Cozaar 2,5 mg/ml poeder en oplosmiddel voor orale suspensie
Registratienummer: RVG 103001
Registratiehouder: Merck Sharp & Dohme
Cozaar 2,5 mg/ml var II-04, voorgestelde tekst, versie 21 juli 2009
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Cozaar 2,5 mg/ml poeder en oplosmiddel voor orale suspensie.
2
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elk sachet met poeder voor orale suspensie levert 500 mg
kaliumlosartan. Na reconstitutie bevat
de suspensie per ml 2,5 mg kaliumlosartan.
Eén flesje gereconstitueerde suspensie (200 ml) bevat 500 mg kaliumlosartan.
Hulpstof:
De suspensie bevat per ml 0,296 mg methylhydroxybenzoaat, 0,041 mg propylhydroxybenzoaat,
50,6 mg sorbitol en 1,275 mg lactose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3 FARMACEUTISCHE
VORM
Poeder en oplosmiddel voor orale suspensie.
Wit tot gebroken wit poeder.
Het oplosmiddel is een troebele, kleurloze vloeistof.
4 KLINISCHE
GEGEVENS
4.1 Therapeutische
indicaties
·
Behandeling van essentiële hypertensie bij volwassenen, en bij kinderen en adolescenten
van 6-18 jaar oud.
·
Behandeling van nierziekte bij volwassen patiënten met hypertensie en type 2-diabetes
mellitus met proteïnurie 0,5 g/dag als onderdeel van een antihypertensieve behandeling.
·
Behandeling van chronisch hartfalen (bij patiënten 60 jaar), als behandeling met
angiotensineconversie-enzym (ACE)-remmers op grond van een onverenigbaarheid,
met
name hoest, of contra-indicatie ongeschikt wordt geacht. Patiënten met hartfalen die met
een ACE-remmer gestabiliseerd zijn, moeten niet naar
losartan worden overgezet. De
patiënten moeten een linkerventrikelejectiefractie 40 % hebben en onder behandeling
klinisch stabiel zijn.
·
Vermindering van het risico op beroerte bij volwassen hypertensieve patiënten met op
ECG vastgestelde linkerventrikelhypertrofie (zie rubriek 5.1: LIFE-studie, ras).
Cozaar 2,5 mg/ml var II-04, voorgestelde tekst, versie 21 juli 2009
4.2 Dosering en wijze van toediening
Hypertensie
De gebruikelijke aanvangs- en onderhoudsdosering is voor de meeste patiënten 50 mg 1 dd. Het
maximale bloeddrukverlagende effect wordt 3 tot 6 weken na aanvang van de therapie bereikt.
Sommige patiënten kunnen gebaat zijn bij verhoging van de dosis naar 100 mg 1 dd ('s morgens).
Losartan kan worden toegediend met andere antihypertensiva, met name diuretica (bv.
hydrochloorthiazide).
Hypertensieve type 2-diabetici met proteïnurie 0,5 g/dag
De gebruikelijke aanvangsdosering is 50 mg 1 dd. Vanaf een maand na instelling van de therapie
kan de dosis op geleide van de bloeddrukreactie worden verhoogd naar 100 mg 1 dd. Losartan
kan met andere antihypertensiva worden toegediend (bijvoorbeeld diuretica, calciumantagonisten,
alfa- of bètablokkers, en centraal werkende middelen) en ook met
insuline en andere veel
gebruikte hypoglycemica (bv. sulfonylureumderivaten, glitazonen en glucosidaseremmers).
Hartfalen
De gebruikelijke aanvangsdosis van losartan bij patiënten met hartfalen is 12,5 mg 1 dd. De dosis
moet in het algemeen met wekelijkse intervallen worden getitreerd (d.w.z. 12,5 mg/dag,
25 mg/dag, 50 mg/dag) naar de gebruikelijke onderhoudsdosis van 50 mg 1 dd, voorzover de
patiënt dat verdraagt.
Vermindering van het risico op beroerte bij hypertensiepatiënten met op ECG vastgestelde
linkerventrikelhypertrofie
De gebruikelijke aanvangsdosering is 50 mg losartan 1 dd. Op geleide van de bloeddrukreactie
dient een lage dosis
hydrochloorthiazide te worden toegevoegd en/of dient de dosis losartan tot
100 mg 1 dd te worden verhoogd.
Bijzondere populaties
Gebruik bij patiënten met intravasculaire volumedepletie
Voor patiënten met intravasculaire volumedepletie (bijvoorbeeld zij die met hoge doses diuretica
worden behandeld) moet een aanvangsdosis van 25 mg 1 dd worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij patiënten met een nierfunctiestoornis en hemodialysepatiënten
Bij patiënten met een nierfunctiestoornis en bij hemodialysepatiënten hoeft de aanvangsdosis niet
te worden aangepast.
Gebruik bij patiënten met een leverfunctiestoornis
Voor patiënten met een voorgeschiedenis van een leverfunctiestoornis moet een lagere dosering
worden overwogen. Er is geen therapeutische ervaring bij patiënten met een ernstige
leverfunctiestoornis. Daarom is losartan gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige
leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Gebruik bij kinderen
Er zijn beperkte gegevens over de effectiviteit en veiligheid van losartan bij kinderen en
adolescenten van 6-18 jaar oud voor de behandeling van hypertensie (zie rubriek 5.1). Er zijn
beperkte farmacokinetische gegevens beschikbaar bij hypertensieve kinderen ouder dan 1 maand
(zie rubriek 5.2).
Cozaar 2,5 mg/ml var II-04, voorgestelde tekst, versie 21 juli 2009
Voor patiënten die tussen de 20 en 50 kg wegen is de aanbevolen dosering 0,7 mg/kg 1 dd (tot
een maximum van 25 mg; in uitzonderlijke gevallen dat doeldoses boven 25 mg nodig zijn is de
maximumdosis 50 mg). De dosering moet op geleide van de bloeddrukreactie worden aangepast.
Bij patiënten die meer wegen dan 50 kg is de gebruikelijke dosis 50 mg 1 dd. In uitzonderlijke
gevallen kan de dosis worden aangepast tot een maximum van 100 mg 1 dd. Dagelijkse
doseringen boven 1,4 mg/kg (of boven 100 mg) zijn bij kinderen niet onderzocht.
Voor patiënten die tabletten kunnen slikken, zijn er ook tabletten beschikbaar.
Losartan wordt niet aanbevolen: voor gebruik bij kinderen onder de 6 jaar oud, omdat er
onvoldoende gegevens over veiligheid en/of werkzaamheid in deze patiëntengroep is.
Losartan wordt niet aanbevolen bij kinderen met een glomerulaire filtratiesnelheid
< 30 ml/min/1,73 m2, omdat hier geen gegevens over zijn (zie ook rubriek 4.4).
Losartan wordt ook niet aanbevolen bij kinderen met een leverfunctiestoornis (zie ook
rubriek 4.4).
Gebruik bij ouderen
Alhoewel bij patiënten ouder dan 75 jaar moet worden overwogen de behandeling met 25 mg in
te stellen, is dosisaanpassing voor ouderen meestal niet nodig.
Toediening van de orale suspensie
Schud het gesloten flesje losartan orale suspensie goed voor gebruik. Druk de zuiger van de spuit
zo ver mogelijk in. Doe de spuit in de fleshalsadapter tot fles en adapter stevig op elkaar zitten.
Houd het geheel, spuit, adapter en fles, ondersteboven. Trek de zuiger uit om het geneesmiddel in
de spuit op te trekken. Zet het geheel weer rechtop. Haal de spuit eraf en dien de medicatie toe.
Doe de originele dop weer op de fles.
Losartan kan met of zonder voedsel worden toegediend.
Voor reconstitutie, zie rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
·
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie
rubrieken 4.4 en 6.1).
·
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.6).
·
Ernstige leverfunctiestoornis.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Overgevoeligheid
Angio-oedeem. Patiënten bij wie in het verleden angio-oedeem is opgetreden (zwelling van het
gezicht, lippen, keel en/of tong) moeten nauwkeurig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.8)
Hypotensie en gestoorde elektrolyten/vochthuishouding
Symptomatische hypotensie, vooral na de eerste dosis en bij verhoging van de dosis, kan optreden
bij patiënten bij wie sprake is van volume- en/of natriumdepletie door krachtige diuretische
therapie, zoutbeperkt dieet, diarree of braken. Deze situatie moet voor toediening van losartan
Cozaar 2,5 mg/ml var II-04, voorgestelde tekst, versie 21 juli 2009
worden gecorrigeerd, of er moet een lagere aanvangsdosis worden toegepast (zie rubriek 4.2). Dit
geldt ook voor kinderen van 6-18 jaar oud.
Gestoorde elektrolytenhuishouding
Een gestoorde elektrolytenhuishouding komt vaak voor bij patiënten met een nierfunctiestoornis,
met of zonder diabetes, en moet behandeld worden. In een klinische studie bij type 2-diabetici
met nefropathie was de incidentie van hyperkaliëmie in de groep behandeld met losartan hoger
dan in de placebogroep (zie rubriek 4.8). Daarom moeten de plasmaconcentraties van het
kalium en de creatinineklaringwaarden zorgvuldig worden gecontroleerd. Vooral patiënten met hartfalen
en een creatinineklaring tussen 30-50 ml/min moeten zorgvuldig worden gecontroleerd.
Gelijktijdig gebruik van losartan en kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen en
zoutvervangers met kalium wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Leverfunctiestoornis
Bij patiënten met een leverfunctiestoornis in het verleden moet een lagere dosis worden
overwogen; dit omdat uit farmacokinetische gegevens blijkt dat bij patiënten met cirrose de
plasmaconcentratie van losartan significant verhoogd is. Er is geen therapeutische ervaring met
losartan bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis. Daarom moet losartan niet aan
patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis worden toegediend (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2).
Losartan wordt niet aanbevolen bij kinderen met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).
Nierfunctiestoornis
Als gevolg van de remming van het renine-angiotensinesysteem zijn er veranderingen in de
nierfunctie, waaronder nierinsufficiëntie gemeld (met name bij patiënten bij wie de nierfunctie
afhangt van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, zoals die met ernstige hartinsufficiëntie
of eerder bestaande nierdysfunctie). Net als met andere geneesmiddelen die het renine-
angiotensine-aldosteronsysteem beïnvloeden zijn er ook verhogingen in het bloedureum en
serumcreatinine gemeld bij patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of stenose van de
arterie naar één enkele nier; deze veranderingen in nierfunctie kunnen bij stopzetting van de
behandeling reversibel zijn. Bij patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of stenose van de
arterie naar één enkele nier moet losartan met voorzichtigheid worden toegepast.
Gebruik bij kinderen met een nierfunctiestoornis
Losartan wordt niet aanbevolen bij kinderen met een glomerulaire filtratiesnelheid
< 30 ml/min/1,73 m2, omdat hier geen gegevens over zijn (zie rubriek 4.2).
De nierfunctie moet tijdens behandeling met losartan regelmatig gecontroleerd worden, omdat
deze kan verslechteren. Dit geldt met name als losartan wordt gegeven in situaties dat ook andere
aandoeningen (koorts, dehydratie) aanwezig zijn die de nierfunctie kunnen verminderen.
Gelijktijdig gebruik van losartan met ACE-remmers blijkt de nierfunctie te verslechteren. Daarom
wordt gelijktijdig gebruik niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Niertransplantatie
Er is geen ervaring bij patiënten met een recente niertransplantatie.
Primaire hyperaldosteronisme
Patiënten met primaire hyperaldosteronisme reageren over het algemeen niet op antihypertensieve
geneesmiddelen die via remming van het renine-angiotensinesysteem werken. Daarom wordt het
gebruik van losartan niet aanbevolen.
Coronaire hartziekten en cerebrovasculaire ziekte
Cozaar 2,5 mg/ml var II-04, voorgestelde tekst, versie 21 juli 2009
Zoals met alle antihypertensieve geneesmiddelen kan overmatige bloeddrukdaling bij patiënten
met ischemische cardiovasculaire en cerebrovasculaire ziekte resulteren in een myocardinfarct of
een beroerte.
Hartfalen
Bij patiënten met hartfalen, met of zonder nierfunctiestoornis, is er net als met andere
geneesmiddelen die op het renine-angiotensinesysteem inwerken een risico op ernstige arteriële
hypotensie en (vaak acute) nierfunctiestoornis.
Er is onvoldoende therapeutische ervaring met losartan bij patiënten met hartfalen en een
gelijktijdig bestaande ernstige nierfunctiestoornis, bij patiënten met ernstig hartfalen (NYHA-
klasse IV) en bij patiënten met hartfalen en symptomatische levensbedreigende
hartritmestoornissen. Daarom moet losartan bij deze patiëntengroepen voorzichtig worden
toegepast. De combinatie van losartan en een bètablokker moet voorzichtig worden toegepast (zie
rubriek 5.1).
Aorta- en mitralisklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie
Zoals met andere vasodilatatoren moet in het bijzonder voorzichtigheid worden betracht bij
patiënten die lijden aan aorta- of mitralisklepstenose, of obstructieve hypertrofische
cardiomyopathie.
Zwangerschap
Therapie met losartan moet niet gestart worden tijdens zwangerschap. Patiënten die een
zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve antihypertensieve therapie
met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van
de therapie met losartan noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de
behandeling met losartan onmiddellijk gestaakt te worden en moet, indien nodig, begonnen
worden met een alternatieve therapie. (zie rubriek 4.3 en 4.6).
Andere waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen:
Zoals is waargenomen met angiotensineconversie-enzymremmers, verlagen losartan en de andere
angiotensine 2-antagonisten de bloeddruk bij negroïde mensen kennelijk minder effectief dan bij
niet-negroïde mensen, mogelijk vanwege een hogere prevalentie van een laag renine bij de
negroïde hypertensieve populatie.
Hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen galactose-
intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie moeten dit geneesmiddel
niet gebruiken.
Sorbitol/fructose-intolerantie
Het oplosmiddel bevat sorbitol. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen door fructose-
intolerantie moeten dit geneesmiddel niet gebruiken.
Methylhydroxybenzoaat en propylhydroxybenzoaat
Kunnen allergische reacties veroorzaken (mogelijk later).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Andere antihypertensiva kunnen de bloeddrukverlagende werking van losartan versterken.
Gelijktijdig gebruik met andere middelen die hypotensie als bijwerking kunnen veroorzaken
Cozaar 2,5 mg/ml var II-04, voorgestelde tekst, versie 21 juli 2009
(zoals tricyclische antidepressiva, antipsychotica,
baclofen, en amifostine) kunnen het risico op
hypotensie vergroten.
Losartan wordt voornamelijk door cytochroom-P450 (CYP) 2C9 omgezet in de actieve
carboxylzuurmetaboliet. In een klinisch onderzoek bleek dat
fluconazol (remmer van CYP2C9)
de blootstelling aan de actieve metaboliet met ongeveer 50 % verlaagt. Het bleek dat gelijktijdige
behandeling van losartan en
rifampicine (inductor van metaboliserende enzymen) de
plasmaconcentratie van de actieve metaboliet met 40 % verlaagt. De klinische relevantie van dat
effect is onbekend. Er werd geen verschil in blootstelling vastgesteld bij gelijktijdige behandeling
met
fluvastatine (zwakke remmer van CYP2C9).
Net als met andere geneesmiddelen die angiotensine 2 of zijn effecten remmen, kan het
gelijktijdige gebruik van andere geneesmiddelen die kalium vasthouden (kaliumsparende
diuretica:
amiloride,
triamtereen,
spironolacton) of die het kalium kunnen verhogen (bv.
heparine), kaliumsupplementen of zoutvervangers die kalium bevatten, leiden tot een verhoogd
serumkalium. Co-medicatie wordt niet aangeraden.
Bij gelijktijdige toediening van
lithium en ACE-remmers zijn reversibele verhogingen van de
serumlithiumconcentratie en toxiciteit gemeld. Er zijn ook zeldzame gevallen gemeld met
angiotensine 2-receptorantagonisten. Gelijktijdige toediening van lithium en losartan moet
voorzichtig worden ingesteld. Als deze combinatie noodzakelijk blijkt, wordt controle van het
serumlithium tijdens het gelijktijdige gebruik aanbevolen.
Als angiotensine 2-antagonisten gelijktijdig met NSAIDs (te weten selectieve COX-2-remmers,
acetylsalicylzuur in ontstekingsremmende doses en niet-selectieve NSAIDs) worden toegediend,
kan het bloeddrukverlagende effect worden afgezwakt. Gelijktijdig gebruik van angiotensine 2-
antagonisten of diuretica en NSAIDs kan leiden tot een hoger risico op verslechtering van de
nierfunctie, waaronder mogelijk acuut nierfalen en verhoging van het serumkalium, vooral bij
patiënten met een eerder bestaande nierfunctiestoornis. De combinatie moet met voorzichtigheid
gegeven worden, vooral bij ouderen. Patiënten moeten voldoende gehydrateerd zijn en het
controleren van de nierfunctie bij het begin van het gelijktijdig gebruik en periodiek daarna, moet
overwogen worden.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Het gebruik van losartan gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet
aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van losartan is gecontra-indiceerd tijdens het tweede en
derde trimester van de zwangerschap.
Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch
onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers
tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet
worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het
risico met angiotensine 2-receptorantagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse
van geneesmiddelen. Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een
andere antihypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens
zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine 2-recepter antagonisten therapie
noodzakelijk wordt geacht.
Cozaar 2,5 mg/ml var II-04, voorgestelde tekst, versie 21 juli 2009
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine 2-
receptorantagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden
met een alternatieve therapie.
Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine 2-receptorantagonisten gedurende het tweede en
derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in
schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) kan induceren
(zie ook rubriek 5.3).
Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt
een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.
Pasgeborenen van wie de moeder losartan heeft gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te
worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4).
Borstvoeding
Omdat er geen informatie beschikbaar is over het gebruik van losartan tijdens het geven van
borstvoeding, wordt losartan niet aanbevolen en genieten alternatieve behandelingen met een
bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens borstvoeding de voorkeur, met name wanneer het
gaat om het voeden van pasgeborenen of vroeggeborenen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking op de effecten naar de rijvaardigheid en op het
vermogen om machines te bedienen. Maar als men moet autorijden of machines bedienen, moet
bedacht worden dat duizeligheid of slaperigheid soms tijdens bloeddrukverlagende therapie
kunnen optreden, vooral na instelling van de behandeling of als de dosis is verhoogd.
4.8 Bijwerkingen
Losartan is in klinisch onderzoek als volgt bestudeerd:
·
in gecontroleerde klinische studies bij ongeveer 3300 volwassen patiënten van 18 jaar of
ouder met essentiële hypertensie
·
in een gecontroleerd klinisch onderzoek bij 9193 hypertensiepatiënten van 55-80 jaar met
linkerventrikelhypertrofie
·
in een gecontroleerd klinisch onderzoek bij ongeveer 3900 patiënten van 20 jaar of ouder
met chronisch hartfalen
·
in een gecontroleerd klinisch onderzoek bij 1513 type 2-diabetici van 31 jaar of ouder met
proteïnurie
·
in een gecontroleerd klinisch onderzoek bij 177 hypertensieve kinderen van 6-16 jaar
In deze klinische studies was de meest voorkomende bijwerking duizeligheid.
De frequentie van de hieronder genoemde bijwerkingen wordt als volgt gedefinieerd:
Zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100 tot < 1/10), soms ( 1/1.000 tot < 1/100), zelden ( 1/10.000 tot
< 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden
bepaald).
Hypertensie
In gecontroleerd klinisch onderzoek bij ongeveer 3300 volwassen patiënten van 18 jaar of ouder
naar essentiële hypertensie met losartan werden de volgende bijwerkingen gemeld:
Cozaar 2,5 mg/ml var II-04, voorgestelde tekst, versie 21 juli 2009
Zenuwstelselaandoeningen:
vaak: duizeligheid, vertigo
soms: slaperigheid, hoofdpijn, slaapstoornissen
Hartaandoeningen:
soms: palpitaties, angina pectoris
Bloedvataandoeningen:
soms: symptomatische hypotensie (vooral bij patiënten met intravasculaire volumedepletie, bv.
patiënten met ernstig hartfalen of onder behandeling met hoge doses diuretica), dosisafhankelijke
orthostatische effecten, uitslag.
Maagdarmstelselaandoeningen:
soms: buikpijn, obstipatie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
soms: asthenie, vermoeidheid, oedeem
Onderzoeken:
In gecontroleerd klinisch onderzoek hielden klinisch belangrijke veranderingen in de standaard
laboratoriumparameters zelden verband met toediening van tabletten losartan. Verhogingen van
het ALT traden zelden op en verdwenen meestal na stopzetting van de therapie. Hyperkaliëmie
(serumkalium > 5,5 mmol/l) trad in klinisch onderzoek naar hypertensie bij 1,5 % van de
patiënten op.
Hypertensiepatiënten met linkerventrikelhypertrofie
In een gecontroleerd klinisch onderzoek bij 9193 hypertensiepatiënten van 55-80 jaar met
linkerventrikelhypertrofie werden de volgende bijwerkingen gemeld:
Zenuwstelselaandoeningen:
vaak: duizeligheid
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:
vaak: vertigo
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
vaak: asthenie/vermoeidheid
Chronisch hartfalen
In een gecontroleerd klinisch onderzoek bij ongeveer 3900 patiënten van 20 jaar of ouder met
hartfalen werden de volgende bijwerkingen gemeld:
Zenuwstelselaandoeningen:
soms: duizeligheid, hoofdpijn
zelden: paresthesie
Hartaandoeningen:
zelden: syncope, atriumfibrilleren, cerebrovasculair accident
Bloedvataandoeningen:
Cozaar 2,5 mg/ml var II-04, voorgestelde tekst, versie 21 juli 2009
soms: hypotensie, met inbegrip van orthostatische hypotensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas-, en mediastinumaandoeningen:
soms: dyspnoe
Maagdarmstelselaandoeningen:
soms: diarree, misselijkheid, braken
Huid- en onderhuidaandoeningen:
soms: urticaria, pruritus, uitslag
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
soms: asthenie/vermoeidheid
Onderzoeken:
soms: verhoogd bloedureum, serumcreatinine en serumkalium is gemeld.
Hypertensie en type 2-diabetes met nierziekte
In een gecontroleerd klinisch onderzoek bij 1513 type 2-diabetici van 31 jaar of ouder met
proteïnurie (RENAAL-studie, zie rubriek 5.1) waren de meest gemelde geneesmiddelgerelateerde
bijwerkingen die voor losartan werden gemeld de volgende:
Zenuwstelselaandoeningen:
vaak: duizeligheid
Bloedvataandoeningen:
vaak: hypotensie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
vaak: asthenie/vermoeidheid
Onderzoeken:
vaak: hypoglykemie, hyperkaliëmie
De volgende bijwerkingen kwamen vaker voor bij patiënten die losartan kregen dan bij placebo:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
niet bekend: anemie
Hartaandoeningen:
niet bekend: syncope, palpitaties
Bloedvataandoeningen:
niet bekend: orthostatische hypotensie
Maagdarmstelselaandoeningen:
niet bekend: diarree
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
niet bekend: rugpijn
Cozaar 2,5 mg/ml var II-04, voorgestelde tekst, versie 21 juli 2009
Nier- en urinewegaandoeningen:
niet bekend: urineweginfecties
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
niet bekend: griepachtige verschijnselen
Onderzoeken:
In een klinisch onderzoek bij type 2-diabetici met nefropathie kreeg 9,9 % van de met tabletten
losartan behandelde patiënten en 3,4 % van de met placebo behandelde patiënten hyperkaliëmie
> 5,5 mmol/l.
Postmarketingervaring
De volgende bijwerkingen zijn sinds de introductie van het product gemeld:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
niet bekend: anemie, trombocytopenie
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:
niet bekend: tinnitus
Immuunsysteemaandoeningen:
zelden: overgevoeligheid: anafylactische reacties, angio-oedeem waaronder zwelling van de
larynx en glottis met luchtwegobstructie en/of zwelling van gezicht, lippen, farynx en/of tong; bij
enkele van deze patiënten was in het verleden angio-oedeem gemeld in samenhang met de
toediening van andere geneesmiddelen, waaronder ACE-remmers; vasculitis, waaronder Henoch-
Schönlein purpura.
Zenuwstelselaandoeningen:
niet bekend: migraine
Ademhalingsstelsel-, borstkas-, en mediastinumaandoeningen:
niet bekend: hoest
Maagdarmstelselaandoeningen:
niet bekend: diarree, pancreatitis
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
niet bekend: malaise
Lever- en galaandoeningen:
zelden: hepatitis
Onbekend: abnormale leverfuncties
Huid- en onderhuidaandoeningen:
niet bekend: urticaria, pruritus, uitslag, fotosensitiviteit
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
niet bekend: myalgie, artralgie, rabdomyolyse
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
niet bekend: erectiestoornis/impotentie
Cozaar 2,5 mg/ml var II-04, voorgestelde tekst, versie 21 juli 2009
Nier- en urinewegaandoeningen:
Als gevolg van remming van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem zijn bij risicopatiënten
veranderingen in de nierfunctie waaronder nierfalen gemeld; deze veranderingen in nierfunctie
kunnen na stopzetting van de behandeling reversibel zijn (zie rubriek 4.4).
Psychische stoornissen:
niet bekend: depressie
Onderzoeken:
niet bekend: hyponatriëmie
Kinderen
Het bijwerkingenprofiel voor kinderen lijkt overeen te komen met dat wat bij volwassen patiënten
wordt gezien. Er zijn beperkte gegevens bij kinderen.
4.9 Overdosering
Verschijnselen van intoxicatie
Er zijn geen gevallen van overdosering gemeld. De meest waarschijnlijke symptomen,
afhankelijk van de mate van overdosering, zijn hypotensie, tachycardie en mogelijk bradycardie.
Behandeling van intoxicatie
De maatregelen zijn afhankelijk van het tijdstip van de inname van het geneesmiddel en de soort
en ernst van de symptomen. Stabilisatie van het cardiovasculaire systeem moet prioriteit krijgen.
Na orale inname is toediening van een voldoende hoge dosis geactiveerde kool geïndiceerd.
Daarna moeten de vitale parameters zorgvuldig worden gecontroleerd. Waar nodig moeten de
vitale parameters worden gecorrigeerd.
Noch losartan noch de actieve metaboliet kunnen door hemodialyse worden verwijderd.
5. FARMACOLOGISCHE
EIGENSCHAPPEN
Farmacotherapeutische categorie: Angiotensie II- antagonisten, ATC-code: C09CA01
5.1 Farmacodynamische
eigenschappen
Losartan is een synthetische orale angiotensine 2-receptor (type AT1)-antagonist. Angiotensine 2,
een krachtige vaatvernauwende stof, is het primaire actieve hormoon van het renine-
angiotensinesysteem en een belangrijke determinant in de pathofysiologie van hypertensie.
Angiotensine 2 bindt zich aan de AT1-receptor, die in vele weefsels wordt aangetroffen (bv.
vasculaire gladde spieren, de bijnieren, de nieren en het hart) en zet verschillende belangrijke
biologische mechanismen in werking, waaronder vasoconstrictie en de afgifte van aldosteron.
Ook stimuleert angiotensine 2 de proliferatie van gladde spiercellen.
Losartan blokkeert selectief de AT1-receptor.
In vitro en
in vivo blokkeren losartan en de
farmacologisch actieve carboxylzuurmetaboliet E-3174 alle fysiologisch relevante werkingen van
angiotensine 2, ongeacht de bron of de syntheseroute.
Losartan heeft geen agonistisch effect en blokkeert geen andere hormoonreceptoren of ionkanalen
die belangrijk zijn bij de cardiovasculaire regulatie. Daarnaast geeft losartan geen remming van
Cozaar 2,5 mg/ml var II-04, voorgestelde tekst, versie 21 juli 2009
ACE (kininase II), het enzym dat bradykinine afbreekt. Daarom is er geen versterking van
ongewenste, door bradykinine gemedieerde effecten.
Bij toediening van losartan neemt door het wegvallen van de negatieve terugkoppeling door
angiotensine 2 op de renineafgifte de plasmarenineactiviteit (PRA) toe. Toename van de PRA
leidt tot een verhoging van het angiotensine 2 in het plasma. Ondanks deze toenames blijven de
bloeddrukverlagende activiteit en onderdrukking van het plasma-aldosteron gehandhaafd, wat
wijst op een effectieve blokkering van de angiotensine 2-receptor. Na stopzetting van losartan
keerden de PRA- en angiotensine 2-waarden binnen drie dagen naar de uitgangswaarden terug.
Zowel losartan als de belangrijkste actieve metaboliet heeft een veel grotere affiniteit voor de
AT1-receptor dan voor de AT2-receptor. Op basis van gewicht is de actieve metaboliet 10 tot 40
maal actiever dan losartan.
Hypertensiestudies
In gecontroleerd klinisch onderzoek gaf een eenmaaldaagse toediening van losartan aan patiënten
met lichte tot matige essentiële hypertensie een statistisch significante vermindering van de
systolische en diastolische bloeddruk. Meting van de bloeddruk 24 uur na de dosis ten opzichte
van 5-6 uur na de dosis liet zien dat de bloeddruk gedurende 24 uur verlaagd werd; het natuurlijke
diurnale ritme bleef behouden. Aan het einde van het doseringsinterval was de
bloeddrukverlaging 70-80 % van het effect dat 5-6 uur na de dosis werd gezien.
Stopzetting van losartan bij hypertensiepatiënten leidde niet tot een abrupte stijging van de
bloeddruk (rebound). Ondanks de sterke verlaging van de bloeddruk had losartan geen klinisch
significante effecten op de hartfrequentie.
Losartan is even effectief bij mannen en vrouwen, en bij jongere (< 65 jaar) en oudere
hypertensiepatiënten.
LIFE-studie
De Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE-studie) was een
gerandomiseerd, trippelblind, met actieve stof gecontroleerd onderzoek bij
9193 hypertensiepatiënten van 55-80 jaar met op ECG vastgestelde linkerventrikelhypertrofie.
Patiënten werden willekeurig toegewezen aan losartan 50 mg 1 dd of
atenolol 50 mg 1 dd. Als de
streefbloeddruk (< 140/90 mmHg) niet werd bereikt, werd eerst hydrochloorthiazide (12,5 mg)
toegevoegd; zonodig werd de dosis losartan of
atenolol dan nog verhoogd naar 100 mg 1 dd.
Om de streefbloeddruk te bereiken, werden waar nodig andere antihypertensiva toegevoegd, maar
geen ACE-remmers, angiotensine 2-antagonisten of bètablokkers.
De gemiddelde duur van opvolging was 4,8 jaar.
Het primaire eindpunt was een samengestelde van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit,
gemeten op grond van vermindering van gecombineerde incidentie van cardiovasculaire sterfte,
beroerte en myocardinfarct. In beide groepen werd de bloeddruk significant naar een
vergelijkbaar niveau verlaagd. Behandeling met losartan gaf een risicoreductie van 13,0 % (p=
0,021, 95 %-betrouwbaarheidsinterval 0,77-0,98) versus atenolol voor patiënten die het primaire
samengestelde eindpunt bereikten.
Dit was voornamelijk toe te schrijven aan een vermindering in de incidentie van beroerte.
Behandeling met losartan verminderde het risico op beroerte met 25 % t.o.v. atenolol (p=0,001,
95 %-betrouwbaarheidsinterval 0,63-0,89). De frequentie van cardiovasculaire sterfte en
myocardinfarct was niet significant verschillend tussen de behandelingsgroepen.
Cozaar 2,5 mg/ml var II-04, voorgestelde tekst, versie 21 juli 2009
Ras
In de LIFE-studie hadden met losartan behandelde negroïde patiënten een hoger risico op het
primaire gecombineerde eindpunt, te weten een cardiovasculair voorval (bv. hartinfarct,
cardiovasculaire dood) en voornamelijk beroerte dan de negroïde patiënten die met atenolol
werden behandeld. Daarom zijn de resultaten die met losartan versus atenolol in de LIFE-studie
zijn waargenomen ten aanzien van cardiovasculaire morbiditeit/mortaliteit niet van toepassing
voor negroïde patiënten met hypertensie en linkerventrikelhypertrofie.
RENAAL-studie
De Reduction of Endpoints in NIDDM with Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan
(RENAAL)-studie was een wereldwijd gecontroleerd klinisch onderzoek bij 1513 type 2-diabetici
met proteïnurie, met of zonder hypertensie. 751 Patiënten werden met losartan behandeld.
Het doel van de studie was een nefroprotectief effect van kaliumlosartan aan te tonen naast dat
van het gunstige effect van bloeddrukverlaging alleen.
Patiënten met proteïnurie en een serumcreatinine van 115-265 mol/l werden gerandomiseerd
naar losartan 50 mg 1 dd, waar nodig getitreerd om een bloeddrukreactie te verkrijgen, of naar
placebo, tegen de achtergrond van conventionele antihypertensieve therapie exclusief ACE-
remmers en angiotensine 2-antagonisten.
De onderzoekers werden geïnstrueerd om waar nodig de studiemedicatie naar 100 mg/dag te
titreren; 72 % van de patiënten gebruikten het grootste deel van de tijd de dosis 100 mg/dag.
Andere antihypertensiva (diuretica, calciumantagonisten, alfa- en bètareceptorblokkers en ook
centraal werkende antihypertensiva) waren als aanvullende behandeling toegestaan afhankelijk
van de behoefte in beide groepen. Patiënten werden tot 4,6 jaar gevolgd (gemiddeld 3,4 jaar).
Het primaire eindpunt van de studie was een samengesteld eindpunt van verdubbeling van het
serumcreatinine, nierfalen in het eindstadium (dialyse of transplantatie nodig) of dood.
Uit de resultaten bleek dat behandeling met losartan (327 voorvallen) versus placebo (359
voorvallen) een risicoreductie van 16,1 % gaf (p=0,022), voor het aantal patiënten dat het
primaire samengestelde eindpunt bereikte. Voor de volgende individuele en gecombineerde
componenten van het primaire eindpunt gaven de resultaten een significante risicoreductie te zien
in de met losartan behandelde groep: risicoreductie 25,3 % voor verdubbeling van het
serumcreatinine (p=0,006); risicoreductie 28,6 % voor nierfalen in het eindstadium (p=0,002);
risicoreductie 19,9 % voor nierfalen in het eindstadium of dood (p=0,009); risicoreductie 21,0 %
voor verdubbeling van het serumcreatinine of nierfalen in het eindstadium (p=0,01). De
mortaliteit ongeacht de oorzaak verschilde tussen de twee behandelingsgroepen niet significant.
In dit onderzoek werd losartan over het algemeen goed verdragen, wat blijkt uit het aantal
stopzettingen wegens bijwerkingen dat vergelijkbaar was met de placebogroep.
ELITE I- en ELITE II- studie
In de ELITE-studie, duur 48 weken bij 722 patiënten met hartfalen (NYHA-klasse II-IV) werd er
geen verschil waargenomen tussen de patiënten die met losartan werden behandeld en zij die met
captopril werden behandeld ten aanzien van het primaire eindpunt van een
langetermijnverandering in de nierfunctie. De waarneming in de ELITE-studie dat in vergelijking
met
captopril, losartan het risico op mortaliteit verminderde werd niet bevestigd in de daarna
verrichte ELITE II-studie, welke hieronder wordt beschreven.
In de ELITE II-studie werd losartan 50 mg 1 dd (aanvangsdosis 12,5 mg, getitreerd naar 25 mg,
dan 50 mg 1 dd) vergeleken met captopril 50 mg 3 dd (aanvangsdosis 12,5 mg, getitreerd naar
Cozaar 2,5 mg/ml var II-04, voorgestelde tekst, versie 21 juli 2009
25 mg, en dan 50 mg 3 dd). Het primaire eindpunt van dit prospectieve onderzoek was mortaliteit
door alle oorzaken.
In dit onderzoek werden 3152 patiënten met hartfalen (NYHA-klasse II-IV) bijna twee jaar
gevolgd (mediaan: 1,5 jaar) om vast te stellen of losartan de mortaliteit door alle oorzaken sterker
vermindert dan captopril. Het primaire eindpunt gaf geen statistisch significant verschil in
vermindering van de mortaliteit door alle oorzaken tussen losartan en captopril te zien.
In beide met een comparator gecontroleerde (niet placebogecontroleerde) klinische onderzoeken
bij patiënten met hartfalen werd losartan beter verdragen dan captopril, vastgesteld op grond van
een significant lager aantal stopzettingen van de therapie wegens bijwerkingen en een significant
lagere frequentie van hoest.
In de kleine subgroep (22 % van alle HF-patiënten) in ELITE II die bij baseline bètablokkers
gebruikte, werd een hogere mortaliteit gezien.
Kinderen
Hypertensie bij kinderen
Het antihypertensieve effect van losartan is vastgesteld in een klinisch onderzoek bij
177 hypertensieve kinderen van 6-16 jaar oud met een lichaamsgewicht > 20 kg en een
glomerulaire filtratiesnelheid > 30 ml/min/1,73m2. Patiënten die tussen 20 en 50 kg wogen
kregen hetzij 2,5, 25 of 50 mg losartan per dag en patiënten die meer wogen dan 50 kg kregen 5,
50 of 100 mg losartan per dag. Na drie weken bleek dat losartan eenmaal daags toegediend de
dalwaarde van de bloeddruk op dosisafhankelijke wijze had verlaagd.
In het algemeen was de reactie dosisafhankelijk. De dosis-reactierelatie was zeer duidelijk bij
vergelijking van de groep met de lage dosis en de groep met de middendosis (periode I: -6,2
mmHg vs. -11,65 mmHg), maar zwakte af bij vergelijking van de groep met de middendosis en
de groep met de hoge dosis (periode I: -11,65 mmHg vs. -12,21 mmHg). De laagste onderzochte
doses, 2,5 en 5 mg, overeenkomend met een gemiddelde dagelijkse dosis van 0,07 mg/kg, leken
geen consistente bloeddrukverlagende werkzaamheid te geven.
Deze resultaten werden bevestigd tijdens periode II van het onderzoek waarin patiënten
willekeurig werden toegewezen aan voortzetting van losartan of placebo, na drie weken therapie.
Het verschil in bloeddrukverhoging vs. placebo was het grootste in de middendosisgroep
(middendosis 6,70 mmHg vs. hoge dosis 5,38 mmHg). De stijging in dalwaarde van de
diastolische bloeddruk was bij patiënten die placebo kregen en zij die met losartan in de laagste
dosis in elke groep doorgingen gelijk, wat wederom aannemelijk maakt dat de laagste dosis in
elke groep geen significant bloeddrukverlagend effect had.
De langetermijneffecten van losartan op de groei, puberteit en algehele ontwikkeling zijn niet
onderzocht. De langetermijneffectiviteit van antihypertensieve therapie met losartan in de jeugd
om cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit te verminderen is ook niet vastgesteld.
Bij hypertensieve (N=60) en normotensieve (N=246) kinderen met proteïnurie is het effect van
losartan op proteïnurie beoordeeld in een 12-weeks, met placebo en actieve stof (
amlodipine)
gecontroleerd klinisch onderzoek. Proteïnurie werd gedefinieerd als urinaire eiwit/creatinineratio
van 0,3. De hypertensieve patiënten (leeftijd 6-18 jaar) werden gerandomiseerd naar hetzij
losartan (n=30) of
amlodipine (n=30). De normotensieve patiënten (leeftijd 1-18 jaar) werden
gerandomiseerd naar hetzij losartan (n=122) of placebo (n=124). Losartan werd gegeven in doses
Cozaar 2,5 mg/ml var II-04, voorgestelde tekst, versie 21 juli 2009
van 0,7 mg/kg tot 1,4 mg/kg (tot een maximumdosis van 100 mg per dag). Amlodipine werd
gegeven in doses van 0,05 mg/kg tot 0,2 mg/kg (tot een maximumdosis van 5 mg per dag).
In het algemeen hadden patiënten die losartan kregen na 12 weken behandeling een statistisch
significante verlaging t.o.v. baseline in proteïnurie van 36 % versus 1 % verhoging in de
placebo/amlodipinegroep (p 0,001). Bij hypertensieve patiënten die losartan kregen, was er een
vermindering van de proteïnurie t.o.v. de uitgangswaarde van -41,5 % (95 %-BI -29,9;-51,1)
tegen +2,4 % (95 %-BI -22,2;14,1) in de amlodipinegroep. De afname van zowel de systolische
bloeddruk als de diastolische bloeddruk was in de losartangroep (-5,5/-3,8 mmHg) groter dan in
de amlodipinegroep (-0,1/+0,8 mmHg). Bij normotensieve kinderen werd een geringe
bloeddrukverlaging gezien in de losartangroep (-3,7/-3,4 mmHg) versus placebo. Er werd geen
significante correlatie tussen de afname in de proteïnurie en de bloeddruk opgemerkt, maar het is
mogelijk dat de bloeddrukverlaging deels verantwoordelijk was voor de afname van de
proteïnurie in de losartangroep. De langetermijneffecten van vermindering van proteïnurie bij
kinderen is niet onderzocht.
5.2 Farmacokinetische
eigenschappen
Absorptie
Na orale toediening wordt losartan goed geabsorbeerd en ondergaat het first- passmetabolisme,
waarbij een actieve carboxylzuurmetaboliet en andere inactieve metabolieten gevormd worden.
De biologische beschikbaarheid van losartan tabletten is ongeveer 33 %. De gemiddelde
piekconcentraties van losartan en de actieve metaboliet worden na 1 uur resp. 3-4 uur bereikt.
Verdeling
Zowel losartan als de actieve metaboliet worden voor meer dan of gelijk aan 99 % aan plasma-
eiwitten gebonden, voornamelijk
albumine. Het verdelingsvolume van losartan is 34 liter.
Biotransformatie
Ongeveer 14 % van een intraveneuze of orale dosis losartan wordt in de actieve metaboliet
omgezet. Na orale en intraveneuze toediening van 14C-gelabeld kaliumlosartan wordt circulerende
plasmaradioactiviteit voornamelijk aan losartan en de actieve metaboliet toegeschreven. Bij
ongeveer 1 % van de onderzochte mensen was de omzetting van losartan in de actieve metaboliet
minimaal.
Naast de actieve metaboliet worden er ook inactieve metabolieten gevormd.
Eliminatie
De plasmaklaring van losartan en de actieve metaboliet is ongeveer 600 ml per minuut resp. 50
ml per minuut. De renale klaring van losartan en de actieve metaboliet is ongeveer 74 ml per
minuut resp. 26 ml per minuut.
Na orale toediening van losartan wordt ongeveer 4 % van de dosis onveranderd in de urine
uitgescheiden en wordt ongeveer 6 % van de dosis als actieve metaboliet in de urine
uitgescheiden. De farmacokinetiek van losartan en de actieve metaboliet is tot 200 mg lineair met
oraal kaliumlosartan.
Na orale toediening nemen de plasmaconcentraties van losartan en de actieve metaboliet
polyexponentieel af met een terminale halfwaardetijd van ongeveer 2 uur resp. 6 - 9 uur. Bij
eenmaaldaagse toediening van 100 mg is er geen belangrijke mate van accumulatie van losartan
of de actieve metaboliet in het plasma.
Cozaar 2,5 mg/ml var II-04, voorgestelde tekst, versie 21 juli 2009
Losartan en zijn metabolieten worden zowel met de gal als met de urine uitgescheiden.
Na een orale dosis/intraveneuze toediening van 14C-gelabeld losartan bij de mens wordt
ongeveer 35 % / 43 % van de radioactiviteit in de urine aangetroffen en 58 % / 50 % in de feces.
Eigenschappen bij patiënten
Bij oudere hypertensieve patiënten zijn de plasmaconcentraties losartan en actieve metaboliet niet
significant anders dan die welke zijn gezien bij jonge hypertensiepatiënten.
Bij vrouwelijke hypertensiepatiënten was de plasmaconcentratie losartan tot twee maal zo hoog
als bij mannelijke hypertensiepatiënten, terwijl de plasmaconcentraties van de actieve metaboliet
tussen mannen en vrouwen niet verschilden.
Bij patiënten met lichte tot matige, door alcohol geïnduceerde levercirrose waren de
plasmaconcentraties losartan en actieve metaboliet na orale toediening 5 respectievelijk 1,7 maal
hoger dan bij jonge mannelijke vrijwilligers (zie rubriek 4.2 en 4.4).
De plasmaconcentraties losartan zijn niet anders bij patiënten met een creatinineklaring boven
10 ml/minuut. In vergelijking met patiënten met een normale nierfunctie is de AUC van losartan
ongeveer twee maal hoger dan bij hemodialysepatiënten.
De plasmaconcentraties van de actieve metaboliet zijn bij patiënten met een nierfunctiestoornis of
bij hemodialysepatiënten niet anders.
Losartan en de actieve metaboliet kunnen niet door hemodialyse worden verwijderd.
Farmacokinetiek bij kinderen
De farmacokinetiek van losartan is onderzocht bij 50 hypertensieve kinderen > 1 maand tot < 16
jaar oud na een eenmaaldaagse orale toediening van ongeveer 0,54 tot 0,77 mg/kg losartan
(gemiddelde doses).
Uit de resultaten blijkt dat in alle leeftijdsgroepen de actieve metaboliet uit losartan gevormd
wordt. Na toediening aan pasgeborenen en peuters, kleuters, schoolgaande kinderen en
adolescenten waren de resultaten voor de farmacokinetische parameters van losartan ongeveer
gelijk. De farmacokinetische parameters voor de metaboliet verschilden sterker tussen de
leeftijdsgroepen. Deze verschillen werden bij vergelijking van kleuters en adolescenten statistisch
significant. De blootstelling in pasgeborenen/peuters was relatief hoog.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De preklinische gegevens uit conventionele onderzoeken naar farmacologie, genotoxiciteit en
carcinogeen potentieel wijzen niet op bijzondere gevaren voor mensen. In onderzoeken naar
toxiciteit van herhaalde doses gaf toediening van losartan een verlaging van de parameters voor
de rode bloedcellen (erytrocyten, hemoglobine, hematocriet), verhoging van het ureum-N in het
serum en incidentele verhogingen van het serumcreatinine, verlaging van het hartgewicht (zonder
histologisch correlaat) en gastro-intestinale veranderingen (mucosalaesies, ulcera, erosies,
bloedingen). Net als andere stoffen met een direct effect op het renine-angiotensinesysteem blijkt
losartan ongunstige effecten op de laat-foetale ontwikkeling te induceren die leiden tot dood en
misvorming van de foetus.
Cozaar 2,5 mg/ml var II-04, voorgestelde tekst, versie 21 juli 2009
6. FARMACEUTISCHE
GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder
microkristallijne cellulose (E460)
lactosemonohydraat
gepregelatineerd maïszetmeel
magnesiumstearaat (E572)
hydroxypropylcellulose (E463)
hypromellose (E464)
titaandioxide (E171)
Oplosmiddel:
microkristallijne cellulose
natriumcarboxymethylcellulose
watervrij citroenzuur
gezuiverd water
xanthangom (E415)
methylhydroxybenzoaat (E218)
natriumfosfaat monobasisch monohydraat
kaliumsorbaat (E202)
carrageen calciumsulfaat trinatriumfosfaat
smaakstof 'berry citrus sweet'
glycerine
propylhydroxybenzoaat (E216)
watervrij natriumcitraat
natriumsacharine
sorbitol (E420)
schuimremmende AF emulsie (bevat water, polydimethylsiloxaan, C-14-18, mono- en
diglyceride, polyethyleenglycolstearaat en polyethyleenglycol)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Na reconstitutie: 4 weken.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Kit: bewaren beneden 25 °C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. Bewaar de gerede
suspensie in de koelkast bij 2 °C - 8 °C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
De verpakking bevat:
Cozaar 2,5 mg/ml var II-04, voorgestelde tekst, versie 21 juli 2009
·
Een aluminiumsachet met 500 mg poeder kaliumlosartan. Het sachet bestaat uit de
volgende materialen, van buiten naar binnen en laag die met product in contact komt:
PET/inkt/kleefmiddel/folie/kleefmiddel/PE
·
Een wit hogedichtheidpolyethyleen (HDPE) flesje met 473 ml oplosmiddel
·
Een amberkleurig polyethyleentereftalaat (PET) flesje van 240 ml met polypropyleen
kindresistente flesdop om de suspensie te mengen,
·
Een polypropyleen spuit van 10 ml voor orale toediening, los verpakt met een
lagedichtheidpolyethyleen indrukbare fleshalsadapter (push in bottle neck adapter PIBA)
in een polyzak.
6.6 Speciale vorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Na reconstitutie met het bijgeleverde oplosmiddel is de losartansuspensie een witte tot gebroken
witte vloeistof
Reconstitutie van Cozaar orale suspensie [voor 200 ml suspensie met 2,5 mg/ml]:
Voeg 200 ml oplosmiddel toe aan de meegeleverde amberkleurige PET-fles van 240 ml. Tik voor
openen zachtjes op het sachet om het materiaal los te maken. Doe voorzichtig de volledige inhoud
van het sachet in de PET-fles met oplosmiddel; tik waar nodig tegen de zijkant van het sachet en
houd deze ondersteboven. Het is normaal dat een kleine hoeveelheid poeder tegen de binnenwand
van het sachet blijft plakken. Het sachet mag NIET uitgespoeld worden. Doe de schroefdop op de
fles en meng de inhoud door goed te schudden. Na reconstitutie is een losartansuspensie een
beige vloeistof. Verwijder de schroefdop, doe de fleshalsadapter op de fles en doe de dop weer
terug op de fles. De suspensie kan tot 4 weken in de koelkast bij 2 °C - 8 °C bewaard worden.
Schud de suspensie voor elk gebruik en zet deze direct terug in de koelkast.
Gooi oplosmiddel dat bij bereiding van de suspensie overblijft, weg.
7
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme BV
Waarderweg 39
2031 BN HAARLEM
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
RVG 103001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING
VAN DE VERGUNNING
13 februari 2009
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Laatste gedeeltelijke herziening: betreft 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.6, 4.8 en 5.1 5 oktober 2009
Printen
Doorsturen