), onbekend (kan niet worden bepaald aan de hand van de beschikbare gegevens).
Onderzoeken
Zelden
Verhoogd CPK
Hartaandoeningen
Zeer vaak
Tachycardie
Vaak
ECG-veranderingen
Soms
Myocarditis
Zelden
Circulatoire collaps, aritmieën/ventriculaire
aritmieën (VF, VT), pericarditis/pericardiale
effusie
Zeer zelden
Cardiomyopathie, hartstilstand, QT-interval
verlenging, torsades de pointes
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak
Leukopenie/verminderd
leukocytenaantal/neutropenie, eosinofilie,
leukocytose
Soms
Agranulocytose
Zelden
Anemie
Zeer zelden
Trombocytopenie, trombocytemie
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Slaperigheid/sedatie, duizeligheid
Vaak
Wazig zien, hoofdpijn, tremor, stijfheid,
acathisie, extrapiramidale symptomen,
Sandoz B.V.
Page 17/21
Clozapine Sandoz 200 mg , tabletten
131.1-3
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics
maart 2010
toevallen/convulsies/myoclonieën
Zelden
Verwardheid, delirium
Zeer zelden
Tardieve dyskinesie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Zelden
Aspiratie van ingenomen voedsel, pleurale
effusie
Zeer zelden
Ademhalingsdepressie/stilstand
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Constipatie, hypersalivatie
Vaak
Misselijkheid, braken, anorexie, droge mond
Zelden
Dysfagie
Zeer zelden
Vergroting van de parotis,
darmobstructie/paralytische ileus/fecale
impactie
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak
Urine-incontinentie, urineretentie
Zeer zelden
Interstitiële nefritis
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer zelden
Huidreacties
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Zelden
Polyserositis
Endocriene aandoeningen
Zelden
Hyperprolactinemie
Zeer zelden
Pseudofeochromocytoom
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak
Gewichtstoename
Zelden
Verminderde glucosetolerantie en diabetes
mellitus
Zeer zelden
Ketoacidose, hyperosmolair coma, ernstige
hyperglykemie, hypertriglyceridemie,
hypercholesterolemie
Bloedvataandoeningen
Vaak
Hypertensie, posturale hypotensie, syncope
Zelden
Veneuze trombo-embolie
Algemene aandoeningen
Vaak
Vermoeidheid, koorts, benigne hyperthermie,
Sandoz B.V.
Page 18/21
Clozapine Sandoz 200 mg , tabletten
131.1-3
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics
maart 2010
stoornis in zweet/temperatuurregulatie
Soms
Maligne neurolepticasyndroom
Zeer zelden
Plotseling onverklaarbaar overlijden
Lever- en galaandoeningen
Vaak
Verhoogde leverenzymen
Zelden
Hepatitis, cholestatische icterus, pancreatitis
Zeer zelden
Fulminante levernecrose
Voortplantingsstelsel- en
borstaandoeningen
Zeer zelden
Priapisme
Psychische stoornissen
Zelden
Rusteloosheid, agitatie
4.9 Overdosering
In gevallen van acute, al dan niet opzettelijke, overdosering met Clozapine Sandoz 200 mg, met
beschikbare informatie over de afloop, is de mortaliteit tot op heden ongeveer 12%. De meeste
gevallen met dodelijke afloop hingen samen met hartfalen of pneumonie als gevolg van aspiratie
en traden op bij doseringen boven 2000 mg. Er zijn meldingen van patiënten die herstelden van
een overdosering met meer dan 10.000 mg. Echter, bij een klein aantal volwassenen, voornamelijk
personen die niet eerder waren blootgesteld aan Clozapine Sandoz 200 mg, heeft zelfs de inname
van doseringen van 400 mg al geleid tot levensbedreigende comateuze toestanden en, in één
geval, tot de dood. Bij jonge kinderen heeft de inname van 50 tot 200 mg geleid tot sterke sedatie
of coma zonder dodelijk gevolg.
Tekenen en symptomen
Slaperigheid, lethargie, areflexie, coma, verwardheid, hallucinaties, agitatie, delirium,
extrapiramidale symptomen, hyperreflexie, convulsies; hypersalivatie, mydriasis, wazig zien,
thermolabiliteit; hypotensie, collaps, tachycardie, hartaritmieën; aspiratiepneumonie, dyspnoe,
ademhalingsdepressie of -falen.
Behandeling
Maagspoelen en/of toediening van geactiveerde kool binnen de eerste 6 uur na inname van
Clozapine Sandoz 200 mg. Het is niet waarschijnlijk dat peritoneale dialyse en hemodialyse
effectief zijn. Symptomatische behandeling onder continue hartbewaking, bewaking van de
ademhaling, controle van elektrolyten en zuur-basebalans. Het gebruik van epinefrine moet
worden vermeden bij de behandeling van hypotensie vanwege de mogelijkheid van een
"omgekeerd epinefrine-effect".
Nauwgezet medisch toezicht is noodzakelijk gedurende ten minste 5 dagen vanwege de
mogelijkheid van vertraagde reacties.
Kinderen
Het gebruik van kleine hoeveelheden Clozapine Sandoz 200 mg (tot 200 mg) bij jonge kinderen
(jonger dan 6 jaar) kan leiden tot ernstige intoxicatie, met symptomen zoals extrapiramidale
verschijnselen.
Sandoz B.V.
Page 19/21
Clozapine Sandoz 200 mg , tabletten
131.1-3
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics
maart 2010
5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: Antipsychotica (diazepines, oxazepines and thiazepines).
ATC-code: NO5A H02
Van clozapine is aangetoond dat het een antipsychoticum is dat verschilt van klassieke
antipsychotica.
In farmacologische experimenten induceert clozapine geen katalepsie en inhibeert het niet door
apomorfine of amfetamine geïnduceerd stereotiep gedrag. Het heeft slechts een zwak dopamine-
receptor-blokkerend effect op D1, D2, D3 en D5 receptoren, maar een sterk effect op de D4 receptor.
Daarnaast heeft het sterk anti-alfa-adrenerge, anticholinerge, antihistaminerge, en
waakzaamheidsremmende effecten. Het heeft ook antiserotoninerge eigenschappen.
Klinisch geeft clozapine een snel intredende en uitgesproken sedatie en oefent het
antipsychotische effecten uit bij schizofrene patiënten die resistent zijn voor behandeling met
andere antipsychotica. In zulke gevallen is, voornamelijk in kortetermijn-studies, aangetoond dat
clozapine effectief is in het verbeteren van zowel positieve als negatieve schizofrene symptomen.
In een open klinische studie, uitgevoerd bij 319 therapieresistente patiënten behandeld gedurende
12 maanden, werd een klinisch relevante verbetering waargenomen bij 37% van de patiënten
binnen de eerste week van behandeling en bij nog 44% extra aan het einde van de 12 maanden.
De verbetering was gedefinieerd als ongeveer 20% reductie van de basislijn in de Brief Psychiatric
Rating Scale Score. Daarnaast is verbetering in sommige aspecten van cognitieve dysfunctie
beschreven.
In vergelijking met klassieke antipsychotica veroorzaakt clozapine minder ernstige extrapiramidale
reacties zoals acute dystonie, Parkinson-achtige bijwerkingen en akathisie. In tegenstelling tot
klassieke antipsychotica veroorzaakt clozapine weinig of geen prolactineverhoging, zodat
bijwerkingen zoals gynaecomastie, amenorroe, galactorroe en impotentie vermeden worden.
Mogelijk ernstige bijwerkingen van clozapinetherapie zijn granulocytopenie en agranulocytose met
een geschatte incidentie van respectievelijk 3% en 0.7%. Gezien dit risico moet het gebruik van
clozapine worden beperkt tot patiënten die therapieresistent zijn (zie rubriek 4.1) en bij wie
regelmatig bloedonderzoek kan worden uitgevoerd (zie rubriek 4.4 en 4.8).
5.2 Farmacokinetische gegevens
De absorptie van oraal toegediend Clozapine Sandoz 200 mg bedraagt 90 tot 95%;
absorptiesnelheid en mate van absorptie worden niet beïnvloed door voedsel.
Clozapine ondergaat een gematigd first-pass metabolisme, waardoor de absolute biologische
beschikbaarheid 50 tot 60% bedraagt. Wanneer het tweemaal per dag wordt gegeven, treden
onder steady-state condities maximale bloedspiegels op na gemiddeld 2,1 uur (interval: 0,4 tot 4,2
uur), en het verdelingsvolume is 1,6 l/kg. Clozapine wordt voor ongeveer 95% gebonden aan
plasma-eiwitten. De eliminatie is bifasisch, met een gemiddelde terminale halfwaardetijd van 12
uur (interval: 6 tot 26 uur). Na een eenmalige dosis van 75 mg bedroeg de gemiddelde terminale
halfwaardetijd 7,9 uur; die nam toe tot 14,2 uur wanneer steady-state condities werden bereikt
Sandoz B.V.
Page 20/21
Clozapine Sandoz 200 mg , tabletten
131.1-3
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics
maart 2010
door toediening van dagdoseringen van 75 mg gedurende ten minste 7 dagen. Dosisverhogingen
van 37,5 mg tot 75 mg en 150 mg tweemaal daags resulteerden bij steady-state in lineaire dosis-
proportionele toenames in de oppervlakte onder de plasmaconcentratie/tijdcurve (AUC), en in de
maximum en minimum plasmaconcentraties.
Clozapine wordt bijna volledig gemetaboliseerd voor excretie. Van de belangrijkste metabolieten
blijkt alleen de desmethyl metaboliet actief te zijn. De farmacologische werking ervan lijkt op die
van clozapine, maar is aanzienlijk zwakker en van korte duur. In de urine en feces zijn slechts
sporen van onveranderd geneesmiddel gevonden. Ongeveer 50% van de toegediende dosis wordt
als metabolieten in de urine uitgescheiden en 30% in de feces.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Preklinische gegevens laten geen bijzonder gevaar voor de mens zien op basis van conventionele
studies met betrekking tot veiligheidsfarmacologie, herhaalde-dosistoxiciteit, genotoxiciteit en
carcinogeen potentieel (voor reproductieve toxiciteit, zie rubriek 4.6).
6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumzetmeelglycolaat (type A), colloïdaal watervrij siliciumdioxide, lactose monohydraat,
magnesiumstearaat, maïszetmeel, microkristallijne cellulose, natriumlaurylsulfaat, povidon (K25).
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Blister (PVC/
aluminium)
Verpakkingsgroottes: 20, 30, 50 en 100 tabletten.
Niet alle verpakkingsgroottes hoeven op de markt gebracht te worden.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen speciale vereisten.
7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sandoz B.V.
Postbus 10332
1301 AH Almere
Sandoz B.V.
Page 21/21
Clozapine Sandoz 200 mg , tabletten
131.1-3
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics
maart 2010
8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
RVG 35271
9. DATUM VAN DE EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE
VERGUNNING
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Laatste gedeeltelijke herziening betreft rubriek: 4.4 en 4.8 31 maart 2010
Printen
Doorsturen