Clozapine Olainfarm 50 mg, tabletten
Registratienummer: RVG 104466
Common
Technical
Document
Clozapine
Tablets
Module 1 - Section 3.1
page 1/27
M 1.3.1
Summary of Product Characteristics
1
Naam van het geneesmiddel
Clozapine Olainfarm 25 mg, tabletten
Clozapine Olainfarm 50 mg, tabletten
Clozapine Olainfarm 100 mg, tabletten
Clozapine kan agranulocytose veroorzaken. Het gebruik ervan moet
worden beperkt tot patiënten:
· met schizofrenie die niet reageren op of intolerant zijn voor
behandeling met antipsychotica, of met psychose bij de ziekte van
Parkinson wanneer andere behandelingsstrategieën hebben gefaald
(zie rubriek 4.1)
· die een initieel normaal leucocytenpatroon hebben (aantal witte
bloedcellen 3500/mm3 (3.5x109/l), en een absolute neutrofielen
aantal (ANC) 2000/mm3 (2.0x109/l)), en
· bij wie regelmatig het leucocyten aantal en het ANC kunnen worden
bepaald als volgt: wekelijks tijdens de eerste 18 weken van de
behandeling, en daarna tenminste iedere 4 weken voor de duur van
de behandeling. Controle moet doorgaan voor de duur van de
behandeling en tot 4 weken na volledig stopzetten van clozapine.
Voorschrijvende artsen dienen zich strikt te houden aan de
noodzakelijke veiligheidsmaatregelen. Bij elk bezoek moet een patiënt
die clozapine krijgt eraan worden herinnerd om onmiddellijk contact op
te nemen met de behandelende arts, als een infectie van welke aard dan
ook zich begint te ontwikkelen. Speciale aandacht moet worden besteed
aan griepachtige klachten, zoals koorts of zere keel en aan andere
tekenen van infectie, welke op neutropenie kunnen duiden.
Clozapine moet worden afgeleverd onder strikt medisch toezicht in
overeenstemming met de officiële aanbevelingen.
Myocarditis
Clozapine wordt geassocieerd met een verhoogd risico op myocarditis
die, in zeldzame gevallen, fataal was. Het verhoogde risico op
myocarditis is het grootste in de eerste 2 maanden van de behandeling.
Fatale gevallen van cardiomyopathie zijn ook zelden gemeld.
Myocarditis of cardiomyopathie moeten vermoed worden bij patiënten
die aanhoudende tachycardie tijdens rust hebben, met name in de eerste
2 maanden van de behandeling en/of palpitaties, aritmieën, pijn op de
Common
Technical
Document
Clozapine
Tablets
Module 1 - Section 3.1
page 2/27
borst en andere tekenen en symptomen van hartfalen (b.v.
onverklaarbare moeheid, dyspnoe, tachypnoe) of symptomen die
myocard infarct voorwenden.
Als myocarditis of cardiomyopathie wordt vermoed, moet de clozapine
behandeling onmiddellijk worden stopgezet en moet de patiënt
onmiddellijk worden doorverwezen naar een cardioloog.
Patiënten die clozapine-geïnduceerde myocarditis of cardiomyopathie
hebben, mogen niet opnieuw worden blootgesteld aan clozapine.
2
Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling
Elke tablet bevat 25 mg, 50 mg of 100 mg clozapine.
Voor hulpstoffen, zie rubriek 6.1 Lijst van hulpstoffen.
3
Farmaceutische vorm
Tabletten.
Clozapine Olainfarm 25 mg: Ronde, gele tabletten met een breukgleuf aan
beide zijden en de inscriptie "CPN 25" aan één zijde.
Clozapine Olainfarm 50 mg: Ronde, gele tabletten met een breukgleuf aan
beide zijden en de inscriptie "CPN 50" aan één zijde.
Clozapine Olainfarm 100 mg: Ronde, gele tabletten met een breukgleuf aan
beide zijden en de inscriptie "CPN 100" aan één zijde.
4
Klinische gegevens
4.1
Therapeutische indicaties
Clozapine is geïndiceerd bij therapie-resistente schizofrene patiënten en bij
schizofrene patiënten die ernstige, onbehandelbare neurologische
bijwerkingen vertonen op andere antipsychotica, waaronder een atypisch
antipsychoticum.
Resistentie op een behandeling wordt gedefinieerd als een gebrek aan
bevredigende klinische verbetering ondanks het gebruik van adequate
Common
Technical
Document
Clozapine
Tablets
Module 1 - Section 3.1
page 3/27
doseringen van tenminste twee verschillende antipsychotica, waaronder een
atypisch antipsychoticum, voorgeschreven gedurende een adequate duur.
Clozapine is tevens geïndiceerd voor psychotische aandoeningen die
optreden tijdens het beloop van de ziekte van Parkinson, in gevallen waar
standaard therapie heeft gefaald.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De dosering moet individueel worden aangepast. Elke patiënt moet de laagste
effectieve dosering gebruiken.
Het starten van clozapine behandeling moet worden beperkt tot die patiënten
met een leucocyten aantal 3500/mm3 (3,5 x 109/l) en een ANC 2000/mm3
(2,0 x 109/l) binnen de gestandaardiseerde normaalwaarden.
Dosisaanpassing is geïndiceerd bij patiënten die tevens geneesmiddelen
krijgen die farmacodynamische en farmacokinetische interacties met
clozapine aangaan, zoals benzodiazepines of selectieve serotonine heropname
remmers (zie rubriek 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere
vormen van interactie).
De volgende doseringen worden aanbevolen:
Therapie-resistente schizofrenie patiënten
Start van de behandeling
Eén of twee maal 12,5 mg (een halve tablet van 25 mg) op de eerste dag,
gevolgd door één of twee tabletten van 25 mg op de tweede dag. Als dit goed
verdragen wordt, kan de dagelijkse dosis langzaam worden verhoogd met
stappen van 25 tot 50 mg om een dosering van maximaal 300 mg/dag binnen
2 tot 3 weken te bereiken. Daarna kan zo nodig de dagelijkse dosis verder
worden verhoogd met stappen van 50 tot 100 mg twee maal per week of, bij
voorkeur, één maal per week.
Gebruik door ouderen
Het wordt aanbevolen om de behandeling te starten met een bijzonder lage
dosering (één maal 12,5 mg op de eerste dag), met vervolgens
dosisverhogingen in stappen van niet meer dan 25 mg/dag.
Common
Technical
Document
Clozapine
Tablets
Module 1 - Section 3.1
page 4/27
Gebruik door kinderen
De veiligheid en effectiviteit van clozapine bij kinderen jonger dan 16 jaar is
niet onderzocht. Het mag daarom niet worden gebruikt bij deze groep totdat
aanvullende gegevens beschikbaar zijn.
Therapeutisch dosisbereik
Bij de meeste patiënten kan een antipsychotisch effect worden verwacht met
200 tot 450 mg/dag, gegeven in verdeelde doses. De totale dagdosis kan
worden verdeeld in ongelijke porties, met de grootste dosis rond bedtijd.
Voor onderhoudsdosis, zie hieronder.
Maximale dosis
Om een volledig therapeutisch effect te krijgen, kan een klein aantal
patiënten een hogere dosering nodig hebben, waarbij voorzichtige
verhogingen (d.w.z. niet groter dan 100 mg) toegestaan zijn tot 900 mg/dag.
Er moet rekening worden gehouden met de mogelijkheid van toegenomen
bijwerkingen (met name toevallen) bij een dosering groter dan 450 mg/dag.
Onderhoudsdosis
Na het bereiken van het maximale therapeutische effect kunnen vele
patiënten op lagere doseringen worden ingesteld. Daarom wordt een
voorzichtige neerwaartse titratie aanbevolen. Behandeling moet worden
voortgezet gedurende tenminste 6 maanden. Als de dagdosering niet meer
dan 200 mg bedraagt, kan worden volstaan met één toediening per dag, 's
avonds.
Beëindigen van de behandeling
In het geval van geplande beëindiging van de clozapine behandeling wordt
een geleidelijke dosisvermindering over een periode van 1 tot 2 weken
aanbevolen. Als abrupt stopzetten noodzakelijk is (b.v. vanwege leukopenie),
moet de patiënt zorgvuldig worden geobserveerd voor het optreden van
ontwenningsverschijnselen (zie rubriek 4.4 Speciale waarschuwingen en
voorzorgen bij gebruik).
Herstarten van de behandeling
Bij patiënten die de laatste dosis clozapine meer dan 2 dagen geleden hebben
gekregen, moet de behandeling opnieuw worden gestart met één of twee maal
12,5 mg (een halve tablet van 25 mg) op de eerste dag. Als deze dosis goed
verdragen wordt, is het mogelijk om de dosis sneller te titreren naar het
therapeutisch bereik dan wordt aanbevolen voor initiële behandeling. Echter,
bij elke patiënt die eerder een ademhalings- of hartstilstand heeft
ondervonden tijdens de initiële dosering (zie rubriek 4.4 Speciale
waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik), maar die met succes werd
Common
Technical
Document
Clozapine
Tablets
Module 1 - Section 3.1
page 5/27
getitreerd naar een therapeutische dosis, moet hertitreren met extreme
voorzichtigheid gebeuren.
Overschakeling van een ander antipsychotische behandeling naar
clozapine
In het algemeen wordt aanbevolen om clozapine niet te gebruiken in
combinatie met andere antipsychotica. Als behandeling met clozapine moet
worden gestart bij een patiënt die orale antipsychotische behandeling krijgt,
wordt aanbevolen om dat andere antipsychoticum eerst stop te zetten door de
dosering af te bouwen.
Psychotische aandoeningen die optreden tijdens het beloop van de ziekte
van Parkinson, in die gevallen waar standaard therapie heeft gefaald
De startdosis mag niet hoger zijn dan 12,5 mg/dag (een halve tablet van 25
mg), 's avonds toegediend. Vervolgens moet de dosis worden verhoogd met
stappen van 12,5 mg, met een maximum van twee stappen per week tot een
maximum van 50 mg, een dosering die niet eerder kan worden bereikt dan
aan het einde van de tweede week. De totale dagdosering wordt bij voorkeur
gegeven als een éénmalige dosis 's avonds.
De gemiddelde effectieve dosis bedraagt meestal 25 tot 37,5 mg/dag. In het
geval de behandeling met een dosis van 50 mg gedurende tenminste één
week geen bevredigende therapeutische respons geeft, mag de dosering
voorzichtig worden verhoogd met stappen van 12,5 mg/week.
De dosering van 50 mg/dag mag alleen worden overschreden in
uitzonderlijke gevallen en de maximale dosering van 100 mg/dag mag nooit
worden overschreden.
Dosisverhogingen moeten worden beperkt of uitgesteld als orthostatische
hypotensie, excessieve sedatie of verwarring optreedt. De bloeddruk moet
worden gecontroleerd tijdens de eerste weken van de behandeling.
Wanneer er een complete remissie is van de psychotische symptomen
gedurende tenminste 2 weken, is een verhoging van de anti-Parkinson
medicatie mogelijk, indien geïndiceerd op basis van de motorische status. Als
deze benadering leidt tot terugkeer van psychotische symptomen, mag de
clozapine dosering worden verhoogd met stappen van 12,5 mg/week tot een
maximum van 100 mg/dag, gegeven in één of twee doses (zie hierboven).
Het beëindigen van de behandeling: een geleidelijke dosisvermindering in
stappen van 12,5 mg over een periode tenminste één week (bij voorkeur
twee) wordt aanbevolen.
Common
Technical
Document
Clozapine
Tablets
Module 1 - Section 3.1
page 6/27
De behandeling moet onmiddellijk worden stopgezet in het geval van
neutropenie of agranulocytose zoals aangegeven in rubriek 4.4 (Speciale
waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik). In dit geval is zorgvuldige
psychiatrische controle van de patiënt van belang aangezien symptomen snel
kunnen terugkeren.
4.3
Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de
hulpstoffen.
- Patiënten die niet in staat zijn om regelmatig bloedonderzoek te
ondergaan.
- Voorgeschiedenis van toxische of idiosyncratische
granulocytopenie/agranulocytose (met uitzondering van
granulocytopenie/agranulocytose als gevolg van eerdere chemotherapie).
- Voorgeschiedenis van clozapine-geïnduceerde agranulocytose.
- Gestoorde beenmergfunctie.
- Ongecontroleerde epilepsie.
- Alcohol- en andere toxische psychosen, geneesmiddelenintoxicatie,
comateuze toestanden.
- Circulatoire collaps en/of depressie van het centraal zenuwstelsel
ongeacht de oorzaak.
- Ernstige nier- of hartaandoeningen (b.v. myocarditis).
- Actieve leverziekte gepaard gaande met misselijkheid, anorexie of
geelzucht; progressieve leverziekte, leverfalen.
- Paralytische ileus.
- Clozapine behandeling mag niet tegelijk worden gestart met
geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze agranulocytose kunnen
veroorzaken; gelijktijdig gebruik met depot antipsychotica moet worden
afgeraden.
4.4
Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik.
Clozapine kan agranulocytose veroorzaken. De incidentie van agranulocytose
en het sterftecijfer bij diegenen die agranulocytose ontwikkelen zijn
aanzienlijk afgenomen sinds het instellen van de bepaling van leucocyten
aantal en ANC. De volgende voorzorgsmaatregelen zijn daarom verplicht en
moeten worden uitgevoerd in overeenstemming met officiële aanbevelingen.
Common
Technical
Document
Clozapine
Tablets
Module 1 - Section 3.1
page 7/27
Vanwege de risico's van clozapine, is het gebruik ervan beperkt tot patiënten
bij wie behandeling is geïndiceerd zoals uiteengezet in rubriek 4.1
(Therapeutische indicaties) en:
- die in het begin normale leucocytenwaarden hebben (leucocyten aantal
3500/mm3 (3,5 x 109/l) en ANC 2000/mm3 (2,0 x 109/l)), en
- bij wie regelmatig bepaling van het leucocyten aantal en ANC kan
worden uitgevoerd, wekelijks in de eerste 18 weken en vervolgens
tenminste eens in de 4 weken. Controle moet worden voortgezet
gedurende de behandeling en tot 4 weken na het volledig stopzetten van
clozapine.
Voordat behandeling met clozapine wordt gestart, moeten patiënten eerst een
bloedonderzoek (zie "agranulocytose") en een lichamelijk onderzoek
ondergaan en moet de voorgeschiedenis worden bepaald. Patiënten met een
voorgeschiedenis van hartziekte of abnormale bevindingen m.b.t. het hart bij
lichamelijk onderzoek, moeten worden doorverwezen naar een specialist voor
andere onderzoeken die een ECG kunnen omvatten, en de patiënt mag enkel
behandeld worden indien de verwachte voordelen duidelijk opwegen
tegenover de risico's (zie rubriek 4.3). De behandelende arts moet het
uitvoeren van een ECG vóór de behandeling in overweging nemen.
Voorschrijvende artsen moeten zich strikt houden aan de noodzakelijke
veiligheidsmaatregelen.
Voordat de behandeling wordt gestart, moeten artsen zich, naar hun beste
weten, ervan verzekeren dat de patiënt niet eerder hematologische
bijwerkingen heeft gehad door clozapine, waardoor het stopzetten ervan
noodzakelijk was. Recepten mogen niet worden afgegeven voor periodes die
langer zijn dan de tijd tussen twee bloedbeeldbepalingen.
Op elk moment van de clozapine behandeling is onmiddellijk stopzetten van
clozapine vereist als het leucocyten aantal lager is dan 3000/mm3 (3,0 x 109/l)
of als het ANC lager is dan 1500/mm3 (1,5 x 109/l). Patiënten bij wie
clozapine is stopgezet vanwege een deficiënt leucocyten aantal of ANC,
mogen niet opnieuw worden blootgesteld aan clozapine.
Bij elk bezoek moet een patiënt die clozapine krijgt eraan worden herinnerd
om onmiddellijk contact op te nemen met de behandelende arts als er zich
een infectie ontwikkelt. Bijzondere nadruk moet worden gelegd op
griepachtige klachten zoals koorts of een zere keel en andere tekenen van
infectie, die kunnen duiden op neutropenie. Patiënten en hun verzorgers
moeten worden geïnformeerd dat er onmiddellijk een bloedbeeldbepaling
moet worden uitgevoerd, in het geval één of meerdere van deze symptomen
optreden. Voorschrijvende artsen worden aangeraden om van alle patiënten
Common
Technical
Document
Clozapine
Tablets
Module 1 - Section 3.1
page 8/27
de resultaten van het bloedonderzoek bij te houden en om stappen te
ondernemen die noodzakelijk zijn om te voorkomen dat deze patiënten in de
toekomst per ongeluk opnieuw worden blootgesteld.
Patiënten met een geschiedenis van primaire beenmergaandoeningen kunnen
alleen worden behandeld als het voordeel opweegt tegen het risico. Zij
moeten zorgvuldig worden onderzocht door een hematoloog voordat zij
beginnen met clozapine.
Speciale aandacht moet worden besteed aan patiënten met een laag
leucocyten aantal vanwege benigne ethnische neutropenie; clozapine kan
worden gestart met goedkeuring van een hematoloog.
Controle van leucocyten aantal en ANC Leucocyten aantal en -differentie moeten worden bepaald 10 dagen voor het
starten van de clozapine behandeling om er zeker van te zijn dat alleen
patiënten met een normale leucocyten aantal en ANC (leucocyten aantal
3500/mm3 (3,5 x 109/l) en ANC 2000/mm3 (2,0 x 109/l) het geneesmiddel
zullen krijgen. Na de start van de clozapine behandeling moeten leucocyten
aantal en ANC wekelijks worden gecontroleerd in de eerste 18 weken, en
daarna tenminste eens per 4 weken.
Controle moet voortgezet worden voor de duur van de behandeling en voor 4
weken na geheel stopzetten van clozapine of totdat hematologisch herstel
heeft plaatsgevonden (zie onder Laag leucocyten aantal / ANC). Bij elk
bezoek moet de patiënt eraan herinnerd worden om onmiddellijk contact op
te nemen met de behandelende arts als enige infectie, koorts, zere keel, of
andere griepachtige verschijnselen zich openbaren. Leucocyten aantal en
differentie moeten onmiddellijk worden bepaald als een symptoom of teken
van infectie optreedt.
Laag leucocyten aantal/ANC
Als tijdens de clozapine behandeling het leucocyten aantal daalt tot waarden
tussen 3500/mm3 (3,5 x 109/l) en 3000/mm3 (3,0 x 109/l) of als het ANC daalt
tot waarden tussen 2000/mm3 (2,0 x 109/l) en 1500/mm3 (1.5 x 109/l), dan
moet hematologische controle tenminste twee maal per week worden
uitgevoerd totdat leucocyten aantal en ANC van de patiënt zijn gestabiliseerd
binnen een range van 3000-3500mm3 (3,0 - 3,5 x 109/l) resp. 1500-2000 mm3
(1,5 - 2,0 x 109/l), of hoger.
Onmiddellijk stopzetten van de clozapine behandeling is verplicht als het
leucocyten aantal lager is dan 3000/mm3 (3,0 x 109/l) of als het ANC lager is
Common
Technical
Document
Clozapine
Tablets
Module 1 - Section 3.1
page 9/27
dan 1500/mm3 (1.5 x 109/l) tijdens de clozapine behandeling. Leucocyten
aantal en differentie moeten dan dagelijks worden bepaald en patiënten
moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op griepachtige symptomen of
andere symptomen die kunnen duiden op een infectie. Het wordt aangeraden
om de hematologische waarden te bevestigen met twee bepalingen op twee
achtereenvolgende dagen. Clozapine moet echter worden stopgezet na de
eerste bloedbepaling. Na stopzetten van clozapine is hematologische controle
vereist totdat hematologisch herstel is opgetreden.
Aantal bloedcellen
Vereiste actie
Leucocyten aantal/ mm3
ANC/mm3 (/l)
(/l)
3500
2000
Voortzetten van clozapine
( 3.5x109)
( 2.0x109)
behandeling.
3000-3500
1500-2000
Voortzetten van clozapine
(3.0x109-3.5x109)
(1.5x109 -2.0x109)
behandeling, twee maal per
week het bloed testen totdat
tellingen stabiliseren of
toenemen.
< 3000
< 1500
Clozapine behandeling
(< 3.0x109)
(< 1.5x109)
onmiddellijk stopzetten, het
bloed dagelijks testen totdat
hematologische abnormaliteit
is hersteld, controleren op
infectie.
De patiënt niet opnieuw
blootstellen.
Als clozapine is stopgezet en er treedt een verdere daling op in het
leucocyten aantal tot onder 2000/mm3 (2,0 x 109/l) of het ANC daalt tot
onder 1000/mm3 (1,0 x 109/l), dan moet de behandeling van deze toestand
worden begeleid door een ervaren hematoloog.
Stopzetten van de behandeling vanwege hematologische redenen. Patiënten bij wie clozapine is stopgezet vanwege een deficiënt leucocyten
aantal of ANC (zie hierboven) mogen niet opnieuw worden blootgesteld aan
clozapine.
Voorschrijvers worden aangeraden om alle bloedresultaten van de patiënten
bij te houden en om noodzakelijke stappen te ondernemen om te voorkomen
dat de patiënt in de toekomst per ongeluk opnieuw wordt blootgesteld.
Common
Technical
Document
Clozapine
Tablets
Module 1 - Section 3.1
page 10/27
Stopzetten van de behandeling vanwege andere redenen. Bij patiënten die clozapine langer dan 18 weken hebben gekregen en bij wie
de behandeling is onderbroken voor meer dan 3 dagen maar minder dan 4
weken, moeten het leucocyten aantal en ANC wekelijks worden
gecontroleerd voor nog eens 6 weken. Als er geen hematologische
afwijkingen optreden, kan controle met tussenpozen van niet meer dan 4
weken worden hervat. Als de clozapine behandeling 4 weken of lager
onderbroken is geweest, is wekelijkse controle vereist gedurende de volgende
18 weken van de behandeling en moet de dosis opnieuw getitreerd worden
(zie rubriek 4.2 Dosering en wijze van toediening).
Andere voorzorgsmaatregelen
Patiënten met de zeldzame aangeboren aandoeningen galactosemie, Lapp
lactase insufficiëntie of
glucose/galactose malabsorptie syndroom dienen dit
geneesmiddel niet in te nemen.
In het geval van
eosinofilie wordt stopzetten van clozapine aanbevolen als
het eosinofielen aantal stijgt boven 3000/mm3 (3,0 x 109/l); behandeling mag
pas opnieuw worden gestart nadat het eosinofielen aantal is gedaald onder
1000/mm3 (1,0 x 109/l).
In het geval van
thrombocytopenie wordt aanbevolen om de clozapine
behandeling te stopzetten als het thrombocyten aantal daalt onder
50.000/mm3 (50 x 109/l).
Orthostatische hypotensie, met of zonder syncope, kan optreden tijdens
clozapine behandeling. Zelden kan een collaps ernstig zijn en gepaard gaan
met hart- en/of ademhalingsstilstand. Zulke gevallen treden waarschijnlijk
eerder op bij gelijktijdig gebruik van benzodiazepines of een ander
psychotropisch geneesmiddel (zie rubriek 4.5 Interacties met andere
geneesmiddelen en andere vormen van interactie) en tijdens initiële titratie
gepaard gaande met snelle dosisverhogingen; in zeer zeldzame gevallen
kunnen ze zelfs na de eerste dosis optreden. Daarom hebben patiënten die
beginnen met clozapine behandeling streng medisch toezicht nodig. Controle
van de bloeddruk in staande en liggende positie is noodzakelijk tijdens de
eerste weken van behandeling bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
Analyse van veiligheidsgegevens wijst erop dat het gebruik van clozapine is
geassocieerd met een verhoogd risico op
myocarditis, met name tijdens,
maar niet beperkt tot, de eerste twee maanden van de behandeling. Sommige
gevallen van myocarditis hadden een fatale afloop.
Pericarditis/pericardiale
Common
Technical
Document
Clozapine
Tablets
Module 1 - Section 3.1
page 11/27
effusie en
cardiomyopathie zijn eveneens gemeld in associatie met het
gebruik van clozapine. Onder deze meldingen waren eveneens fatale
gevallen. Myocarditis of cardiomyopathie moeten vermoed worden bij
patiënten die aanhoudende tachycardie tijdens rust hebben, met name in de
eerste twee maanden van de behandeling en/of palpitaties, aritmieën, pijn op
de borst en andere tekenen en symptomen van hartfalen (b.v. onverklaarbare
moeheid, dyspnoe, tachypnoe), of symptomen die myocard infarct
voorwenden. Andere symptomen die aanwezig kunnen zijn in aanvulling op
de bovengenoemde zijn griepachtige symptomen. Als myocarditis of
cardiomyopathie wordt vermoed, moet de clozapine behandeling
onmiddellijk worden stopgezet en moet de patiënt onmiddellijk worden
doorverwezen naar de cardioloog.
Patiënten met clozapine-geïnduceerde myocarditis of cardiomyopathie
mogen niet opnieuw worden blootgesteld aan clozapine.
Patiënten met een voorgeschiedenis van epilepsie moeten zorgvuldig worden
geobserveerd tijdens clozapine behandeling aangezien dosisgerelateerde
convulsies zijn gemeld. In zulke gevallen moet de dosering worden verlaagd
(zie rubriek 4.2 Dosering en methode van toediening) en indien nodig moet
behandeling met een anticonvulsivum worden gestart.
Clozapine mag worden toegediend aan patiënten met stabiele pre-existerende
leveraandoeningen, maar leverfunctietesten moeten regelmatig worden
uitgevoerd. Leverfunctietesten moeten worden uitgevoerd bij patiënten bij
wie symptomen met mogelijke
leverdysfunctie, zoals misselijkheid, braken
en/of anorexie, zich ontwikkelen tijdens clozapine behandeling. Als de
verhoging van de waarden klinisch relevant is (meer dan 3 maal de UNL) of
als symptomen van geelzucht optreden, moet de behandeling met clozapine
worden stopgezet. Het mag alleen worden hervat (zie Herstarten van de
behandeling onder rubriek 4.2) als de resultaten van de leverfunctietesten
normaal zijn. In zulke gevallen moet de leverfunctie nauwkeurig worden
gecontroleerd na herintroductie van het geneesmiddel.
Clozapine heeft een anticholinerge werking, die bijwerkingen over het gehele
lichaam kan veroorzaken. Zorgvuldige controle is aangewezen in de
aanwezigheid van
prostaatvergroting en
nauwe kamerhoek glaucoom.
Waarschijnlijk is het toe te schrijven aan de anticholinerge eigenschappen dat
clozapine wordt geassocieerd met verschillende gradaties van
remming van
de darmperistaltiek, variërend van
constipatie tot
intestinale obstructie,
faecale impactie en
paralytische ileus (zie rubriek 4.8 Bijwerkingen). In
Common
Technical
Document
Clozapine
Tablets
Module 1 - Section 3.1
page 12/27
zeldzame gevallen hadden deze gevallen een fatale afloop. Speciale aandacht
is nodig bij patiënten die tegelijk geneesmiddelen krijgen waarvan bekend is
dat ze constipatie veroorzaken (met name die met anticholinerge
eigenschappen zoals sommige antipsychotica, antidepressiva en anti-
Parkinson middelen), patiënten met een voorgeschiedenis van colon
aandoeningen of een voorgeschiedenis van chirurgie van de onderbuik
aangezien deze de situatie kunnen verergeren. Het is van belang dat
constipatie wordt herkend en actief behandeld.
Tijdens de clozapine behandeling kunnen bij patiënten voorbijgaande
temperatuurverhogingen boven 38°C optreden, met de hoogste incidentie
binnen de eerste 3 weken van de behandeling. Deze koorts is in het algemeen
benigne. Soms kan het gepaard gaan met een toename of afname in het
leucocyten aantal. Patiënten met koorts moeten zorgvuldig worden
onderzocht om de mogelijkheid van een onderliggende infectie of de
ontwikkeling van agranulocytose uit te sluiten. In aanwezigheid van hoge
koorts moet de mogelijkheid van een maligne neuroleptica syndroom (MNS)
worden overwogen.
Gestoorde glucose tolerantie en/of ontwikkeling van exacerbatie van diabetes
mellitus is zelden gemeld tijdens behandeling met clozapine. Een
mechanisme voor deze mogelijke relatie is nog niet opgehelderd. Gevallen
van ernstige hyperglykemie met ketoacidose of hyperosmolair coma zijn zeer
zelden gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hyperglykemie,
sommige gevallen hadden een fatale afloop. Wanneer follow-up gegevens
beschikbaar waren, resulteerde stopzetten van clozapine meestal in
verbetering van de gestoorde glucose tolerantie, en trad weer op bij het
opnieuw instellen van clozapine. Het stopzetten van clozapine moet worden
overwogen bij patiënten bij wie actieve medische behandeling van
hyperglykemie heeft gefaald.
Er zijn bij gebruik van antipsychotica gevallen van veneuze trombo-embolie
gemeld. Aangezien patiënten onder behandeling met antipsychotica zich vaak
presenteren met verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie,
dienen alle mogelijke risicofactoren hiervoor voorafgaand aan en tijdens de
behandeling met clozapine onderkend te worden en voorzorgsmaatregelen
getroffen te worden.
Aangezien clozapine in verband kan worden gebracht met
thrombo-embolie,
moet immobilisatie van de patiënt worden vermeden.
Common
Technical
Document
Clozapine
Tablets
Module 1 - Section 3.1
page 13/27
Geleidelijke beëindiging van de clozapine behandeling wordt aangeraden
aangezien acute ontwenningsverschijnselen zijn gemeld bij abrupt stopzetten
van de behandeling. Als abrupt stopzetten noodzakelijk is (b.v. vanwege
leukopenie), moet de patiënt zorgvuldig worden geobserveerd voor het
opnieuw optreden van psychotische symptomen en symptomen die
gerelateerd zijn aan cholinerge rebound, zoals overmatig zweten, hoofdpijn,
misselijkheid, braken en diarree.
Gebruik door ouderen
Het wordt aangeraden om de behandeling bij ouderen te starten met een lage
dosering (zie rubriek 4.2 Dosering en wijze van toediening).
Orthostatische hypotensie kan optreden met clozapine behandeling en er zijn
meldingen van tachycardie, die kan aanhouden. Oudere patiënten, met name
die met een gecompromitteerde cardiovasculaire functie, kunnen gevoeliger
zijn voor deze effecten.
Oudere patiënten kunnen ook bijzonder gevoelig zijn voor de anticholinerge
effecten van clozapine, zoals urineretentie en constipatie.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Contra-indicatie van gelijktijdig gebruik
Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze in belangrijke mate de
beenmergfunctie kunnen onderdrukken mogen niet gelijktijdig gebruikt
worden met clozapine (zie rubriek 4.3 Contra-indicaties).
Langwerkend depot antipsychotica (die een myelosuppressieve werking
kunnen hebben) moeten niet gelijktijdig gebruikt worden met clozapine
aangezien deze niet snel uit het lichaam verwijderd kunnen worden in
situaties waar dat nodig kan zijn, b.v. neutropenie (zie rubriek 4.3 Contra-
indicaties).
Alcohol moet niet gelijktijdig met clozapine worden gebruikt vanwege het
mogelijk versterkend effect op sedatie.
Voorzorgen inclusief dosisaanpassing
Clozapine kan de centrale effecten van neurodepressiva zoals narcotica,
antihistaminica en benzodiazepines versterken. Bijzondere aandacht is nodig
wanneer clozapine behandeling is gestart bij patiënten die een
benzodiazepine of een ander psychotropicum krijgen. Deze patiënten kunnen
een verhoogd risico hebben op een circulatoire collaps, die in zeldzame
Common
Technical
Document
Clozapine
Tablets
Module 1 - Section 3.1
page 14/27
gevallen ernstig kan zijn en kan leiden tot een hart- en/of
ademhalingsstilstand. Het is niet duidelijk of hart- of ademhalingscollaps kan
worden vermeden door aanpassing van de dosering.
Vanwege de mogelijk additieve effecten is voorzichtigheid geboden bij
gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen met anticholinerge, hypotensieve
effecten of die de ademhaling kunnen onderdrukken.
Vanwege de anti--adrenerge eigenschappen kan clozapine het
bloeddrukverhogend effect van
norepinefrine of andere middelen met
voornamelijk -adrenerge werking verlagen en het drukverhogend effect van
epinefrine omkeren.
Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de
activiteit van sommige cytochroom P450 isozymen remmen, kunnen de
concentraties van clozapine verhogen; het kan dan nodig zijn om de
clozapinedosis te verlagen om bijwerkingen te voorkomen. Dit is belangrijker
voor CYP 1A2 inhibitoren zoals cafeïne (zie verder) en de selectieve
serotonine heropnameremmers
fluvoxamine en (meer controversieel)
paroxetine. Sommige van de andere serotonine heropnameremmers zoals
fluoxetine en
sertraline zijn CYP2D6 inhibitoren en, als gevolg zijn majeure
farmacokinetische interacties met clozapine minder waarschijnlijk. Eveneens
zijn farmacokinetische interacties met CYP 3A4 inhibitoren zoals azol
antimyotica,
cimetidine,
erythromycine en protease inhibitoren
onwaarschijnlijk, hoewel er enkele werden gerapporteerd. Omdat de
plasmaconcentratie van clozapine wordt verhoogd door cafeïne-inname en
verlaagd met bijna 50% na een 5-daagse cafeïnevrije periode, kunnen
wijzigingen in de clozapine dosering nodig zijn als de gewoonte van het
cafeïne drinken verandert. In geval van abrupt stoppen met roken kan de
plasmaconcentratie van clozapine toenemen, hetgeen kan leiden tot een
toename in bijwerkingen.
Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze
cytochroom P450 enzymen kunnen induceren, kunnen de
plasmaconcentraties van clozapine verlagen, hetgeen leidt tot een
verminderde effectiviteit. Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de
activiteit van cytochroom P450 enzymen kunnen induceren en met gemelde
interacties met clozapine zijn bijvoorbeeld
carbamazepine (mag niet samen
met clozapine worden gebruikt door het myelosuppressief potentieel),
fenytoïne en
rifampicine. Geneesmiddelen, waarvan bekend is dat zij het
isoenzym CYP1A2 induceren, zoals
omeprazol, kunnen aanleiding geven tot
een afname van de clozapine spiegels. De mogelijkheid van een afname in
effectiviteit van clozapine dient in beschouwing te worden genomen,
wanneer clozapine in combinatie met deze geneesmiddelen wordt gebruikt.
Common
Technical
Document
Clozapine
Tablets
Module 1 - Section 3.1
page 15/27
Andere
Gelijktijdige toediening van
lithium of andere CNS-actieve stoffen kunnen
het risico op het ontwikkelen van een maligne neuroleptica syndroom (MNS)
verhogen.
Zeldzame maar ernstige meldingen van toevallen, waaronder optreden van
toevallen bij niet-epileptische patiënten, en geïsoleerde gevallen en delirium
wanneer clozapine tegelijk met valproïnezuur werd toegediend zijn gemeld.
Deze effecten zijn mogelijk een gevolg van een farmacodynamische
interactie, het mechanisme daarvan is nog niet opgehelderd.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld
met andere geneesmiddelen die cytochroom P450 isozymen remmen of
induceren. Met tricyclische antidepressiva, fenothiazines en type IC anti-
arritmica, waarvan bekend is dat ze aan cytochroom P450 2D6 binden zijn tot
dusver geen klinisch relevante interacties waargenomen.
Een overzicht van geneesmiddelinteracties, geacht de meest belangrijke met
clozapine te zijn, zijn weergegeven in tabel 1 hieronder (dit is geen volledige
lijst).
Tabel 1: Meest gebruikelijke geneesmiddelinteracties met clozapine
Geneesmiddel Interacties
Opmerkingen
Geneesmiddelen die
Geven een interactie met Clozapine
mag niet
beenmergfunctie
verhoging van risico en/of
gebruikt worden
onderdrukken (b.v.
ernst van beenmerg-
tegelijkertijd met andere
carbamazapine, chlor-
onderdrukking.
agentia waarvan bekend is
amfenicol, sulfonamides
dat ze de beenmergfunctie
(b.v.
co-trimoxazol),
onderdrukken (zie rubriek
pyrazolon analgetica (b.v.
4.3 contra-indicaties).
fenyl-butazon),
penicillamine, cytotoxica
en langwerkende depot
injecties van
antipsychotica).
Benzodiazepines.
Gelijktijdig gebruik kan het
Hoewel het vóórkomen
risico op circulatoire zeldzaam is, is
collaps verhogen, wat kan voorzichtigheid aangeraden
leiden tot hart- en/of wanneer deze
ademhalingsstilstand.
geneesmiddelen samen
worden gebruikt. Rapporten
suggereren dat
ademhalingsdepressie en -
collaps meer waarschijnlijk
zullen optreden bij de start
van deze combinatie of
Common
Technical
Document
Clozapine
Tablets
Module 1 - Section 3.1
page 16/27
wanneer clozapine wordt
toegevoegd aan een reeds
ingesteld benzodiazepine
regime.
Anticholinergica.
Clozapine versterkt de Patiënten observeren voor
werking van deze
anticholinerge bijwerkingen
geneesmiddelen door een b.v. constipatie,
additieve anticholinerge voornamelijk wanneer
werking.
gebruikt voor hulp bij
hypersalivatie controle.
Antihypertensiva.
Clozapine kan de
Voorzichtigheid is geboden
hypotensieve effecten van indien clozapine
deze geneesmiddelen
tegelijkertijd met
versterken vanwege de antihypertensiva wordt
sympathomimetische
gebruikt. Patiënten moeten
antagonistische werking.
gewezen worden op de
risico's van hypotensie,
voornamelijk tijdens de
periode van initiële dosis
titratie.
Alcohol, MAOIen, CZS Toegenomen centrale
Voorzichtigheid is geboden
depressiva, waaronder effecten. Additieve CZS indien clozapine
narcotica en
depressie en cognitieve en tegelijkertijd met andere
benzodiazepines.
motorische prestatie
CZS actieve agentia wordt
interferentie wanneer
gebruikt. Adviseer
gebruikt in combinatie met
patiënten van de mogelijke
deze geneesmiddelen.
additieve sedatieve effecten
en waarschuw hen niet te
rijden of machines te
gebruiken.
Sterk eiwit gebonden Clozapine kan een
Patiënten moeten
geneesmiddelen (b.v.
verhoging in de plasma gecontroleerd worden op
warfarine en
digoxine).
concentratie van deze het optreden van
geneesmiddelen
bijwerkingen verbonden
veroorzaken als gevolg van
met deze geneesmiddelen,
hun verdringing van de en indien nodig, dienen de
plasma-eiwitten.
dosissen van de eiwit
gebonden geneesmiddelen
te worden aangepast.
Fenytoïne.
Toevoeging van fenytoïne Indien fenytoïne moet
aan een clozapine regime worden gebruikt, moet de
kan een verlaging van de patiënt zorgvuldig worden
clozapine plasma
gecontroleerd op
concentraties veroorzaken.
verslechtering of een
heroptreden van
psychotische symptomen.
Lithium.
Gelijktijdig gebruik kan het
Observeer voor tekenen en
risico op de ontwikkeling symptomen van MNS.
van het maligne
Common
Technical
Document
Clozapine
Tablets
Module 1 - Section 3.1
page 17/27
neuroleptica syndroom
(MNS) verhogen.
4.6
Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Voor clozapine zijn er slechts beperkte klinische gegevens over gebruik
tijdens de zwangerschap. Dierstudies geven geen indicatie van directe of
indirecte schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap,
embryonale/foetale ontwikkeling, partus of postnatale ontwikkeling (zie 5.3).
Terughoudendheid moet worden betracht bij het voorschrijven aan zwangere
vrouwen.
Borstvoeding
Dierproeven suggereren dat clozapine wordt uitgescheiden in moedermelk en
een effect heeft bij het zogende kind; daarom moeten moeders die clozapine
gebruiken geen borstvoeding geven.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd
Een terugkeer van een normale menstruatie kan optreden als gevolg van de
omschakeling van andere antipsychotica naar clozapine. Adequate
contraceptieve maatregelen moeten daarom worden genomen door vrouwen
in de vruchtbare leeftijd.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te
bedienen
Vanwege de mogelijkheid van clozapine om sedatie te veroorzaken en om de
convulsiedrempel te verlagen, moeten activiteiten zoals rijden of bedienen
van machines worden vermeden, met name tijdens de eerste weken van de
behandeling.
4.8
Bijwerkingen
Voor het grootste deel is het bijwerkingenprofiel van clozapine te voorspellen
uit zijn farmacologische eigenschappen. Een belangrijke uitzondering is de
neiging om agranulocytose te veroorzaken (zie rubriek 4.4 Speciale
waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik). Vanwege dit risico is het
gebruik ervan beperkt tot therapie-resistente schizofrenie en psychose die
optreedt tijdens het beloop van de ziekte van Parkinson, in die gevallen waar
standaard behandeling heeft gefaald. Terwijl bloedcontrole een essentieel
Common
Technical
Document
Clozapine
Tablets
Module 1 - Section 3.1
page 18/27
onderdeel is van de zorg voor patiënten die clozapine krijgen, moet de arts
zich bewust zijn van andere zeldzame maar ernstige bijwerkingen die alleen
kunnen worden gediagnosticeerd in een vroeg
stadium door zorgvuldige
observatie en door vragen te stellen aan de patiënt, teneinde morbiditeit en
mortaliteit te voorkomen.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Ontwikkeling van granulocytopenie en agranulocytose is een risico dat
inherent is aan behandeling met clozapine. Hoewel agranulocytose in het
algemeen reversibel is na stopzetten van de behandeling, kan het leiden tot
sepsis met mogelijk een fatale afloop. Omdat onmiddellijk stopzetten van het
geneesmiddel nodig is ter voorkoming van ontwikkeling van een
levensbedreigende agranulocytose, is controle van het leucocyten aantal
verplicht (zie rubriek 4.4 Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij
gebruik). In tabel 2 wordt de geschatte incidentie van agranulocytose voor
elke clozapine behandeling periode samengevat.
Tabel 2: Geschatte incidentie van agranulocytose1
Behandelingsperiode
Incidentie van agranulocytose per
100.000 persoonsweken2
van observatie
Week 0-18
32,0
Week 19-52
2,3
Week 53 en langer
1,8
1 Uit het "UK Clozaril Patient Monitorig Service lifetime" ervaringsregister tussen 1989
en 2001.
2 Persoon-tijd is de som van individuele tijdseenheden waarin de patiënten in het register
zijn blootgesteld aan clozapine voordat ze agranulocytose kregen. Als voorbeeld:
100.000 persoonsweken kunnen worden waargenomen bij 1000 patiënten die 100 weken
in het register waren (100*1000 = 100.000), of bij 200 patiënten bij 500 weken
(200*500 = 100.000) in het register waren voordat ze agranulocytose kregen.
De cumulatieve incidentie van agranulocytose in het "UK Clozaril Patient
Monitoring Service lifetime" ervaringsregister (0 - 11,6 jaar tussen 1989 en
2001) is 0,78%. De meerderheid van de gevallen (ongeveer 70%) treedt op
binnen de eerste 18 weken van de behandeling.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Gestoorde glucosetolerantie en/of ontwikkeling of exacerbaties van diabetes
mellitus werd zelden gerapporteerd tijdens behandeling met clozapine.
Bij patiënten op clozapine behandeling zonder voorgeschiedenis van
hyperglykemie is in zeer zeldzame gevallen ernstige hyperglykemie gemeld,
Common
Technical
Document
Clozapine
Tablets
Module 1 - Section 3.1
page 19/27
soms met ketoacidose/hyperosmolair coma tot gevolg. Glucosespiegels
normaliseerden bij de meeste patiënten na stopzetten van clozapine en in een
aantal gevallen trad hyperglykemie weer op wanneer de behandeling weer
werd ingesteld. Hoewel de meeste patiënten risicofactoren hadden voor niet-
insuline afhankelijke diabetes mellitus, is hyperglykemie ook
gedocumenteerd bij patiënten zonder bekende risicofactoren (zie rubriek 4.4
Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik).
Endocriene stoornissen
Zeer zelden is er bij patiënten op clozapine een duidelijk waarneembare
bloeddrukverhoging waargenomen, veroorzaakt door een verhoogd
adrenaline-/noradrenalinegehalte, dat niet het gevolg is van een endocriene
tumor (pseudofeochromocytoom).
Zenuwstelselaandoeningen
De zeer vaak voorkomende bijwerkingen die zijn waargenomen zijn
slaperigheid/sedatie en duizeligheid.
Clozapine kan EEG veranderingen veroorzaken, waaronder spike en wave
complexen. Het verlaagt de convulsiedrempel dosisafhankelijk en kan
myoclonieën of gegeneraliseerde aanvallen induceren. Deze symptomen
treden waarschijnlijk eerder op bij snelle dosisverhogingen en bij patiënten
met pre-existente epilepsie. In deze gevallen moet de dosering worden
verlaagd en zo nodig anticonvulsieve behandeling worden gestart.
Carbamazepine moet worden vermeden vanwege het risico op
beenmergdepressie, en met andere anticonvulsieve geneesmiddelen moet
rekening worden gehouden met de mogelijkheid van een farmacokinetische
interactie. In zeldzame gevallen kan een delirium optreden bij patiënten die
worden behandeld met clozapine.
Zeer zelden is tardieve dyskinesie gemeld bij patiënten op clozapine die zijn
behandeld met andere antipsychotica. Patiënten bij wie tardieve dyskinesie
optrad met andere antipsychotica verbeterden op clozapine.
Hartaandoeningen
Tachycardie en posturale hypotensie, met of zonder syncope kunnen
optreden, met name in de eerste weken van de behandeling. De prevalentie en
ernst van hypotensie worden beïnvloed door de snelheid en mate van
dosistitratie. Circulatoire collaps als gevolg van ernstige hypotensie, met
name gerelateerd aan agressieve titratie van het geneesmiddel, met de
mogelijk ernstige gevolgen van een hart- of ademhalingsstilstand is gemeld
met clozapine.
Common
Technical
Document
Clozapine
Tablets
Module 1 - Section 3.1
page 20/27
Een minderheid van de patiënten die worden behandeld met clozapine
ondervinden ECG veranderingen die gelijk zijn aan die gezien met andere
antipsychotica, waaronder onderdrukking van het S-T segment en
vervlakking of inversie van T golven, die normaliseren na stopzetten van
clozapine. De klinische significantie van deze veranderingen is niet duidelijk.
Dergelijke afwijkingen zijn echter waargenomen bij patiënten met
myocarditis, waar derhalve rekening mee gehouden moet worden.
Geïsoleerde gevallen van hartaritmieën, pericarditis/pericardiale effusie en
myocarditis zijn gemeld, enkele met een dodelijke afloop. De meerderheid
van de gevallen van myocarditis traden op binnen de eerste 2 maanden na
starten van de behandeling met clozapine. In het algemeen trad
cardiomyopathie later op in de behandeling.
Eosinofilie is gemeld samen met enkele gevallen van myocarditis (ongeveer
14%) en pericarditis/pericardiale effusie. Het is echter niet bekend of
eosinofilie carditis betrouwbaar kan voorspellen.
Tekenen en symptomen van myocarditis of cardiomyopathie omvatten
aanhoudende tachycardie bij rust, palpitaties, aritmieën, pijn op de borst en
andere tekenen en symptomen van hartfalen (b.v. onverklaarbare moeheid,
dyspnoe, tachypnoe), of symptomen die een myocardinfarct voorwenden.
Andere symptomen die aanwezig kunnen zijn in aanvulling op de
bovengenoemde zijn griepachtige symptomen.
Plotseling, onverklaarbaar overlijden kan optreden bij psychiatrische
patiënten die conventionele antipsychotische medicatie krijgen, maar ook bij
onbehandelde psychiatrische patiënten. Zulke sterfgevallen zijn zeer zelden
gemeld bij patiënten die clozapine krijgen.
Bloedvataandoeningen
Zeldzame gevallen van thrombo-embolie zijn gemeld.
Er zijn bij gebruik van antipsychotica gevallen van veneuze trombo-embolie
gemeld, waaronder gevallen van longembolie en diepe veneuze trombose.
Frequentie niet bekend
Ademhalingsstelselaandoeningen
Zeer zelden is ademhalingsdepressie of -stilstand, met of zonder circulatoire
collaps, voorgekomen (zie rubriek 4.4 Speciale waarschuwingen en
voorzorgen bij gebruik en 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en
andere vormen van interactie).
Common
Technical
Document
Clozapine
Tablets
Module 1 - Section 3.1
page 21/27
Maagdarmstelselaandoeningen
Constipatie en hypersalivatie zijn zeer vaak waargenomen, misselijkheid en
braken vaak. Zeer zelden kan ileus voorkomen (zie rubriek 4.4 Speciale
waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik). Zelden kan clozapine
behandeling geassocieerd worden met dysfagie. Aspiratie van ingenomen
voedsel kan optreden bij patiënten met dysfagie of als gevolg van acute
overdosering.
Lever- en galaandoeningen
Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van de leverenzymen en
zelden hepatitis en cholestatische icterus kunnen optreden. Zeer zelden is
fulminante levernecrose gemeld. Als icterus zich ontwikkelt moet clozapine
worden stopgezet (zie rubriek 4. Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij
gebruik). In zeldzame gevallen is acute pancreatitis gemeld.
Nier- en urinewegaandoeningen
Geïsoleerde gevallen van acute interstitiële nefritis is gemeld in associatie
met clozapine behandeling.
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Zeer zeldzame rapporten van priapisme zijn gemeld.
Algemene aandoeningen
Gevallen van maligne neuroleptica syndroom (MNS) zijn gemeld bij
patiënten die clozapine zowel als monotherapie of in combinatie met lithium
of andere CNS-actieve stoffen, krijgen.
Acute ontwenningsverschijnselen zijn gemeld (zie rubriek 4.4 Speciale
waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik).
Onderstaande tabel (Tabel 3) vat de bijwerkingen samen die zijn verzameld
uit spontane meldingen en tijdens klinische studies.
Tabel 3: Frequentie schatting van bijwerkingen die optreden bij behandeling, verzameld van
spontane meldingen en meldingen uit klinisch onderzoek.
Bijwerkingen zijn ingedeeld naar frequentie, volgens de volgende afspraak;
Zeer vaak (10%), vaak (>1%, 10%), soms (>0,1%, 1%), zelden
(>0,01%, 0,1%), zeer zelden ( 0,01%), niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak
Leukopenie/verminderd leucocyten
aantal/neutropenie, eosinofilie, leukocytose.
Common
Technical
Document
Clozapine
Tablets
Module 1 - Section 3.1
page 22/27
Soms
Agranulocytose.
Zeer zelden
Thrombocytopenie, thrombocytemie.
Voedings- en stofwisselings-
stoornissen
Vaak
Gewichtstoename.
Zelden
Gestoorde glucosetolerantie en diabetes
mellitus.
Zeer zelden
Ketoacidose, hyperosmoliar coma, ernstige
hyperglykemie, hypertriglyceridemie,
hypercholesterolemie
Endocriene stoornissen
Zeer zelden
Pseudofeochromocytoom
Psychische stoornissen
Zelden
Rusteloosheid, agitatie
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Slaperigheid/sedatie, duizeligheid.
Vaak
Wazig zien, hoofdpijn, tremor, stijfheid,
akathisie, extrapyramidale symptomen,
toevallen/convulsies/ myoclonieën.
Zelden
Verwardheid, delirium.
Zeer zelden
Tardieve dyskinesie.
Hartaandoeningen
Zeer vaak
Tachycardie.
Vaak
ECG veranderingen.
Zelden
Circulatoire collaps, arrithmieën, myocarditis,
pericarditis/pericardiale effusie.
Zeer zelden
Cardiomyopathie, hartstilstand.
Bloedvataandoeningen
Vaak
Hypertensie, posturale hypotensie, syncope.
Zelden
Thrombo-embolie.
Niet bekend
Veneuze trombo-embolie (inclusief
longembolie en diepe veneuze trombose).
Ademhalingsstelselaandoeningen
Zelden
Aspiratie van ingenomen voedsel.
Zeer zelden
Ademhalingsdepressie/stilstand.
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Constipatie, hypersalivatie.
Vaak
Misselijkheid, braken, anorexie, droge mond.
Zelden
Dysfagie.
Zeer zelden
Vergroting van de parotis,
darmobstructie/paralytische ileus/faecale
impactie.
Lever- en galaandoeningen
Vaak
Verhoogde leverenzymen.
Zelden
Hepatitis, cholestatische icterus, pancreatitis.
Zeer zelden
Fulminante levernecrose.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer zelden
Huidreacties.
Nier- en urinewegaandoeningen
Common
Technical
Document
Clozapine
Tablets
Module 1 - Section 3.1
page 23/27
Vaak
Urine incontinentie, urine retentie.
Zeer zelden
Interstitiële nefritis.
Voortplantinsstelselaandoeningen
Zeer zelden
Priapisme.
Algemene aandoeningen
Vaak
Vermoeidheid, koorts, benigne hyperthermie,
stoornis in zweet/ temperatuur regulatie.
Soms
Maligne neuroleptica syndroom.
Zeer zelden
Plotseling onverklaarbaar overlijden.
Onderzoeken
Zelden
Verhoogd CPK.
4.9
Overdosering
In gevallen van acute, al dan niet opzettelijke overdosering met clozapine,
met beschikbare informatie over de afloop, is de mortaliteit tot op heden
ongeveer 12%. De meeste gevallen met dodelijke afloop zijn geassocieerd
met hartfalen of pneumonie als gevolg van aspiratie en traden op bij
doseringen boven 2000 mg. Er zijn meldingen van patiënten die herstelden
van een overdosering met meer dan 10.000 mg. Echter, bij een klein aantal
volwassenen, voornamelijk degenen die niet eerder waren blootgesteld aan
clozapine, heeft de inname van doseringen van 400 mg geleid tot
levensbedreigende comateuze toestanden en, in één geval, tot de dood. Bij
jonge kinderen heeft de inname van 50 tot 200 mg geleid tot sterke sedatie of
coma zonder dodelijk gevolg.
Tekenen en symptomen
Slaperigheid, lethargie, areflexie, coma, verwardheid, hallucinaties, agitatie,
delirium, extrapyramidale symptomen, hyperreflexie, convulsies,
hypersalivatie, mydriasis, wazig zien, thermolabiliteit, hypotensie, collaps,
tachycardie, hartarrithmieën, aspiratie pneumonie, dyspnoe,
ademhalingsdepressie of -falen.
Behandeling
Maagspoelen en/of toediening van geactiveerde kool binnen de eerste 6 uur
na inname van het geneesmiddel. Het is niet waarschijnlijk dat peritoneale
dialyse en haemodialyse effectief zijn. Symptomatische behandeling onder
continue hartbewaking, bewaking van de ademhaling, controle van
electrolyten en zuur-base balans. Het gebruik van epinefrine moet worden
vermeden bij de behandeling van hypotensie vanwege de mogelijkheid van
een "omgekeerd epinefrine" effect.
Nauwgezet medisch toezicht is noodzakelijk gedurende tenminste 5 dagen
vanwege de mogelijkheid van vertraagde reacties.
Common
Technical
Document
Clozapine
Tablets
Module 1 - Section 3.1
page 24/27
5
Farmacologische eigenschappen
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: Antipsychotica (ATC code NO5A H02)
Van clozapine is aangetoond dat het een antipsychoticum is dat verschilt van
klassieke antipsychotica.
In farmacologische experimenten induceert het bestanddeel geen katalepsie
of inhibeert het niet door apomorfine- of amfetamine-geïnduceerd stereotype
gedrag. Het heeft slechts een zwak dopamine-receptor-blokkerend effect op
D1, D2, D3 en D5 receptoren, maar een sterk effect op de D4 receptor.
Daarnaast heeft het sterk anti-alfa-adrenerge, anticholinerge,
antihistaminerge, en waakzaamheidremmende effecten. Het heeft ook
antiserotoninerge eigenschappen.
Klinisch geeft clozapine een snel intredende en uitgesproken sedatie en
oefent antipsychotische effecten uit bij schizofrene patiënten die resistent zijn
voor behandeling met andere geneesmiddelen. In zulke gevallen is,
voornamelijk in korte termijn studies, aangetoond dat clozapine effectief is in
het verbeteren van zowel positieve als negatieve schizofrene symptomen. In
een open klinische studie, uitgevoerd bij 319 therapie-resistente patiënten,
behandeld gedurende 12 maanden, werd een klinisch relevante verbetering
waargenomen bij 37% van de patiënten binnen de eerste week van
behandeling en bij een bijkomende 44% aan het einde van de 12 maanden.
De verbetering was gedefinieerd als ongeveer 20% reductie van de basislijn
in de Brief Psychiatric Rating Scale Score. Daarnaast is verbetering in
sommige aspecten van cognitieve dysfunctie beschreven.
In vergelijking met klassieke antipsychotica veroorzaakt clozapine minder
ernstige extrapyramidale reacties zoals acute dystonie, Parkinson-achtige
bijwerkingen en akathisie. In tegenstelling tot klassieke antipsychotica
veroorzaakt clozapine weinig of geen prolactine verhoging, zodat
bijwerkingen zoals gynecomastie, amenorroe, galactorroe en impotentie
vermeden worden.
Mogelijk ernstige bijwerkingen van clozapine therapie zijn granulocytopenie
en agranulocytose met een geschatte incidentie van 3% respectievelijk 0.7%.
In het kader van dit risico moet het gebruik van clozapine worden beperkt tot
patiënten die therapie-resistent zijn of patiënten met psychose bij de ziekte
van Parkinson wanneer andere behandelingsstrategieën hebben gefaald (zie
rubriek 4.1 Therapeutische indicaties) en bij wie regelmatig bloedonderzoek
Common
Technical
Document
Clozapine
Tablets
Module 1 - Section 3.1
page 25/27
kan worden uitgevoerd (zie rubrieken 4.4 Speciale waarschuwingen en
voorzorgen bij gebruik en 4.8 Bijwerkingen).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De absorptie van oraal toegediend clozapine bedraagt 90 tot 95%;
absorptiesnelheid en mate van absorptie worden niet beïnvloed door voedsel.
Clozapine ondergaat een gematigd first-pass metabolisme, waardoor de
absolute biologische beschikbaarheid 50 tot 60% bedraagt. Wanneer het
tweemaal per dag wordt gegeven onder steady state condities, treden
maximale bloedspiegels op na gemiddeld 2,1 uur (interval: 0,4 tot 4,2 uur),
en het verdelingsvolume is 1,6 l/kg. Clozapine wordt voor ongeveer 95%
gebonden aan plasma eiwitten. De eliminatie is bifasisch, met een
gemiddelde terminale halfwaardetijd van 12 uur (interval: 6 tot 26 uur). Na
een éénmalige dosis van 75 mg bedroeg de gemiddelde terminale
halfwaardetijd 7,9 uur; het nam toe tot 14,2 uur wanneer steady-state
condities werden bereikt door toediening van dagdoseringen van 75 mg
gedurende tenminste 7 dagen. Dosisverhogingen van 37,5 mg tot 75 mg en
150 mg twee maal daags resulteerden bij steady state in lineaire
dosisproportionele toenames in de oppervlakte onder de plasma
concentratie/tijdscurve (AUC), en in de maximum en minimum
plasmaconcentraties.
Clozapine wordt bijna volledig gemetaboliseerd vóór excretie. Van de
belangrijkste metabolieten blijkt alleen de demethyl metaboliet actief te zijn.
De farmacologische werking ervan lijkt op die van clozapine, maar is
aanzienlijk zwakker en van korte duur. In de urine en faeces zijn slechts
sporen van onveranderd geneesmiddel gevonden. Ongeveer 50% van de
toegediende dosis wordt als metabolieten in de urine gevonden en 30% in de
faeces.
5.3
Gegevens uit het preklinische veiligheidsonderzoek
Preklinische gegevens laten geen bijzonder gevaar voor de mens zien op
basis van conventionele studies met betrekking tot veiligheidsfarmacologie,
herhaalde dosistoxiciteit, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel (voor
reproductieve toxiciteit, zie rubriek 4.6).
Common
Technical
Document
Clozapine
Tablets
Module 1 - Section 3.1
page 26/27
6
Farmaceutische gegevens
6.1
Lijst van hulpstoffen
Lactose
Magnesiumstearaat
Talk
Maïszetmeel
Voorverstijfseld zetmeel
Povidon
Siliciumdioxide
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
5 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet bewaren boven 30°C.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Clozapine tabletten zijn verpakt in PVC/PVDC/
aluminium doordrukstrips.
De doordrukstrips zijn verpakt in verpakkingsgroottes van 7, 14, 20, 28, 30,
40, 50, 60, 84, 90, 100 en 300 tabletten in lithografisch bedrukte kartonnen
doosjes.
Clozapine tabletten zijn ook verkrijgbaar in lithografisch bedrukte kartonnen
doosjes met 50 tabletten in EAV strip (PVC/PVDC/aluminium).
Tevens zijn Clozapine tabletten verkrijgbaar in HDPE tablettencontainers,
met een kindveilige polypropylene sluiting, met 7, 14, 28, 30, 40,
Printen
Doorsturen