---

Hexal AG

Page 1/23
Clozapine 25/50/100 , tabletten 25/50/100 mg
131.1-V11
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics
mei 2010

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Clozapine 25 mg, tabletten
Clozapine 50 mg, tabletten
Clozapine 100 mg, tabletten

Clozapine kan agranulocytose veroorzaken. Het gebruik ervan moet worden beperkt tot
patiënten:
·
met schizofrenie die niet reageren op of intolerant zijn voor behandeling met een
antipsychoticum, of met psychose bij de ziekte van Parkinson wanneer andere
behandelingsstrategiëen hebben gefaald (zie rubriek 4.1)
·
die een initieel normaal leucocytenpatroon hebben (aantal witte bloedcellen 3500/mm³
(3,5x109/l) en een absoluut neutrofielenaantal (ANC) 2000/mm³ (2,0x109/l)), en
·
bij wie regelmatig het leukocytenaantal en het ANC kunnen worden bepaald als volgt:
wekelijks tijdens de eerste 18 weken van de behandeling, en daarna ten minste iedere 4
weken gedurende de behandeling. Controle moet doorgaan gedurende de behandeling
en tot 4 weken na volledig stopzetten van Clozapine.

Voorschrijvende artsen dienen zich strikt te houden aan de noodzakelijke
veiligheidsmaatregelen. Bij elk bezoek moet een patiënt die Clozapine krijgt, eraan worden
herinnerd onmiddellijk contact op te nemen met de behandelend arts, als een infectie van
welke aard dan ook zich begint te ontwikkelen. Speciale aandacht moet worden besteed aan
griepachtige klachten, zoals koorts of keelpijn, en aan andere tekenen van infectie die op
neutropenie kunnen duiden.

Clozapine moet worden afgeleverd onder strikt medisch toezicht in overeenstemming met
de officiële aanbevelingen.

Myocarditis
Clozapine gaat gepaard met een verhoogd risico op myocarditis die in zeldzame gevallen
fataal was. Het verhoogd risico op myocarditis is het grootste in de eerste 2 maanden van
de behandeling. Fatale gevallen van cardiomyopathie zijn ook gemeld, doch zelden.

Myocarditis of cardiomyopathie moet vermoed worden bij patiënten die in rust
aanhoudende tachycardie hebben, met name in de eerste 2 maanden van de behandeling,
en/of palpitaties, aritmieën, pijn op de borst en andere tekenen en symptomen van hartfalen
(b.v. onverklaarbare moeheid, dyspnoe, tachypnoe) of symptomen die lijken op die van een
myocardinfarct.

Als myocarditis of cardiomyopathie wordt vermoed, moet de Clozapine behandeling
onmiddellijk worden stopgezet en moet de patiënt onmiddellijk worden doorverwezen naar
een cardioloog.

Patiënten die clozapine-geïnduceerde myocarditis of cardiomyopathie hebben, mogen niet
opnieuw worden blootgesteld aan clozapine.

---

Hexal AG

Page 2/23
Clozapine 25/50/100 , tabletten 25/50/100 mg
131.1-V11
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics
mei 2010

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Clozapine 25 mg:
Een tablet bevat 25 mg clozapine.

Clozapine 50 mg:
Een tablet bevat 50 mg clozapine.

Clozapine 100 mg:
Een tablet bevat 100 mg clozapine.

Hulpstoffen:
Clozapine 25 mg:
35,2 mg lactose per tablet.

Clozapine 50 mg:
70,4 mg lactose per tablet.

Clozapine 100 mg:
140,8 mg lactose per tablet.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.


3. FARMACEUTISCHE VORM

Tablet

Clozapine 25 mg:
Ronde, lichtgele tabletten met een breukstreep aan 1 kant.
De tabletten kunnen gedeeld worden in twee gelijke helften.
Inscriptie: C25.

Clozapine 50 mg:
Ronde, lichtgele tabletten met een breukstreep aan 1 kant.
De tabletten kunnen gedeeld worden in twee gelijke helften.
Inscriptie: C50.

Clozapine 100 mg:
Rond, lichtgele tabletten (snap-tab) met een klaverbladmotief aan beide kanten.
De tabletten kunnen gedeeld worden in 4 gelijke delen.

---

Hexal AG

Page 3/23
Clozapine 25/50/100 , tabletten 25/50/100 mg
131.1-V11
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics
mei 2010

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Clozapine is geïndiceerd bij therapieresistente schizofrene patiënten en bij schizofrene patiënten
die ernstige, onbehandelbare neurologische bijwerkingen vertonen op andere antipsychotica,
waaronder atypische antipsychotica.

Resistentie op een behandeling wordt gedefinieerd als een gebrek aan bevredigende klinische
verbetering ondanks het gebruik van adequate doseringen van ten minste twee verschillende
antipsychotica, waaronder een atypisch antipsychoticum, voorgeschreven gedurende een
adequate duur.

Clozapine is tevens geïndiceerd voor psychotische aandoeningen die optreden tijdens het beloop
van de ziekte van Parkinson, in gevallen waar standaardtherapie heeft gefaald.

4.2 Dosering en wijze van toediening
De dosering moet individueel worden aangepast. Voor iedere patiënt moet de laagste effectieve
dosering gebruikt worden.

Het starten van Clozapine behandeling moet worden beperkt tot die patiënten met een
leukocytenaantal 3500/mm³ (3,5x109/l) en een ANC 2000/mm³ (2,0x109/l) binnen de
gestandaardiseerde normaalwaarden.

Dosisaanpassing is geïndiceerd bij patiënten die tevens geneesmiddelen krijgen die
farmacodynamische en farmacokinetische interacties met clozapine aangaan, zoals
benzodiazepines of selectieve serotonineheropnameremmers (zie rubriek 4.5).

Een dosisverlaging is vereist bij patiënten bij wie het QT-interval toeneemt tijdens de behandeling
(zie rubriek 4.4).

De volgende doseringen worden aanbevolen:

Therapieresistente schizofrene patiënten

Start van de behandeling
Eén of twee maal 12,5 mg (een halve tablet van 25 mg) op de eerste dag, gevolgd door één of
twee tabletten van 25 mg op de tweede dag. Als dit goed verdragen wordt, kan de dagelijkse dosis
langzaam worden verhoogd met stappen van 25 tot 50 mg om een dosering van maximaal 300
mg/dag binnen 2 tot 3 weken te bereiken. Daarna kan zo nodig de dagelijkse dosis verder worden
verhoogd met stappen van 50 tot 100 mg twee maal per week of, bij voorkeur, één maal per week.

Gebruik door ouderen
Het wordt aanbevolen om de behandeling te starten met een bijzonder lage dosering (één maal
12,5 mg op de eerste dag), met vervolgens dosisverhogingen in stappen van niet meer dan 25
mg/dag.

Gebruik door kinderen
De veiligheid en effectiviteit van Clozapine bij kinderen jonger dan 16 jaar zijn niet onderzocht. Het
mag daarom niet worden gebruikt bij deze groep totdat aanvullende gegevens beschikbaar zijn.

---

Hexal AG

Page 4/23
Clozapine 25/50/100 , tabletten 25/50/100 mg
131.1-V11
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics
mei 2010

Therapeutisch dosisbereik
Bij de meeste patiënten kan een antipsychotisch effect worden verwacht met 200 tot 450 mg/dag,
gegeven in verdeelde doses. De totale dagdosis kan worden verdeeld in ongelijke porties, met de
grootste dosis bij het slapengaan. Voor onderhoudsdosis, zie hieronder.

Maximale dosis
Om een volledig therapeutisch effect te krijgen heeft een klein aantal patiënten mogelijk een
hogere dosering nodig, waarbij voorzichtig verhogingen (d.w.z. niet groter dan 100 mg) toegestaan
zijn tot 900 mg/dag. Er moet rekening worden gehouden met de mogelijkheid van toegenomen
bijwerkingen (met name toevallen) bij een dosering groter dan 450 mg/dag.

Onderhoudsdosis
Na het bereiken van het maximale therapeutische effect kunnen vele patiënten op lagere
doseringen worden ingesteld. Daarom wordt een voorzichtige neerwaartse titratie aanbevolen. De
behandeling moet worden voortgezet gedurende ten minste 6 maanden. Als de dagdosering niet
meer dan 200 mg bedraagt, kan worden volstaan met één toediening per dag, 's avonds.

Beëindigen van de behandeling
In het geval van geplande beëindiging van de Clozapine behandeling wordt een geleidelijke
dosisvermindering over een periode van 1 tot 2 weken aanbevolen. Als abrupt stopzetten
noodzakelijk is, moet de patiënt zorgvuldig worden geobserveerd op het optreden van
ontwenningsverschijnselen (zie rubriek 4.4).

Herstarten van de behandeling
Bij patiënten die de laatste dosis Clozapine meer dan 2 dagen geleden hebben gekregen, moet de
behandeling opnieuw worden gestart met één of twee maal 12,5 mg (een halve tablet van 25 mg)
op de eerste dag. Als deze dosis goed verdragen wordt, is het mogelijk om de dosis sneller te
titreren naar het therapeutische niveau dan wordt aanbevolen voor initiële behandeling. Echter, bij
elke patiënt die eerder een ademhalings- of hartstilstand heeft ondervonden tijdens de initiële
dosering (zie rubriek 4.4), maar die met succes werd getitreerd naar een therapeutische dosis,
moet hertitreren met extreme voorzichtigheid gebeuren.

Overschakeling van een ander antipsychotische behandeling naar Clozapine
In het algemeen wordt aanbevolen om clozapine niet te gebruiken in combinatie met andere
antipsychotica. Als behandeling met Clozapine moet worden gestart bij een patiënt die orale
antipsychotische behandeling krijgt, wordt aanbevolen om dat andere antipsychoticum eerst te
stop te zetten door de dosering af te bouwen.

Psychotische aandoeningen die optreden tijdens het beloop van de ziekte van Parkinson, in
die gevallen waar standaard therapie heeft gefaald

De startdosis mag niet hoger zijn dan 12,5 mg/dag (een halve tablet van 25 mg), 's avonds
toegediend. Vervolgens moet de dosis worden verhoogd met stappen van 12,5 mg, met een
maximum van twee stappen per week tot een maximum van 50 mg, een dosering die niet eerder
kan worden bereikt dan aan het einde van de tweede week. De totale dagdosering wordt bij
voorkeur gegeven als een éénmalige dosis 's avonds.

---

Hexal AG

Page 5/23
Clozapine 25/50/100 , tabletten 25/50/100 mg
131.1-V11
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics
mei 2010

De gemiddelde effectieve dosis bedraagt meestal 25 tot 37,5 mg/dag. In het geval de behandeling
met een dosis van 50 mg gedurende tenminste één week geen bevredigende therapeutische
respons geeft, mag de dosering voorzichtig worden verhoogd met stappen van 12,5 mg/week.

De dosering van 50 mg/dag mag alleen worden overschreden in uitzonderlijke gevallen en de
maximale dosering van 100 mg/dag mag nooit worden overschreden.

Dosisverhogingen moeten worden beperkt of uitgesteld als orthostatische hypotensie, excessieve
sedatie of verwarring optreedt. De bloeddruk moet worden gecontroleerd tijdens de eerste weken
van de behandeling.

Wanneer er een complete remissie is van de psychotische symptomen gedurende ten minste 2
weken, is een verhoging van de anti-Parkinsonmedicatie mogelijk, indien geïndiceerd op basis van
de motorische status. Als deze benadering leidt tot terugkeer van psychotische symptomen, mag
de Clozapine dosering worden verhoogd met stappen van 12,5 mg/week tot een maximum van
100 mg/dag, gegeven in één of twee doses (zie hierboven).

Het beëindigen van de behandeling: een geleidelijke dosisvermindering in stappen van 12,5 mg
over een periode van ten minste één week (bij voorkeur twee) wordt aanbevolen.

De behandeling moet onmiddellijk worden stopgezet in het geval van neutropenie of
agranulocytose zoals aangegeven in rubriek 4.4 (Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij
gebruik). In dit geval is zorgvuldige psychiatrische controle van de patiënt van belang aangezien
symptomen snel kunnen terugkeren.


4.3 Contra-indicaties
·
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
·
Patiënten die niet in staat zijn om regelmatig bloedonderzoek te ondergaan.
·
Voorgeschiedenis van toxische of idiosyncratische granulocytopenie/agranulocytose (met
uitzondering van granulocytopenie/agranulocytose als gevolg van eerdere chemotherapie).
·
Voorgeschiedenis van clozapine-geïnduceerde agranulocytose.
·
Gestoorde beenmergfunctie.
·
Ongecontroleerde epilepsie.
·
Alcohol en andere toxische psychosen, geneesmiddelenintoxicatie, comateuze toestanden.
·
Circulatoire collaps en/of depressie van het centraal zenuwstelsel ongeacht de oorzaak.
·
Ernstige nier- of hartaandoeningen (b.v. myocarditis).
·
Actieve leverziekte gepaard gaande met misselijkheid, anorexie of geelzucht; progressieve
leverziekte, leverfalen.
·
Paralytische ileus.
·
Clozapine behandeling mag niet worden gestart als de patiënt wordt behandeld met
geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze agranulocytose kunnen veroorzaken; gelijktijdig
gebruik met depot antipsychotica moet worden afgeraden.

---

Hexal AG

Page 6/23
Clozapine 25/50/100 , tabletten 25/50/100 mg
131.1-V11
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics
mei 2010

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Clozapine kan agranulocytose veroorzaken. De incidentie van agranulocytose en het sterftecijfer
bij diegenen die agranulocytose ontwikkelen, zijn aanzienlijk afgenomen sinds het instellen van de
controle van leukocytenaantal en ANC. De volgende voorzorgsmaatregelen zijn daarom verplicht
en moeten worden uitgevoerd in overeenstemming met officiële aanbevelingen.

Vanwege de risico's van Clozapine is het gebruik ervan beperkt tot patiënten bij wie behandeling is
geïndiceerd zoals uiteengezet in rubriek 4.1 (Therapeutische indicaties) en:
·
die in het begin normale leukocytenwaarden hebben (leukocytenaantal 3500/mm3 (3,5x109/l)
en ANC 2000/mm3 (2,0x109/l)), en
·
bij wie regelmatig bepaling van het leukocytenaantal en ANC kan worden uitgevoerd, wekelijks
in de eerste 18 weken en vervolgens ten minste eens in de 4 weken. De controle moet worden
voortgezet gedurende de behandeling en tot 4 weken na het volledig stopzetten van
Clozapine.

Voordat behandeling met clozapine wordt gestart, moeten patiënten eerst een bloedonderzoek (zie
"agranulocytose") en een lichamelijk onderzoek ondergaan en moet de voorgeschiedenis worden
bepaald. Patiënten met een voorgeschiedenis van hartziekte of abnormale bevindingen m.b.t. het
hart bij lichamelijk onderzoek moeten worden doorverwezen naar een specialist voor andere
onderzoeken, die een ECG kunnen omvatten, en de patiënt mag alleen behandeld worden indien
de verwachte voordelen duidelijk opwegen tegen de risico's (zie rubriek 4.3). De behandelend arts
moet het uitvoeren van een ECG vóór de behandeling in overweging nemen (zie ook "Andere
voorzorgsmaatregelen" in deze rubriek).

Voorschrijvende artsen moeten zich strikt houden aan de noodzakelijke veiligheidsmaatregelen.
Voordat de behandeling wordt gestart, moeten artsen zich, naar hun beste weten, ervan
verzekeren dat de patiënt niet eerder hematologische bijwerkingen heeft gehad door clozapine,
waardoor het stopzetten ervan noodzakelijk was. Recepten mogen niet worden afgegeven voor
periodes die langer zijn dan de tijd tussen twee bloedbeeldbepalingen.
Op elk moment van de clozapine behandeling is onmiddellijk stopzetten van clozapine vereist als
het leucocyten aantal lager is dan 3000/mm3 (3,0x109/L) of als het ANC lager is dan 1500/mm³
(1,5x109/L). Patiënten bij wie clozapine is stopgezet vanwege een deficiënt leucocyten aantal of
ANC, mogen niet opnieuw worden blootgesteld aan clozapine.
Bij elk bezoek moet een patiënt die Clozapine krijgt eraan worden herinnerd om onmiddellijk
contact op te nemen met de behandelende arts als er zich een infectie ontwikkelt. Bijzondere
nadruk moet worden gelegd op griepachtige klachten zoals koorts of een zere keel en andere
tekenen van infectie, die kunnen duiden op neutropenie. Patiënten en hun verzorgers moeten
worden geïnformeerd dat er onmiddellijk een bloedbeeldbepaling moet worden uitgevoerd, in het
geval één of meerdere van deze symptomen optreden. Voorschrijvende artsen worden
aangeraden om van alle patiënten de resultaten van het bloedonderzoek bij te houden en om
stappen te ondernemen die noodzakelijk zijn om te voorkomen dat deze patiënten in de toekomst
per ongeluk opnieuw worden blootgesteld.
Patiënten met een geschiedenis van primaire beenmergaandoeningen kunnen alleen worden
behandeld als het voordeel opweegt tegen het risico. Zij moeten zorgvuldig worden onderzocht
door een hematoloog voordat zij beginnen met Clozapine .
Speciale aandacht moet worden besteed aan patiënten met een laag leucocyten aantal vanwege
benigne ethnische neutropenie; Clozapine kan worden gestart met goedkeuring van een
hematoloog.

---

Hexal AG

Page 7/23
Clozapine 25/50/100 , tabletten 25/50/100 mg
131.1-V11
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics
mei 2010

Controle van leucocyten aantal en absolute neutrofielen aantal
Leucocyten aantal en differentie moeten worden bepaald 10 dagen voor het starten van de
Clozapine behandeling om er zeker van te zijn dat alleen patiënten met een normale leucocyten
aantal en ANC (leucocyten aantal 3500/mm3 (3,5x109/L) en ANC 2000/mm3 (2,0x109/L) het
geneesmiddel zullen krijgen. Na de start van de Clozapine behandeling moeten leucocyten aantal
en ANC wekelijks worden gecontroleerd in de eerste 18 weken, en daarna ten minste eens per 4
weken.

Controle moet voortgezet worden tijdens de behandeling en gedurende 4 weken na geheel
stopzetten van Clozapine of totdat hematologisch herstel heeft plaatsgevonden (zie hierLaag
leucocytenaantal/ANC). Bij elk bezoek moet de patiënt eraan herinnerd worden om onmiddellijk
contact op te nemen met de behandelende arts als enige infectie, koorts, zere keel, of andere
griepachtige verschijnselen zich openbaren. Leucocyten aantal en differentie moeten onmiddellijk
worden bepaald als een symptoom of teken van infectie optreedt.

Laag leucocyten aantal/absolute neutrofielen aantal
Als tijdens de Clozapine behandeling het leucocyten aantal daalt tot waarden tussen 3500/mm3
(3,5x109/L) en 3000/mm3 (3,0x109/L) of als het ANC daalt tot waarden tussen 2000/mm3
(2,0x109/L) en 1500/mm3 (1,5x109/L), dan moet hematologische controle ten minste twee maal per
week worden uitgevoerd totdat leucocyten aantal en ANC van de patiënt zijn gestabiliseerd binnen
de range van 3000-3500/mm3 (3,0-3,5x109/L) resp. 1500-2000/mm3 (1,5-2,0x109/L), of hoger.

Onmiddellijk stopzetten van de Clozapine behandeling is verplicht als het leucocyten aantal lager
is dan 3000/mm3 (3,0x109/L) of als het ANC is lager dan 1500/mm3 (1,5x109/L) tijdens de
Clozapine behandeling. Leucocyten aantal en differentie moeten dan dagelijks worden bepaald en
patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op griepachtige symptomen of andere
symptomen die kunnen duiden op een infectie. Het wordt aangeraden om de hematologische
waarden te bevestigen met twee bepalingen op twee achtereenvolgende dagen. Clozapine moet
echter worden stopgezet na de eerste bloedbepaling.

Na stopzetten van Clozapine is hematologische controle vereist totdat hematologisch herstel is
opgetreden.
Aantal bloedcellen
Vereiste actie
Leucocyten aantal/mm3 (/L) ANC/mm3 (/L)
3500 (3,5x109)
2000 (2,0x109)
Voortzetten van Clozapine
behandeling
3000-3500 (3,0x109-3,5x109) 1500-2000
(1,5x109-2,0x109)
Voortzetten van Clozapine
behandeling, twee maal per
week het bloed testen totdat
aantallen stabiliseren of
toenemen.
<3000 (<3,0x109) <1500
(<1,5x109) Clozapine
behandeling
onmiddellijk stopzetten, het
bloed dagelijks testen totdat
hematologische abnormaliteit
is hersteld, controleren op
infectie.
De patiënt niet opnieuw
blootstellen.

---

Hexal AG

Page 8/23
Clozapine 25/50/100 , tabletten 25/50/100 mg
131.1-V11
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics
mei 2010

Als Clozapine is stopgezet en er treedt een verdere daling op in het leucocyten aantal tot
onder 2000/mm3 (2,0x109/L) of het ANC daalt tot onder 1000/mm3 (1,0x109/L), dan moet de
behandeling van deze toestand worden begeleid door een ervaren hematoloog.

Stopzetten van de behandeling vanwege hematologische redenen
Patiënten bij wie clozapine is stopgezet vanwege een deficiënt leucocyten aantal of ANC (zie
hierboven) mogen niet opnieuw worden blootgesteld aan clozapine.

Voorschrijvers worden aangeraden om alle bloedresultaten van de patiënten bij te houden en om
noodzakelijke stappen te ondernemen om te voorkomen dat de patiënt in de toekomst per ongeluk
opnieuw wordt blootgesteld.

Stopzetten van de behandeling vanwege andere redenen
Bij patiënten die Clozapine langer dan 18 weken hebben gekregen en bij wie de behandeling is
onderbroken voor meer dan 3 dagen maar minder dan 4 weken, moeten het leucocyten aantal en
ANC wekelijks worden gecontroleerd voor nog eens 6 weken. Als er geen hematologische
afwijkingen optreden, kan controle met tussenpozen van niet meer dan 4 weken worden hervat.
Als de Clozapine behandeling 4 weken of langer onderbroken is geweest, is wekelijkse controle
vereist gedurende de volgende 18 weken van de behandeling en moet de dosis opnieuw getitreerd
worden (zie rubriek 4.2).

Andere voorzorgsmaatregelen
Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-
intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose- galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel
niet te gebruiken.

In het geval van eosinofilie wordt stopzetten van Clozapine aanbevolen als het eosinofielen aantal
stijgt boven 3000/mm3 (3,0x109/L); behandeling mag pas opnieuw worden gestart nadat het
eosinofielen aantal is gedaald onder 1000/mm3 (1,0x109/L).

In het geval van thrombocytopenie wordt aanbevolen om de Clozapine behandeling te stoppen
als het thrombocyten aantal daalt onder 50 000/mm3 (50x109/L).

Orthostatische hypotensie, met of zonder syncope, kan optreden tijdens Clozapine behandeling.
Zelden kan een collaps ernstig zijn en gepaard gaan met hart- en/of ademhalingsstilstand. Zulke
gevallen treden waarschijnlijk eerder op bij gelijktijdig gebruik van benzodiazepines of een ander
psychotropisch geneesmiddel (zie rubriek 4.5) en tijdens initiële titratie gepaard gaande met snelle
dosisverhogingen; in zeer zeldzame gevallen kunnen ze zelfs na de eerste dosis optreden.
Daarom hebben patiënten die beginnen met Clozapine behandeling streng medisch toezicht nodig.
Controle van de bloeddruk in staande en liggende positie is noodzakelijk tijdens de eerste weken
van behandeling bij patiënten met de ziekte van Parkinson.

Zoals bij andere neuroleptica kan clozapine een verlenging van het QT-interval veroorzaken (zie
rubriek 4.8). Daarom is voorzichtigheid vereist bij patiënten met cardiovasculaire aandoeningen of
QT-interval verlenging in de familie. Een basislijn ECG wordt aangeraden voor de behandeling (zie
ook het begin van deze rubriek) en tijdens de behandeling. De noodzaak tot ECG controle dient
vastgesteld te worden op basis van de individuele patiënt.

---

Hexal AG

Page 9/23
Clozapine 25/50/100 , tabletten 25/50/100 mg
131.1-V11
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics
mei 2010

Tijdens de behandeling dient de dosis verlaagd te worden als QT-interval verlenging plaats vindt
en de behandeling dient gestaakt te worden als QTc > 500 ms. Periodieke controle van de
elektrolyten wordt ook aangeraden. Gelijktijdig gebruik van andere antipsychotica dient te worden
vermeden (zie rubriek 4.5).

Analyse van veiligheidsgegevens wijst erop dat het gebruik van clozapine is geassocieerd met een
verhoogd risico op myocarditis, met name tijdens, maar niet beperkt tot, de eerste twee maanden
van de behandeling. Sommige gevallen van myocarditis hadden een fatale afloop.
Pericarditis/pericardiale effusie en cardiomyopathie zijn eveneens gemeld in associatie met
het gebruik van clozapine. Onder deze meldingen waren eveneens fatale gevallen. Myocarditis of
cardiomyopathie moeten vermoed worden bij patiënten die in rust aanhoudende tachycardie
hebben, met name in de eerste twee maanden van de behandeling en/of palpitaties, aritmieën, pijn
op de borst en andere tekenen en symptomen van hartfalen (b.v. onverklaarbare moeheid,
dyspnoe, tachypnoe), of symptomen die myocard infarct voorwenden. Andere symptomen die
aanwezig kunnen zijn in aanvulling op de bovengenoemde zijn griepachtige symptomen. Als
myocarditis of cardiomyopathie wordt vermoed, moet de Clozapine behandeling onmiddellijk
worden stopgezet en moet de patiënt onmiddellijk worden doorverwezen naar een cardioloog.

Patiënten met clozapine-geïnduceerde myocarditis of cardiomyopathie mogen niet opnieuw
worden blootgesteld aan clozapine.

Patiënten met een voorgeschiedenis van epilepsie moeten zorgvuldig worden geobserveerd
tijdens de behandeling met Clozapine aangezien dosisgerelateerde convulsies zijn gemeld. In
zulke gevallen moet de dosering worden verlaagd (zie rubriek 4.2) en indien nodig moet
behandeling met een anticonvulsivum worden gestart.

Clozapine mag worden toegediend aan patiënten met stabiele pre-existerende leveraandoeningen,
maar leverfunctietesten moeten regelmatig worden uitgevoerd. Leverfunctietesten moeten worden
uitgevoerd bij patiënten bij wie symptomen van mogelijke leverdysfunctie, zoals misselijkheid,
braken en/of anorexie, zich ontwikkelen tijdens Clozapine behandeling. Als de verhoging van de
waarden klinisch relevant is (meer dan 3 maal de UNL) of als symptomen van geelzucht optreden,
moet de behandeling met Clozapine worden stopgezet. Het mag alleen worden hervat (zie
"Herstarten van de behandeling" onder rubriek 4.2) als de resultaten van de leverfunctietesten
normaal zijn. In zulke gevallen moet de leverfunctie nauwkeurig worden gecontroleerd na
herintroductie van het geneesmiddel.

Clozapine heeft een anticholinerge werking, die bijwerkingen in het gehele lichaam kan
veroorzaken. Zorgvuldige controle is aangewezen in de aanwezigheid van prostaatvergroting en
nauwe kamerhoek glaucoom. Waarschijnlijk is het toe te schrijven aan de anticholinerge
eigenschappen dat clozapine wordt geassocieerd met verschillende gradaties van remming van
de darmperistaltiek, variërend van constipatie tot intestinale obstructie, faecale impactie en
paralytische ileus (zie rubriek 4.8). In zeldzame gevallen hadden deze gevallen een fatale afloop.
Speciale aandacht is nodig bij patiënten die tegelijk geneesmiddelen krijgen waarvan bekend is dat
ze constipatie veroorzaken (met name die met anticholinerge eigenschappen zoals sommige
antipsychotica, antidepressiva en anti-Parkinsonmiddelen middelen), patiënten met een
voorgeschiedenis van colon aandoeningen of een voorgeschiedenis van chirurgie van de
onderbuik aangezien deze de situatie kunnen verergeren. Het is van belang dat constipatie wordt
herkend en actief behandeld.

---

Hexal AG

Page 10/23
Clozapine 25/50/100 , tabletten 25/50/100 mg
131.1-V11
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics
mei 2010

Tijdens de Clozapine behandeling kunnen bij patiënten voorbijgaande temperatuurverhogingen
boven 38°C optreden, met de hoogste incidentie binnen de eerste 3 weken van de behandeling.
Deze koorts is in het algemeen benigne. Soms kan het gepaard gaan met een toename of afname
in het leucocyten aantal. Patiënten met koorts moeten zorgvuldig worden onderzocht om de
mogelijkheid van een onderliggende infectie of de ontwikkeling van agranulocytose uit te sluiten. In
aanwezigheid van hoge koorts moet de mogelijkheid van een maligne neuroleptica syndroom
(MNS) worden overwogen.

Verminderde glucose tolerantie en/of ontwikkeling van exacerbatie van diabetes mellitus is zelden
gemeld tijdens behandeling met clozapine. Een mechanisme voor deze mogelijke relatie is nog
niet opgehelderd. Gevallen van ernstige hyperglykemie met ketoacidose of hyperosmolair coma
zijn zeer zelden gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hyperglykemie, sommige
gevallen hadden een fatale afloop. Wanneer follow-up gegevens beschikbaar waren, resulteerde
stopzetten van clozapine meestal in een verbetering van de verminderde glucose tolerantie, en
trad weer op bij het opnieuw instellen van clozapine. Het stopzetten van clozapine moet worden
overwogen bij patiënten bij wie actieve medische behandeling van hyperglykemie heeft gefaald.

Er zijn bij gebruik van antipsychotica gevallen van veneuze trombo-embolie gemeld. Aangezien
patienten onder behandeling met antipsychotica zich vaak presenteren met verworven
risicofactoren voor veneuze trombo-embolie, dienen alle mogelijke risicofactoren hiervoor
voorafgaand aan en tijdens de behandeling met Clozapine onderkend te worden en
voorzorgsmaatregelen getroffen te worden.

Geleidelijke beëindiging van de clozapine behandeling wordt aangeraden aangezien acute
ontwenningsverschijnselen zijn gemeld bij abrupt stopzetten van de behandeling. Als abrupt
stopzetten noodzakelijk is (b.v. vanwege leukopenie), moet de patiënt zorgvuldig worden
geobserveerd voor het opnieuw optreden van psychotische symptomen en symptomen die
gerelateerd zijn aan cholinerge rebound, zoals overmatig zweten, hoofdpijn, misselijkheid, braken
en diarree.

Gebruik door ouderen
Het wordt aangeraden om de behandeling bij ouderen te starten met een lagere dosering (zie
rubriek 4.2).

Orthostatische hypotensie kan optreden bij Clozapine behandeling en er zijn meldingen van
tachycardie, die kan aanhouden. Oudere patiënten, met name die met een gecompromitteerde
cardiovasculaire functie, kunnen gevoeliger zijn voor deze effecten.

Oudere patiënten kunnen ook bijzonder gevoelig zijn voor de anticholinerge effecten van
clozapine, zoals urineretentie en constipatie.

---

Hexal AG

Page 11/23
Clozapine 25/50/100 , tabletten 25/50/100 mg
131.1-V11
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics
mei 2010

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Contra-indicatie van gelijktijdig gebruik
Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze in belangrijke mate de beenmergfunctie kunnen
onderdrukken, mogen niet gelijktijdig gebruikt worden met Clozapine (zie rubriek 4.3).

Langwerkende depot antipsychotica (die een myelosuppressieve werking hebben) mogen niet
gelijktijdig gebruikt worden met Clozapine, aangezien ze niet snel uit het lichaam verwijderd
kunnen worden in situaties waar dat nodig kan zijn, b.v. neutropenie (zie rubriek 4.3).

Alcohol mag niet gelijktijdig met Clozapine worden gebruikt vanwege een mogelijke versterking
van de sedatie.

Voorzorgen inclusief dosisaanpassing
Clozapine kan de centrale effecten van CZS - depressiva zoals narcotica, antihistaminica en
benzodiazepines versterken. Bijzondere aandacht is nodig wanneer Clozapine behandeling wordt
gestart bij patiënten die een benzodiazepine of een ander psychotropicum krijgen. Deze patiënten
kunnen een verhoogd risico hebben op een circulatoire collaps, die in zeldzame gevallen ernstig
kan zijn en kan leiden tot een hart- en/of ademhalingsstilstand. Het is niet duidelijk of hart- of
ademhalingscollaps kan worden vermeden door aanpassing van de dosering.

Vanwege de mogelijk additieve effecten is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdig gebruik van
geneesmiddelen met anticholinerge of hypotensieve effecten of die de ademhaling kunnen
onderdrukken.

Vanwege de anti--adrenerge eigenschappen kan clozapine het bloeddrukverhogend effect van
norepinefrine of andere middelen met voornamelijk -adrenerge werking verlagen en het
drukverhogend effect van epinefrine omkeren.

Gelijktijdige toediening van andere QT-interval verlengende geneesmiddelen (bijv. andere
antipsychotica) en geneesmiddelen die de elektrolytenbalans kunnen verstoren (bijv. diuretica)
dient vermeden te worden.

Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de activiteit van sommige
cytochroom P450 iso-enzymen remmen, kunnen de concentraties van clozapine verhogen; het kan
dan nodig zijn om de clozapinedosis te verlagen om bijwerkingen te voorkomen. Dit is belangrijker
voor CYP 1A2 remmers zoals caffeïne (zie verder) en de selectieve serotonine heropnameremmer
fluvoxamine. Sommige van de andere serotonine heropnameremmers zoals fluoxetine, paroxetine
en in mindere mate sertraline zijn CYP 2D6 inhibitoren en, als gevolg daarvoor zijn majeure
farmacokinetische interacties met clozapine minder waarschijnlijk. Eveneens zijn
farmacokinetische interacties met CYP 3A4 remmers zoals azol-antimycotica, cimetidine,
erythromycine en protease-inhibitoren onwaarschijnlijk, hoewel er enkele werden gerapporteerd.
Omdat de plasmaconcentratie van clozapine wordt verhoogd door caffeïne-inname en verlaagd
met bijna 50% na een 5-daagse caffeïne-vrije periode, kunnen wijzigingen in de clozapine dosering
nodig zijn als de gewoonte van het caffeïne drinken verandert. In geval van abrupt stoppen met
roken kan de plasmaconcentratie van clozapine toenemen, hetgeen kan leiden tot een toename in
bijwerkingen.

---

Hexal AG

Page 12/23
Clozapine 25/50/100 , tabletten 25/50/100 mg
131.1-V11
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics
mei 2010

Er zijn gevallen gerapporteerd van interactie tussen citalopram en clozapine; dit kan het risico
vergroten op bijwerkingen geassocieerd met clozapine. De aard van deze interactie is niet volledig
opgehelderd.

Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze cytochroom P450 enzymen
kunnen induceren, kunnen de plasmaconcentraties van clozapine verlagen, hetgeen leidt tot een
verminderde effectiviteit. Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de activiteit van cytochroom
P450 enzymen kunnen induceren en waarmee interacties met clozapine zijn gemeld, zijn
bijvoorbeeld carbamazepine (mag niet samen met clozapine worden gebruikt door het
myelosuppressief potentieel), fenytoïne en rifampicine. Bekende CYP 1A2 induceerders zoals
omeprazol, kunnen leiden tot verlaagde clozapineconcentraties. De mogelijke
effectiviteitsvermindering van clozapine moet overwogen worden wanneer het wordt gebruikt in
combinatie met deze middelen.

Andere
Gelijktijdige toediening van lithium of andere CZS-actieve stoffen kunnen het risico op het
ontwikkelen van een maligne neuroleptica syndroom (MNS) verhogen.

Er bestaan zeldzame maar ernstige meldingen van toevallen, waaronder optreden van toevallen bij
nietepileptische patiënten, en geïsoleerde gevallen van delirium wanneer clozapine tegelijk met
valproïnezuur werd toegediend zijn gemeld. Deze effecten zijn mogelijk een gevolg van een
farmacodynamische interactie, maar het mechanisme daarvan is nog niet opgehelderd.

Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met andere
geneesmiddelen die cytochroom P450 iso-enzymen remmen of induceren. Met tricyclische
antidepressiva, fenothiazines en type IC anti-arrhythmica, waarvan bekend is dat ze aan
cytochroom P450 2D6 binden zijn tot dusver geen klinisch relevante interacties waargenomen.

Een overzicht van de meest belangrijk geachte geneesmiddelinteracties met clozapine, zijn
weergegeven in tabel 1 hieronder (dit is geen volledige lijst).

Tabel 1: Meest voorkomende geneesmiddelinteracties met clozapine

Geneesmiddel
Interacties Opmerkingen
Geneesmiddelen die de
Geven een interactie met
Clozapine mag niet gebruikt
beenmergfunctie onderdrukken verhoging van risico op en/of
worden tegelijkertijd met
(b.v. carbamazepine,
ernst van
andere middelen waarvan
chlooramfenicol, sulfonamides
beenmergonderdrukking
bekend is dat ze de
(b.v. co-trimoxazol), pyrazolon
beenmergfunctie onderdrukken
analgetica (b.v. fenylbutazon),
(zie rubriek 4.3)
penicillamine, cytotoxica en
langwerkende depot injecties
van antipsychotica)

---

Hexal AG

Page 13/23
Clozapine 25/50/100 , tabletten 25/50/100 mg
131.1-V11
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics
mei 2010


Benzodiazepines
Gelijktijdig gebruik kan het
Hoewel het zelden voorkomt,
risico op circulatoire collaps
wordt voorzichtigheid
verhogen, wat kan leiden tot
aangeraden wanneer deze
hart- en/of
geneesmiddelen samen
ademhalingsstilstand
worden gebruikt. Rapporten
suggereren dat
ademhalingsdepressie en -
collaps vaker optreden bij de
start van deze combinatie of
wanneer Clozapine wordt
toegevoegd aan een reeds
ingesteld benzodiazepine
regime.
QT-interval verlengende
Gelijktijdig gebruik kan het
Gelijktijdig gebruik dient
geneesmiddelen (b.v. andere
risico op QT-interval verlenging vermeden te worden
antipsychotica),
en hartaandoeningen
geneesmiddelen die de
vergroten
elektrolytenbalans verstoren
(b.v. diuretica)
CYP1A2-inducerende
Gelijktijdig gebruik kan de
Een mogelijk verminderde
geneesmiddelen (b.v.
clozapineconcentratie verlagen werkzaamheid moet in
omeprazol)
gedachten gehouden worden
Anticholinergica
Clozapine versterkt de werking Patiënten observeren voor
van deze geneesmiddelen
anticholinerge bijwerkingen
door een additieve
b.v.constipatie, voornamelijk
anticholinerge werking
wanneer gebruikt voor hulp bij
hypersalivatie controle.
Antihypertensiva
Clozapine kan de hypotensieve Voorzichtigheid is geboden
effecten van deze
indien clozapine tegelijkertijd
geneesmiddelen versterken
met antihypertensiva wordt
vanwege de
gebruikt. Patiënten moeten
sympathomimetische
gewezen worden op de risico's
antagonistische werking
van hypotensie, voornamelijk
tijdens de periode van initiële
dosistitratie
Alcohol, MAOl's, CZS-
Toegenomen centrale effecten. Voorzichtigheid is geboden
depressiva, waaronder
Additieve CZS-depressie en
indien clozapine tegelijkertijd
narcotica en benzodiazepines
cognitieve en motorische
met andere CZS-actieve
prestatie interferentie wanneer
middelen wordt gebruikt.
gebruikt in combinatie met
Informeer patiënten over de
deze geneesmiddelen
mogelijke additieve sedatieve
effecten en waarschuw hen
niet te rijden of machines te
gebruiken

---

Hexal AG

Page 14/23
Clozapine 25/50/100 , tabletten 25/50/100 mg
131.1-V11
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics
mei 2010


Sterk eiwitgebonden
Clozapine kan een verhoging
Patiënten moeten
geneesmiddelen (b.v.
in de plasmaconcentratie van
gecontroleerd worden op het
warfarine en digoxine)
deze geneesmiddelen
optreden van bijwerkingen
veroorzaken als gevolg van
verbonden met deze
hun verdringing van de
geneesmiddelen, en indien
plasma-eiwitten
nodig dienende doseringen
van de eiwit gebonden
geneesmiddelen te worden
aangepast
Fenytoïne
Toevoeging van fenytoïne aan
Indien fenytoïne moet worden
een clozapineregime kan een
gebruikt, moet de patiënt
verlaging van de clozapine
zorgvuldig worden
plasmaconcentraties
gecontroleerd op
veroorzaken
verslechtering of een
heroptreden van psychotische
symptomen
Lithium
Gelijktijdig gebruik kan het
Observeer voor tekenen en
risico op de ontwikkeling van
symptomen van MNS
het maligne
neurolepticasyndroom (MNS)
verhogen


4.6 Zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap
Voor clozapine zijn er slechts beperkte klinische gegevens over gebruik tijdens de zwangerschap.
Dierstudies geven geen indicatie van directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot
zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, partus of postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Terughoudendheid moet worden betracht bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.

Borstvoeding
Dierproeven suggereren dat clozapine wordt uitgescheiden in moedermelk en een effect heeft bij
het zogende kind; daarom mogen moeders die Clozapine gebruiken, geen borstvoeding geven.

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd/anticonceptiva
Een terugkeer van een normale menstruatie kan optreden als gevolg van de omschakeling van
andere antipsychotica naar clozapine. Adequate contraceptieve maatregelen moeten daarom
worden genomen door vrouwen in de vruchtbare leeftijd.


4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Omdat Clozapine sedatie kan veroorzaken en de convulsiedrempel kan verlagen, dienen
activiteiten zoals autorijden of bedienen van machines te worden vermeden, met name tijdens de
eerste weken van de behandeling.

---

Hexal AG

Page 15/23
Clozapine 25/50/100 , tabletten 25/50/100 mg
131.1-V11
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics
mei 2010

4.8 Bijwerkingen
Voor het grootste deel is het bijwerkingenprofiel van clozapine te voorspellen uit zijn
farmacologische eigenschappen. Een belangrijke uitzondering is de neiging om agranulocytose te
veroorzaken (zie rubriek 4.4). Vanwege dit risico is het gebruik van clozapine beperkt tot
therapieresistente schizofrenie en psychose die optreedt tijdens het beloop van de ziekte van
Parkinson, in die gevallen waar standaardbehandeling heeft gefaald. Bloedonderzoek is een
essentieel onderdeel van de zorg voor patiënten die clozapine krijgen, maar de arts moet zich
bewust zijn van andere zeldzame maar ernstige bijwerkingen die alleen in een vroeg stadium
kunnen worden gediagnosticeerd door zorgvuldige observatie en door vragen te stellen aan de
patiënt, teneinde morbiditeit en mortaliteit te voorkomen.

Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Ontwikkeling van granulocytopenie en agranulocytose is een risico dat inherent is aan behandeling
met clozapine. Hoewel agranulocytose in het algemeen reversibel is na stopzetten van de
behandeling, kan het leiden tot sepsis met mogelijk een fatale afloop. Omdat onmiddellijk
stopzetten van het geneesmiddel nodig is ter voorkoming van ontwikkeling van een
levensbedreigende agranulocytose, is controle van het leukocytenaantal verplicht (zie rubriek 4.4).
In tabel 2 wordt de geschatte incidentie van agranulocytose voor elke clozapine behandeling
periode samengevat.

Tabel 2: Geschatte incidentie van agranulocytose1

Behandelingsperiode
Incidentie van agranulocytose per 100.000
persoonsweken2 van observatie
Week 0-18
32,0
Week 19-52
2,3
Week 53 en langer
1,8

1
Uit het "UK Clozaril Patient Monitoring Servicelifetime" ervaringsregister tussen 1989 en 2001.
2
Persoonstijd is de som van individuele tijdseenheden waarin de patiënten in het register waren
blootgesteld aan clozapine voordat ze agranulocytose kregen. Als voorbeeld: 100.000
persoonsweken kunnen worden waargenomen bij 1000 patiënten die 100 weken in het
register opgenomen waren (100*1000 = 100.000) of bij 200 patiënten die 500 weken (200*500
= 100.000) in het register opgenomen waren voordat ze agranulocytose kregen.

De cumulatieve incidentie van agranulocytose in het "UK Clozaril Patient Monitoring
Servicelifetime" ervaringsregister (0-11,6 jaar tussen 1989 en 2001) is 0,78%. De meerderheid van
de gevallen (ongeveer 70%) treedt op binnen de eerste 18 weken van de behandeling.

Endocriene aandoeningen
Hyperprolactinemie is zelden gerapporteerd tijdens de behandeling met clozapine. Er zijn
geïsoleerde gevallen van pseudofeochromocytoma geassocieerd met clozapinebehandeling.

Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Een verminderde glucosetolerantie en/of ontwikkeling of exacerbatie van diabetes mellitus is
zelden gerapporteerd tijdens behandeling met clozapine.
Bij patiënten op clozapine zonder voorgeschiedenis van hyperglykemie is in zeer zeldzame
gevallen ernstige hyperglykemie gemeld, soms met ketoacidose/hyperosmolair coma tot gevolg.

---

Hexal AG

Page 16/23
Clozapine 25/50/100 , tabletten 25/50/100 mg
131.1-V11
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics
mei 2010

De glucosespiegels normaliseerden bij de meeste patiënten na stopzetten van clozapine en in een
aantal gevallen trad hyperglykemie weer op wanneer de behandeling weer werd ingesteld. Hoewel
de meeste patiënten risicofactoren hadden voor niet-insulineafhankelijke diabetes mellitus, is
hyperglykemie ook gedocumenteerd bij patiënten zonder bekende risicofactoren (zie rubriek 4.4).

Zenuwstelselaandoeningen
De zeer vaak voorkomende bijwerkingen die zijn waargenomen zijn slaperigheid/sedatie en
duizeligheid.

Clozapine kan EEG-veranderingen veroorzaken, waaronder spike en wave complexen. Het
verlaagt de convulsiedrempel dosisafhankelijk en kan myoclonieën of gegeneraliseerde aanvallen
induceren. Deze symptomen treden waarschijnlijk eerder op bij snelle dosisverhogingen en bij
patiënten met pre-existerende epilepsie. In deze gevallen moet de dosering worden verlaagd en zo
nodig anticonvulsieve behandeling worden gestart. Carbamazepine moet worden vermeden
vanwege het risico op beenmergdepressie, en bij andere anticonvulsieve geneesmiddelen moet
rekening worden gehouden met de mogelijkheid van een farmacokinetische interactie. In zeldzame
gevallen kan een delirium optreden bij patiënten die worden behandeld met clozapine.

Zeer zelden is tardieve dyskinesie gemeld bij patiënten op clozapine die waren behandeld met
andere antipsychotica. Patiënten bij wie tardieve dyskinesie optrad met andere antipsychotica
verbeterden op clozapine.

Hartaandoeningen
Tachycardie en posturale hypotensie met of zonder syncope kunnen optreden, met name in de
eerste weken van de behandeling. De prevalentie en ernst van hypotensie worden beïnvloed door
de snelheid en mate van dosistitratie. Circulatoire collaps als gevolg van ernstige hypotensie, met
name in verband met agressieve titratie van het geneesmiddel, met als mogelijk ernstige gevolg
hart- of ademhalingsstilstand, is gemeld met clozapine.

Een minderheid van de patiënten die worden behandeld met clozapineondervinden
ECGveranderingen die gelijk zijn aan die gezien met andere antipsychotica, waaronder
onderdrukking van het S-T segment en vervlakking of inversie van T golven, die normaliseren na
stopzetten van clozapine. De klinische significantie van deze veranderingen is niet duidelijk.
Dergelijke afwijkingen zijn echter waargenomen bij patiënten met myocarditis, waar derhalve
rekening mee gehouden moet worden. QT-interval verlenging kan ook optreden.

Geïsoleerde gevallen van hartaritmieën/ventriculaire aritmieën (VF, VT) ­ torsades de pointes
kunnen niet uitgesloten worden ­pericarditis/pericardiale effusie en myocarditis zijn gemeld, enkele
met dodelijke afloop. De meerderheid van de gevallen van myocarditis trad op binnen de eerste 2
maanden na starten van de behandeling met clozapine. In het algemeen trad cardiomyopathie
later in de behandeling op.

Eosinofilie is gemeld samen met enkele gevallen van myocarditis (ongeveer 14%) en
pericarditis/pericardiale effusie. Het is echter niet bekend of eosinofilie carditis betrouwbaar kan
voorspellen.

---

Hexal AG

Page 17/23
Clozapine 25/50/100 , tabletten 25/50/100 mg
131.1-V11
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics
mei 2010

Tekenen en symptomen van myocarditis of cardiomyopathie zijn o.a. aanhoudende tachycardie in
rust, palpitaties, aritmieën, pijn op de borst en andere tekenen en symptomen van hartfalen (b.v.
onverklaarbare moeheid, dyspnoe, tachypnoe), of symptomen die lijken op die van een
myocardinfarct. Andere symptomen die naast de bovengenoemde aanwezig kunnen zijn, zijn
griepachtige symptomen.

Plotseling, onverklaarbaar overlijden kan optreden bij psychiatrische patiënten die conventionele
antipsychotische medicatie krijgen, maar ook bij onbehandelde psychiatrische patiënten. Zulke
sterfgevallen zijn zeer zelden gemeld bij patiënten die clozapine krijgen.

Bloedvataandoeningen
Zeldzame gevallen van veneuze trombo-embolie, waaronder gevallen van longembolie en diep
veneuze trombose zijn gemeld.

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Pleurale effusie is zelden gerapporteerd. Zeer zelden is ademhalingsdepressie of -stilstand, met of
zonder circulatoire collaps, voorgekomen (zie rubriek 4.4 en 4.5).

Maagdarmstelselaandoeningen
Constipatie en hypersalivatie zijn zeer vaak waargenomen, misselijkheid en braken vaak. Zeer
zelden kan ileus voorkomen (zie rubriek 4.4). Zelden kan clozapine behandeling geassocieerd
worden met dysfagie. Aspiratie van ingenomen voedsel kan optreden bij patiënten met dysfagie of
als gevolg van acute overdosering.

Lever- en galaandoeningen
Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van de leverenzymen en zelden hepatitis en
cholestatische icterus kunnen optreden. Zeer zelden is fulminante levernecrose gemeld. Als een
icterus zich ontwikkelt moet clozapine worden stopgezet (zie rubriek 4.4). In zeldzame gevallen is
acute pancreatitis gemeld.

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Polyserositis werd zelden gerapporteerd tijdens clozapinebehandeling.

Nieraandoeningen
Geïsoleerde gevallen van acute interstitiële nefritis zijn gemeld in associatie met
clozapinebehandeling.

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Zeer zeldzame rapporten van priapisme zijn gemeld.

Algemene aandoeningen
Gevallen van maligne neurolepticasyndroom (MNS) zijn gemeld bij patiënten die clozapine als
monotherapie of in combinatie met lithium of andere CZS-actieve stoffen kregen.

Acute ontwenningsverschijnselen zijn gemeld (zie rubriek 4.4).

Onderstaande tabel (Tabel 3) vat de bijwerkingen samen die zijn verzameld uit spontane
meldingen en tijdens klinische studies.

---

Hexal AG

Page 18/23
Clozapine 25/50/100 , tabletten 25/50/100 mg
131.1-V11
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics
mei 2010

Tabel 3: Schatting van de frequentie van bijwerkingen die optreden tijdens behandeling, verzameld
uit spontane meldingen en tijdens klinisch onderzoek

Bijwerkingen zijn ingedeeld naar frequentie, volgens de volgende afspraak: Zeer vaak (1/10),
vaak (1/100, <1/10), soms (1/1.000, <1/100), zelden (1/10.000, <1/1.000), zeer zelden
(<1/10.000), onbekend (kan niet worden bepaald aan de hand van de beschikbare gegevens).

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Vaak
Leukopenie/verminderd aantal

leukocyten/neutropenie, eosinofilie, leukocytose


Soms
Agranulocytose


Zelden
Anemie


Zeer zelden
Trombocytopenie, trombocytemie
Endocriene aandoeningen

Zelden
Hyperprolactinemie


Zeer zelden
Pseudofeochromocytoma
Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Vaak
Gewichtstoename


Zelden
Verminderde glucosetolerantie en diabetes

mellitus


Zeer zelden
Ketoacidose, hyperosmolair coma, ernstige

hyperglykemie, hypertriglyceridemie,
hypercholesteremie.
Psychische stoornissen

Zelden
Rusteloosheid, agitatie
Zenuwstelselaandoeningen

Zeer vaak
Slaperigheid/sedatie, duizeligheid


Vaak
Wazig zien, hoofdpijn, tremor, stijfheid,

akathisie, extrapyramidale symptomen,

toevallen/convulsies/myoclonieën


Zelden
Verwardheid, delirium


Zeer zelden
Tardieve dyskinesie

---

Hexal AG

Page 19/23
Clozapine 25/50/100 , tabletten 25/50/100 mg
131.1-V11
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics
mei 2010


Hartaandoeningen

Zeer vaak
Tachycardie


Vaak
ECG-veranderingen


Soms
Myocarditis


Zelden
Circulatoire collaps, aritmieën/ventriculaire

aritmieën (VF, VT), pericarditis/pericardiale

effusie


Zeer zelden
Cardiomyopathie, hartstilstand, QT-interval
verlenging, torsades de pointes
Bloedvataandoeningen

Vaak
Hypertensie, posturale hypotensie, syncope


Zelden
veneuze trombo-embolie (waaronder
longembolie en diep veneuze trombose)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en

mediastinumaandoeningen

Zelden
Aspiratie van ingenomen voedsel, pleurale

effusie


Zeer zelden
Ademhalingsdepressie/-stilstand
Maagdarmstelselaandoeningen

Zeer vaak
Constipatie, hypersalivatie


Vaak
Misselijkheid, braken, anorexie, droge mond


Zelden
Dysfagie


Zeer zelden
Vergroting van de parotis,
darmobstructie/paralytische ileus/fecale
impactie
Lever- en galaandoeningen

Vaak
Verhoogde leverenzymen


Zelden
Hepatitis, cholestatische icterus, pancreatitis


Zeer zelden
Fulminante levernecrose
Huid en onderhuidaandoeningen

Zeer zelden
Huidreacties
Skeletspierstelsel- en

bindweefselaandoeningen

Zeer zelden
Polyserositis

---

Hexal AG

Page 20/23
Clozapine 25/50/100 , tabletten 25/50/100 mg
131.1-V11
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics
mei 2010


Nier- en urinewegaandoeningen

Vaak
Urine-incontinentie, urineretentie


Zeer zelden
Interstitiële nefritis
Voortplantingsstelsel- en

borstaandoeningen

Zeer zelden
Priapisme
Algemene aandoeningen

Vaak
Vermoeidheid, koorts, benigne hyperthermie,

stoornis in zweet/temperatuurregulatie


Soms
Maligne neurolepticasyndroom


Zeer zelden
Plotseling onverklaarbaar overlijden
Onderzoeken

Zelden
Verhoogd CPK

4.9 Overdosering
In gevallen van acute, al dan niet opzettelijke, overdosering met Clozapine waarbij informatie
beschikbaar is over de afloop, is de mortaliteit tot op heden ongeveer 12%. De meeste gevallen
met dodelijke afloop zijn geassocieerd met hartfalen of pneumonie als gevolg van aspiratie en
traden op bij doseringen boven 2000 mg. Er zijn meldingen van patiënten die herstelden van een
overdosering met meer dan 10.000 mg. Echter, bij een klein aantal volwassenen, voornamelijk
degenen die niet eerder waren blootgesteld aan clozapine, heeft de inname van doseringen van
400 mg al geleid tot een levensbedreigende comateuze toestand en in één geval tot de dood. Bij
jonge kinderen heeft de inname van 50 tot 200 mg geleid tot sterke sedatie of coma zonder
dodelijk gevolg.

Tekenen en symptomen
Slaperigheid, lethargie, areflexie, coma, verwardheid, hallucinaties, agitatie, delirium,
extrapyramidale symptomen, hyperreflexie, convulsies; hypersalivatie, mydriasis, wazig zien,
thermolabiliteit; hypotensie, collaps, tachycardie, hartaritmieën; aspiratiepneumonie, dyspnoe,
ademhalingsdepressie of -falen.

Behandeling
Maagspoelen en/of toediening van geactiveerde kool binnen de eerste 6 uur na inname van het
geneesmiddel. Het is niet waarschijnlijk dat peritoneale dialyse en haemodialyse effectief zijn.
Symptomatische behandeling onder continue hartbewaking, bewaking van de ademhaling,
controle van elektrolyten en zuur-base balans. Het gebruik van epinefrine moet worden vermeden
bij de behandeling van hypotensie vanwege de mogelijkheid van een "omgekeerd epinefrine-
effect".

Nauwgezet medisch toezicht is noodzakelijk gedurende ten minste 5 dagen vanwege de
mogelijkheid van vertraagde reacties.

Kinderen
Het gebruik van kleine hoeveelheden clozapine (tot 200 mg) bij jonge kinderen (jonger dan 6 jaar)
kan leiden tot ernstige intoxicatie, met symptomen zoals extrapiramidale verschijnselen.

---

Hexal AG

Page 21/23
Clozapine 25/50/100 , tabletten 25/50/100 mg
131.1-V11
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics
mei 2010

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: Antipsychotica (diazepine, oxazepine and thiazepine).
ATC-code: N05A H02

Van clozapine is aangetoond dat het een antipsychoticum is dat verschilt van klassieke
antipsychotica.

In farmacologische experimenten induceert clozapine geen katalepsie of inhibeert het niet door
apomorfine of amfetamine geïnduceerd stereotype gedrag. Het heeft slechts een zwak dopamine-
receptor-blokkerend effect op D1-, D2-, D3- en D5-receptoren, maar een sterke effect op de D4-
receptor. Daarnaast heeft het sterk anti-alfa-adrenerge, anticholinerge, antihistaminerge en
waakzaamheidsremmende effecten. Het heeft ook antiserotoninerge eigenschappen.

Klinisch geeft clozapine een snel intredende en uitgesproken sedatie en oefent het
antipsychotische effecten uit bij schizofrene patiënten die resistent zijn voor behandeling met
andere geneesmiddelen. In zulke gevallen is, voornamelijk in korte termijn studies, aangetoond dat
clozapine effectief is in het verbeteren van zowel positieve als negatieve schizofrene symptomen.
In een open klinische studie, uitgevoerd bij 319 therapieresistente patiënten behandeld gedurende
12 maanden, werd een klinisch relevante verbetering waargenomen bij 37% van de patiënten
binnen de eerste week van behandeling en bij een bijkomende44% aan het einde van de 12
maanden. De verbetering was gedefinieerd als ongeveer 20% reductie van de basislijn in de Brief
Psychiatric Rating Scale Score. Daarnaast is verbetering in sommige aspecten van cognitieve
disfunctie beschreven.

In vergelijking met klassieke antipsychotica veroorzaakt clozapine minder ernstige extrapiramidale
reacties zoals acute dystonie, Parkinson-achtige bijwerkingen en acathisie. In tegenstelling tot
klassieke antipsychotica veroorzaakt clozapine weinig of geen prolactineverhoging, zodat
bijwerkingen zoals gynecomastie, amenorroe, galactorroe en impotentie vermeden worden.

Mogelijk ernstige bijwerkingen van clozapinetherapie zijn granulocytopenie en agranulocytose, met
een geschatte incidentie van 3% respectievelijk 0,7%. In het kader van dit risico moet het gebruik
van clozapine worden beperkt tot patiënten die therapieresistent zijn of patiënten met psychose bij
de ziekte van Parkinson wanneer andere behandelingsstrategieën hebben gefaald (zie rubriek 4.1)
en bij wie regelmatig bloedonderzoek kan worden uitgevoerd (zie rubrieken 4.4 en 4.8).


5.2 Farmacokinetische gegevens
De absorptie van oraal toegediend clozapine bedraagt 90 tot 95%; snelheid en mate van absorptie
worden niet beïnvloed door voedsel.

Clozapine ondergaat een gematigd first-pass metabolisme, waardoor de absolute biologische
beschikbaarheid 50 tot 60% bedraagt. Wanneer het tweemaal per dag wordt gegeven onder
steady-state condities, treden maximale bloedspiegels op na gemiddeld 2,1 uur (interval: 0,4 tot
4,2 uur), en het verdelingsvolume is 1,6 l/kg. Clozapine wordt voor ongeveer 95% gebonden aan
plasma-eiwitten. De eliminatie is bifasisch, met een gemiddelde terminale halfwaardetijd van 12
uur (interval: 6 tot 26 uur).

---

Hexal AG

Page 22/23
Clozapine 25/50/100 , tabletten 25/50/100 mg
131.1-V11
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics
mei 2010

Na een éénmalige dosis van 75 mg bedroeg de gemiddelde terminale halfwaardetijd 7,9 uur; het
nam toe tot 14,2 uur wanneer steady-state condities werden bereikt door toediening van
dagdoseringen van 75 mg gedurende tenminste 7 dagen. Dosisverhogingen van 37,5 mg tot 75
mg en 150 mg twee maal daags resulteerden bij steady state in lineaire dosisproportionele
toenames in de oppervlakte onder de plasmaconcentratie/tijdscurve (AUC), en in de maximum en
minimum plasmaconcentraties.

Clozapine wordt bijna volledig gemetaboliseerd vóór excretie. Van de belangrijkste metabolieten
blijkt alleen de desmethyl-metaboliet actief te zijn. De farmacologische werking ervan lijkt op die
van clozapine, maar is aanzienlijk zwakker en van korte duur. In de urine en feces worden slechts
sporen van onveranderd geneesmiddel gevonden. Ongeveer 50% van de toegediende dosis wordt
als metabolieten in de urine gevonden en 30% in de feces.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Preklinische gegevens laten geen bijzonder gevaar voor de mens zien op basis van conventionele
studies met betrekking tot veiligheidsfarmacologie, herhaalde-dosistoxiciteit, genotoxiciteit en
carcinogeen potentieel (voor reproductieve toxiciteit, zie rubriek 4.6).


6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Lactose monohydraat, maïszetmeel, colloïdaal watervrij siliciumdioxide, natriumlaurylsulfaat,
povidon (K25), microkristallijne cellulose, natriumzetmeelglycolaat (Type A), magnesiumstearaat.

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid
Blisters (PVC/aluminium): 3 jaar.
Blisters (PP/aluminium): 4 jaar.
HDPE-flessen: 1 jaar.

---