Crestor 5, filmomhulde tabletten 5 mg
Registratienummer: RVG 30823
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CRESTOR 5, filmomhulde tablet 5 mg
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet CRESTOR 5 bevat
rosuvastatine calcium, overeenkomend met 5 mg
rosuvastatine en 94,88
mg lactosemonohydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE
VORM
CRESTOR 5 is een ronde, gele filmomhulde tablet gemerkt met `ZD4522' en `5' aan de ene zijde en
effen aan de andere zijde
4. KLINISCHE
GEGEVENS
4.1 Therapeutische
indicaties
Behandeling van hypercholesterolemie
Volwassenen, adolescenten en kinderen vanaf 10 jaar met primaire hypercholesterolemie (type IIa,
inclusief heterozygote familiaire hypercholesterolemie) of gemengde (gecombineerde) dyslipidemie
(type IIb) als adjuvans bij dieet, wanneer de respons op dieet en andere niet farmacologische
behandelingen (bijvoorbeeld lichaamsbeweging, gewichtsvermindering) onvoldoende zijn.
Homozygote familiaire hypercholesterolemie, als adjuvans bij dieet en andere lipidenverlagende
behandelingen (bijvoorbeeld LDL aferese) of als zulke behandelingen niet zijn aangewezen.
Preventie van cardiovasculaire voorvallen
Preventie van ernstige cardiovasculaire voorvallen bij patiënten waarvan verwacht wordt dat ze een
groot risico lopen op een eerste cardiovasculair voorval (zie rubriek 5.1), als aanvulling op de correctie
van andere risico factoren.
4.2 Dosering en wijze van toediening Alvorens de behandeling te starten dient de patiënt een standaard cholesterolverlagend dieet te volgen
dat tijdens de behandeling dient te worden voortgezet. De dosering dient individueel te worden
bepaald afhankelijk van de doelstelling van de behandeling en de respons van de patiënt met
gebruikmaking van de vigerende consensus richtlijnen.
Crestor kan op elk moment van de dag worden ingenomen, met of zonder voedsel.
Behandeling van hypercholesterolemie
De aanbevolen startdosering voor zowel statine naïeve patiënten als patiënten die geswitcht worden
van een andere HMG-CoA reductase remmer is éénmaal daags 5 of 10 mg. Bij de keuze van een
startdosering dient zowel met de individuele cholesterolspiegel van de patiënt als met het toekomstig
cardiovasculaire risico als met het potentiële risico van bijwerkingen (zie hieronder) rekening te
worden gehouden. Indien nodig kan na 4 weken de dosering worden verdubbeld (zie rubriek 5.1.). In
het kader van de toegenomen meldingsfrequentie van bijwerkingen met de 40 mg dosering vergeleken
met de lagere doseringen (zie rubriek 4.8) dient de maximale dosering van 40 mg alleen te worden
overwogen bij patiënten met ernstige hypercholesterolemie met een verhoogd cardiovasculair risico
(met name patiënten met familiaire hypercholesterolemie), die de doelstelling van de behandeling niet
bereiken met 20 mg en die regelmatig gecontroleerd worden (zie rubriek 4.4). Wanneer met de 40 mg
dosering wordt begonnen, wordt controle door de specialist geadviseerd.
1
Preventie van Cardiovasculaire voorvallen
Tijdens de studie naar het reduceren van cardiovasculaire voorvallen, werd een éénmaaldaagse
dosering van 20 mg gegeven (zie rubriek 5.1)
Gebruik door kinderen
Het gebruik door kinderen wordt alleen geadviseerd na consultatie van de medisch specialist.
Kinderen en adolescenten van 10 tot 17 jaar (jongens vanaf Tanner
stadium II en meisjes ten minste 1
jaar post-menarche).
Bij kinderen en adolescenten met heterozygote familiaire hypercholesterolemie is de gebruikelijke
startdosering 5 mg per dag. Het gebruikelijke doseringsbereik is 5-20 mg, oraal, éénmaaldaags.
De dosering wordt aangepast op geleide van de individuele respons en verdraagzaamheid bij
pediatrische patiënten, overeenkomstig met de pediatrische behandelrichtlijnen (zie rubriek 4.4).
Kinderen en adolescenten dienen een standaard cholesterolverlagend dieet te volgen voorafgaand aan
de behandeling met rosuvastatine. Het dieet dient tijdens de behandeling met rosuvastatine te worden
voortgezet.
De veiligheid en werkzaamheid van doseringen boven de 20 mg zijn niet onderzocht bij deze
patiëntenpopulatie.
De 40 mg tablet is niet geschikt voor gebruik door kinderen.
Kinderen onder de 10 jaar
De ervaring bij kinderen jonger dan 10 jaar is beperkt tot een klein aantal kinderen (leeftijd 8 tot 10)
met homozygote familiaire hypercholesterolemie. Daarom wordt het gebruik van Crestor afgeraden bij
kinderen jonger dan 10 jaar.
Gebruik door ouderen
Bij patiënten ouder dan 70 jaar wordt een startdosering van 5 mg aanbevolen (zie rubriek 4.4). Er is
geen andere doseringsaanpassing nodig in relatie tot leeftijd.
Dosering bij patiënten met nierinsufficiëntie
Bij patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie is het niet nodig de dosering aan te passen. Bij
patiënten met een matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 60 ml/min) wordt een startdosering
van 5 mg aanbevolen. De 40 mg dosering is bij patiënten met matige nierinsufficiëntie
gecontraïndiceerd. Het gebruik van CRESTOR bij patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie is
gecontraïndiceerd voor alle doseringen. (Zie rubriek 4.3 en rubriek 5.2).
Dosering bij patiënten met leverinsufficiëntie
Er is geen toegenomen systemische blootstelling aan rosuvastatine bij patiënten met een Child-Pugh
score van 7 of lager waargenomen. Een toegenomen systemische blootstelling is echter wel
waargenomen in patiënten met een Child-Pugh score van 8 en 9 (zie rubriek 5.2). Bij deze patiënten
dient een beoordeling van de nierfunctie te worden overwogen (zie rubriek 4.4). Er is geen ervaring bij
patiënten met een Child-Pugh score hoger dan 9. CRESTOR is gecontraïndiceerd in patiënten met een
actieve leverziekte (zie rubriek 4.3).
Ras
Bij Aziatische patiënten zijn verhoogde plasmaspiegels waargenomen (zie rubriek 4.4 en rubriek 5.2).
Derhalve is de aanbevolen startdosering bij Aziatische patiënten 5 mg. De 40 mg dosering is
gecontraïndiceerd bij deze patiënten.
Dosering voor patiënten met predisponerende factoren voor myopathie
Bij patiënten met predisponerende factoren voor myopathie is de aanbevolen startdosering 5 mg (zie
rubriek 4.4). De 40 mg dosering is voor sommige van deze patiënten gecontraïndiceerd (zie rubriek
4.3).
4.3 Contra-indicaties
2
CRESTOR is gecontraïndiceerd
·
bij patiënten met overgevoeligheid voor rosuvastatine of voor één van de hulpstoffen;
·
bij patiënten met actieve leverziekte, inclusief onverklaarbare, aanhoudende verhoging van
serumtransaminases en elke verhogingen van serumtransaminases hoger dan 3-maal de
bovengrens van de normaalwaarde (ULN);
·
bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min);
· bij
patiënten
met
myopathie;
·
bij patiënten die gelijktijdig
ciclosporine gebruiken;
· gedurende
zwangerschap en borstvoeding en bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen
geschikte anticonceptieve maatregelen nemen.
De 40 mg dosering is gecontraïndiceerd bij patiënten met predisponerende factoren voor
myopathie/rhabdomyolyse. Dergelijke factoren omvatten:
· matige
nierinsufficiëntie
(creatinineklaring < 60 ml/min);
· hypothyroïdie;
·
persoonlijke of familie anamnese met erfelijke spierziekten;
·
musculaire toxiciteit met andere HMG-CoA reductase remmers of fibraten in anamnese;
· alcoholmisbruik;
·
situaties waarbij verhoogde plasmaspiegels kunnen optreden;
· Aziatische
patiënten;
·
gelijktijdig gebruik van fibraten.
(zie eveneens rubrieken 4.4, 4.5 en 5.2)
4.4 Bijzondere
waarschuwingen
en voorzorgen bij gebruik
Effecten op de nieren
Proteïnurie, voornamelijk van tubulaire aard, is met een `dipstick test' waargenomen bij patiënten die
werden behandeld met hogere doseringen CRESTOR, met name 40 mg. In de meeste gevallen was het
van voorbijgaande aard of intermitterend. Proteïnurie is niet voorspellend voor een acute of
progressieve nierziekte (zie rubriek 4.8). Uit post-marketing gebruik is gebleken dat het aantal
meldingen van ernstige nierproblemen hoger is bij de 40 mg dosering. Een beoordeling van de
nierfunctie dient te worden overwogen gedurende de routine controle van patiënten die behandeld
worden met een dosering van 40 mg.
Effecten op de skeletspier
Effecten op de skeletspier zoals bijvoorbeeld myalgie, myopathie en zelden rhabdomyolyse zijn
waargenomen bij patiënten die met CRESTOR werden behandeld met alle doseringen, met name met
doseringen > 20 mg. Zeer zelden zijn gevallen van rhabdomyolyse waargenomen bij het gebruik van
ezetimibe in combinatie met HMG-CoA reductase remmers. Een farmacodynamische interactie kan
niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.5) en voorzichtigheid dient in acht te worden genomen bij
gecombineerd gebruik.
Evenals met andere HMG-CoA reductase remmers is uit post-marketing gebruik gebleken, dat het
aantal meldingen van rhabdomyolyse geassocieerd met CRESTOR hoger is bij de 40 mg dosering.
Creatinefosfokinase metingen
Creatinefosfokinase (CK) dient niet te worden gemeten na zware lichamelijke activiteit of in de
aanwezigheid van een plausibele alternatieve oorzaak van toename van CK die de interpretatie van de
uitkomst kunnen beïnvloeden. Als de uitgangswaarde (waarde bij het starten van de behandeling) van
de CK spiegels significant zijn toegenomen (> 5 x ULN) dient een bevestigende test binnen 5-7 dagen
te worden uitgevoerd. Als de herhaalde test een uitgangswaarde van de CK > 5 x ULN bevestigt, dient
de behandeling niet te worden gestart.
Voor de behandeling
3
CRESTOR, evenals andere HMG-CoA reductase remmers, dient met voorzichtigheid te worden
voorgeschreven aan patiënten met predisponerende factoren voor myopathie/rhabdomyolyse.
Dergelijke factoren omvatten:
· nierinsufficiëntie;
· hypothyroïdie;
·
persoonlijke of familie anamnese met erfelijke spierziekten;
·
musculaire toxiciteit met andere HMG-CoA reductase remmers of fibraten in anamnese;
· alcoholmisbruik;
·
leeftijd ouder dan 70 jaar;
·
situaties waarbij een verhoogde plasmaspiegel kan optreden (zie rubriek 5.2);
·
gelijktijdig gebruik van fibraten.
Bij deze patiënten dient het risico van de behandeling overwogen te worden in relatie tot het voordeel.
Klinische controle wordt aanbevolen. Als de uitgangswaarde van de CK spiegels significant zijn
toegenomen (> 5 x ULN) dient de behandeling niet te worden gestart.
Tijdens de behandeling
Patiënten dienen te worden gevraagd onverklaarbare spierpijn, spierzwakte of spierkramp, met name
als deze gepaard gaan met malaise of koorts, onmiddellijk te melden. CK spiegels dienen bij deze
patiënten te worden gemeten. Als de CK spiegels duidelijk zijn verhoogd (> 5 x ULN) of als de
spiersymptomen ernstig zijn en dagelijks ongemak veroorzaken (zelfs als CK spiegels 5 x ULN)
dient de behandeling te worden gestaakt. Als de symptomen verdwijnen en de CK spiegels weer
normaliseren, dan dient hervatting van de behandeling met de laagste dosering van CRESTOR of van
een alternatieve HMG-CoA reductase remmer met nauwlettende controle te worden overwogen.
Routinematige controle van CK spiegels is bij asymptomatische patiënten niet aangewezen.
In klinische onderzoeken bij een gering aantal patiënten dat behandeld werd met CRESTOR in
combinatie met andere geneesmiddelen, zijn geen aanwijzingen voor een toegenomen effect op de
skeletspier gevonden. Echter bij patiënten die andere HMG-CoA reductaseremmers kregen in
combinatie met fibraten inclusief
gemfibrozil,
ciclosporine,
nicotinezuur, azol-antimycotica,
proteaseremmers en macrolide antibiotica is een toename van de incidentie van myositis en myopathie
gezien.
Gemfibrozil verhoogt het risico van myopathie wanneer het gelijktijdig wordt gegeven met
sommige HMG-CoA reductase remmers. Om deze reden wordt de combinatie van CRESTOR met
gemfibrozil niet geadviseerd. Het voordeel van verdere verandering van de lipidenwaarden door een
gecombineerd gebruik van CRESTOR en fibraten of nicotinezuur dient zorgvuldig te worden
overwogen met het oog op mogelijke risico's van zulke combinaties. De 40 mg dosering is
gecontraïndiceerd bij gelijktijdig gebruik van fibraten (Zie rubriek 4.5 en rubriek 4.8).
CRESTOR dient niet te worden gebruikt bij patiënten met een acute, ernstige aandoening mogelijk
wijzend op myopathie of waarbij een predispositie bestaat voor het ontwikkelen van nierfalen als
gevolg van rhabdomyolyse (bijvoorbeeld sepsis, hypotensie, grote chirurgische ingrepen, trauma,
ernstige metabole, endocriene en elektrolytische stoornissen; of ongecontroleerde convulsies).
Effecten op de lever
CRESTOR, evenals andere HMG-CoA reductase remmers, dient met voorzichtigheid te worden
gebruikt bij patiënten die overmatige hoeveelheden alcohol gebruiken en/of een leverziekte in de
anamnese hebben. Het wordt aanbevolen leverfunctietesten uit te voeren vóór en 3 maanden na het
starten van de behandeling. Wanneer de concentratie van de serumtransaminases hoger is dan 3-maal
de bovengrens van de normaalwaarde dient CRESTOR te worden gestaakt of de dosering te worden
verlaagd. Uit post-marketing gebruik is gebleken dat het aantal meldingen van ernstige
leverproblemen (voornamelijk bestaand uit verhoogde levertransaminases) hoger is bij de 40 mg
dosering.
Bij patiënten met secundaire hypercholesterolemie die veroorzaakt wordt door hypothyroïdie of
nefrotisch syndroom, dient de onderliggende ziekte eerst te worden behandeld alvorens een
behandeling met CRESTOR te starten.
4
Ras
Bij Aziatische patiënten laten farmacokinetische studies een toegenomen blootstelling zien in
vergelijking met Kaukasiërs (zie rubriek 4.2 en rubriek 5.2).
Protease remmers
Gelijktijdig gebruik met protease remmers wordt niet aangeraden (zie rubriek 4.5)
Lactose intolerantie
Patiënten met een zeldzame erfelijke galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of
glucose-
galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Interstitiële longaandoening
In uitzonderlijke gevallen is interstitiële longziekte gerapporteerd bij het gebruik van sommige
statines, met name bij een langdurige behandeling (zie rubriek 4.8). De kenmerken kunnen onder
andere bestaan uit: dyspneu, een niet-productieve
hoest en verslechtering van de algehele gezondheid
(vermoeidheid, gewichtsverlies en koorts). Wanneer het vermoeden bestaat dat een patiënt een
interstitiële longziekte heeft ontwikkeld, moet de behandeling met statines worden gestopt.
Diabetus Mellitus
Bij patiënten met een glucose nuchter van 5,6 tot 6,9 mmol/l, is de behandeling met rosuvastatine in
verband gebracht met een verhoogd risico op het ontwikkelen van diabetes mellitus (zie rubriek 4.8).
Kinderen en adolescenten
De evaluatie van lineaire groei (lengte), gewicht, BMI (body mass index) en secundaire eigenschappen
van sexuele ontwikkeling, op basis van Tanner stadia, bij pediatrische patiënten van 10 tot 17 jaar die
werden behandeld met rosuvastatine, is beperkt tot een periode van 1 jaar. Na een 52 weken durende
studiedeelname werd geen effect gezien op groei, gewicht, BMI of sexuele ontwikkeling (zie rubriek
5.1). De ervaring bij kinderen en adolescenten in een klinische studie is beperkt en de lange termijn
effecten van rosuvastatine ( > 1jaar) op de puberteit zijn onbekend.
In een klinische studie, waaraan kinderen en adolescenten deelnamen en gedurende 52 weken
rosuvastatine werd gegeven, werden creatine kinase verhogingen > 10x ULN en spiersymptomen, na
oefeningen of verhoogde fysische inspanning, vaker waargenomen dan bij klinische studies waaraan
volwassenen deelnamen (zie rubriek 4.8).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Ciclosporine: Gedurende gelijktijdige behandeling met CRESTOR en ciclosporine werden gemiddeld
7-maal hogere plasmaconcentraties rosuvastatine waargenomen dan bij gezonde vrijwilligers (zie
rubriek 4.3).
Gelijktijdige toediening beïnvloedde de plasmaconcentraties van ciclosporine niet.
Vitamine K antagonisten: Evenals met andere HMG-CoA reductase remmers kan bij patiënten die
gelijktijdig behandeld worden met vitamine K antagonisten (bijvoorbeeld warfarine of een andere
coumarine anticoagulans) het starten van een behandeling met CRESTOR of een dosisverhoging
leiden tot een stijging van International Normalised Ratio (INR). Staken of verlagen van de dosering
van CRESTOR kan resulteren in een daling van INR. In zulke situaties is het wenselijk INR adequaat
te volgen.
Gemfibrozil en andere lipiden-verlagende producten: Gelijktijdig gebruik van CRESTOR en
gemfibrozil leidde tot een 2-voudige toename van de Cmax en AUC van rosuvastatine (zie rubriek
4.4). Op basis van gegevens uit specifieke interactiestudies wordt er geen farmacokinetisch relevante
interactie met fenofibraat verwacht, maar een farmacodynamische interactie kan optreden.
Gemfibrozil, fenofibraat, andere fibraten en lipiden-verlagende doseringen van nicotinezuur (> of
gelijk aan 1 g/dag), welke gelijktijdig met HMG-CoA reductase remmers zijn gegeven, verhogen het
risico van myopathie, mogelijk omdat zij wanneer zij alleen worden gegeven myopathie kunnen
5
veroorzaken. De 40 mg dosering is gecontraïndiceerd bij gelijktijdig gebruik van een fibraat (zie
rubriek 4.3 en rubriek 4.4). Deze patiënten dienen eveneens te starten met de 5 mg dosering.
Ezetimibe: Gelijktijdig gebruik van CRESTOR en ezetimibe resulteerde niet in een verandering van
AUC of Cmax van één van beide geneesmiddelen. Echter, een farmacodynamische interactie, in
termen van bijwerkingen, tussen CRESTOR en ezetimibe kan niet worden uitgesloten (zie rubriek
4.4).
Protease remmers: Hoewel het mechanisme van interactie niet geheel bekend is, kan gelijktijdig
gebruik van protease remmers de blootstelling aan rosuvastatine sterk verhogen. In een
farmacokinetische studie werd gelijktijdige toediening van 20 mg rosuvastatine en een
combinatieproduct van twee protease remmers (400 mg lopinavir / 100 mg
ritonavir) aan gezonde
vrijwilligers geassocieerd met een ongeveer twee- en vijfvoudige verhoging van respectievelijk de
steady state AUC(0-24) en Cmax van rosuvastatine. Gelijktijdige toediening van rosuvastatine aan
HIV patiënten die protease remmers gebruiken, wordt daarom niet aanbevolen (zie ook rubriek 4.4).
Antacida: Gelijktijdige toediening van CRESTOR en een antacida-suspensie die
aluminium en
magnesium hydroxide bevatte, leidde tot een afname van de plasmaconcentratie van rosuvastatine met
ongeveer 50%. Dit effect werd verminderd wanneer het antacidum 2 uur na CRESTOR werd
toegediend. De klinische relevantie van deze interactie is niet onderzocht.
Erytromycine: Gelijktijdige toediening van CRESTOR en
erytromycine leidde tot een daling van de
AUC(0-t) met 20% en een daling van Cmax met 30% van rosuvastatine. Deze interactie zou
veroorzaakt kunnen worden door de toename van de darmmotiliteit door erytromycine.
Orale anticonceptiva/ hormoonsubstitutietherapie (HST): Gelijktijdige toediening van CRESTOR
en een oraal anticonceptivum leidde tot een stijging van de AUC van
ethinylestradiol en norgestrel met
respectievelijk 26 en 34%. Men dient bij het kiezen van een dosering van een oraal anticonceptivum
rekening te houden met deze verhoogde plasmaspiegels. Er zijn geen farmacokinetische gegevens
beschikbaar over patiënten die gelijktijdig CRESTOR en hormoonsubstitutietherapie gebruiken.
Daarom kan een gelijksoortig effect niet worden uitgesloten. In klinisch onderzoek is bij vrouwen deze
combinatie echter veel gebruikt en werd deze goed verdragen.
Overige medicatie: Op basis van gegevens uit specifieke interactiestudies wordt er geen klinisch
relevante interactie met
digoxine verwacht.
Cytochroom P450 iso-enzymen: In vitro en in vivo onderzoek heeft aangetoond dat rosuvastatine
noch een remmer, noch een induceerder van cytochroom P450 iso-enzymen is. Rosuvastatine is
bovendien een slecht substraat voor deze iso-enzymen. Er zijn geen klinisch relevante interacties
waargenomen tussen rosuvastatine en
fluconazol (remmer van CYP2C9 en CYP3A4) of
ketoconazol (remmer van CYP2A6 en CYP3A4). Gelijktijdige toediening van
itraconazol (remmer van CYP3A4)
en rosuvastatine resulteerde in een 28% toename van de AUC van rosuvastatine. Deze kleine toename
wordt niet klinische significant geacht. Daarom worden geneesmiddeleninteracties ten gevolge van
cytochroom P450 gemedieerd metabolisme niet verwacht.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding CRESTOR is gecontraïndiceerd tijdens zwangerschap en borstvoeding.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten geschikte anticonceptieve maatregelen nemen.
Cholesterol en andere producten van de cholesterolsynthese zijn essentieel voor de ontwikkeling van
de foetus. De mogelijke risico's van het remmen van HMG-CoA reductase doen de voordelen van de
behandeling tijdens zwangerschap teniet. Dierexperimentele studies verschaffen beperkt bewijs voor
reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Indien een patiënt zwanger wordt tijdens het gebruik van dit
product, dient de behandeling onmiddellijk te worden gestaakt.
Bij ratten wordt rosuvastatine uitgescheiden via de moedermelk. Bij mensen zijn geen gegevens
beschikbaar over uitscheiding via de moedermelk (zie rubriek 4.3).
6
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er zijn geen studies uitgevoerd om het effect van CRESTOR op de rijvaardigheid en het vermogen om
machines te bedienen vast te stellen. Echter gebaseerd op de farmacodynamische eigenschappen is het
onwaarschijnlijk dat CRESTOR deze vaardigheden beïnvloedt. Bij het besturen van voertuigen en het
bedienen van machines dient men rekening te houden met duizeligheid die tijdens de behandeling kan
optreden.
4.8 Bijwerkingen De bijwerkingen op CRESTOR zijn over het algemeen mild en van voorbijgaande aard. Minder dan
4% van de patiënten die behandeld werden met CRESTOR in gecontroleerd klinisch onderzoek,
stopten met het onderzoek vanwege bijwerkingen.
De frequenties van de bijwerkingen zijn als volgt gerangschikt: vaak (>1/100, <1/10); soms (>1/1.000,
< 1/100); zelden (> 1/10.000, <1/1000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald).
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden: overgevoeligheidsreacties inclusief angio-oedeem
Endocriene aandoeningen
Vaak: diabetes mellitus1
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak: hoofdpijn, duizeligheid
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak: obstipatie, misselijkheid, buikpijn
Zelden: pancreatitis
Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms: pruritis, huiduitslag en urticaria
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak: spierpijn
Zelden: myopathie (inclusief myositis) en rhabdomyolyse
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: gevoel van zwakte
1 Waargenomen in de JUPITER-studie (gerapporteerde totale frequentie 2,8% bij rosuvastatine en 2,3% bij
placebo), voornamelijk in patiënten met een glucose nuchter van 5,6 tot 6,9 mmol/l.
Net zoals bij andere HMG-CoA reductase remmers lijkt de frequentie van de bijwerkingen
dosisafhankelijk te zijn.
Effecten op de nieren
Proteïnurie, voornamelijk van tubulaire aard, is met een `dipstick test' waargenomen bij patiënten die
werden behandeld met CRESTOR. Verschuiving van de urine-eiwit dipstick-testuitslag van "afwezig
of sporen" naar "++" of meer is waargenomen bij < 1 % van de patiënten op een bepaald ogenblik
tijdens de behandeling met 10 en 20 mg en bij ongeveer 3 % van de patiënten behandeld met 40 mg.
Een kleine toename in de verschuiving van "geen of spoor" tot "+" werd waargenomen met een
dosering van 20 mg. In de meeste gevallen vermindert of verdwijnt de proteïnurie spontaan bij
voortzetting van de behandeling. Analyse van de tot nu toe beschikbare data, uit klinische
onderzoeken en post-marketing ervaring, hebben geen causaal verband kunnen identificeren tussen
proteïnurie en acute of progressieve nierziekte.
7
Hematurie is waargenomen bij patiënten die worden behandeld met CRESTOR en klinische
onderzoeksdata tonen aan dat het voorkomen hiervan laag is.
Effecten op de skeletspier
Effecten op de skeletspier zoals bijvoorbeeld myalgie, myopathie (inclusief myositis) en zelden
rhabdomyolyse, met en zonder acuut nierfalen, zijn waargenomen bij patiënten die met CRESTOR
werden behandeld met alle doseringen, met name met doseringen > 20 mg.
Een dosisgerelateerde verhoging van de CK spiegels is bij patiënten die rosuvastatine gebruiken
waargenomen; de meerderheid van de gevallen waren mild, asymptomatisch en van voorbijgaande
aard. Indien CK spiegels zijn verhoogd (>5 x ULN), dient de behandeling te worden gestaakt (zie
rubriek 4.4).
Effecten op de lever
Evenals bij andere HMG-CoA reductase remmers werd bij een klein aantal patiënten dat rosuvastatine
gebruikt een dosisafhankelijke toename van de transaminases waargenomen. De meerderheid van deze
gevallen was mild, asymptomatisch en van voorbijgaande aard.
Post Marketing ervaring
Ter aanvulling van bovenstaande zijn gedurende post marketing ervaring met CRESTOR de volgende
bijwerkingen gerapporteerd:
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer zelden: polyneuropathie, geheugenverlies
Ademhalingsstelsel-, borstkas-, en mediastinumaandoeningen
Frequentie niet bekend: hoest, dyspneu
Maagdarmstelselaandoeningen
Frequentie niet bekend: diarree
Lever- en galaandoeningen
Zeer zelden: geelzucht, hepatitis
Zelden: toegenomen levertransaminases
Huid- en onderhuidaandoeningen
Frequentie niet bekend: Stevens-Johnson syndroom
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer zelden: artralgie
Nier- en urinewegaandoeningen
Zeer zelden: hematurie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Frequentie niet bekend: oedeem
De volgende bijwerkingen zijn gerapporteerd bij het gebruik van sommige statines: "depressie,
slaapstoornissen (waaronder slapeloosheid en het hebben van nachtmerries), sexuele disfunctie,
uitzonderlijke gevallen van interstitiële longziekte (voornamelijk bij langdurige behandeling) (zie
rubriek 4.4)".
Het aantal meldingen van rhabdomyolyse, ernstige nierproblemen en ernstige leverproblemen
(voornamelijk bestaand uit verhoogde levertransaminases) zijn hoger bij de 40 mg dosering.
Kinderen en adolescenten
8
In een klinische studie, waaraan kinderen en adolescenten deelnamen en gedurende 52 weken
rosuvastatine werd gegeven, werden creatine kinase verhogingen > 10x ULN en spiersymptomen, na
oefeningen of verhoogde fysische inspanning, vaker waargenomen dan bij klinische studies waaraan
volwassenen deelnamen (zie rubriek 4.4). In andere opzichten bleek het veiligheidsprofiel van
rosuvastatine bij kinderen en adolescenten vergelijkbaar met dat van volwassenen.
4.9 Overdosering In geval van overdosering is er geen specifieke behandeling. De patiënt moet in geval van
overdosering symptomatisch worden behandeld. Indien nodig moeten ondersteunende maatregelen
worden toegepast. Leverfunctie en CK-spiegels dienen te worden gevolgd. Hemodialyse levert
waarschijnlijk geen voordeel op.
5. FARMACOLOGISCHE
EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische
eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: HMG-CoA reductase remmers
ATC code: C10AA07
Werkingsmechanisme
Rosuvastatine is een selectieve en competitieve remmer van HMG-CoA reductase, het
snelheidsbepalende enzym dat 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coënzym A in mevalonzuur omzet, een
voorloper van cholesterol. De voornaamste plaats van werking van rosuvastatine is de lever, het
doelorgaan voor de verlaging van cholesterol.
Rosuvastatine verhoogt het aantal LDL-receptoren op het celoppervlak van de lever en versterkt de
opname, zowel als afbraak, van LDL. Tevens remt rosuvastatine de synthese van VLDL in de lever,
waardoor het totale aantal VLDL en LDL deeltjes vermindert.
Farmacodynamische effecten
CRESTOR reduceert een verhoogd LDL-cholesterol, totaal cholesterol en triglyceriden en verhoogt
HDL-cholesterol. CRESTOR verlaagt eveneens ApoB, non HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG en verhoogt
ApoA-I (zie tabel 1). CRESTOR verlaagt ook de LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, non HDL-C/HDL-C en
de ApoB/ApoA-I ratio's.
Tabel 1
Dosis respons bij patiënten met primaire hypercholesterolemie (type IIa and
IIb)
(gemiddelde gecorrigeerde percentuele verandering ten opzichte van de
uitgangswaarden)
Dosis N
LDL-C
Totaal-C
HDL-C
TG Non
HDL-C ApoB ApoA-I
Placebo
13
-7
-5
3
-3
-7
-3
0
5 17
-45
-33
13
-35
-44
-38
4
10
17
-52
-36
14
-10
-48
-42
4
20
17
-55
-40
8
-23
-51
-46
5
40
18
-63
-46
10
-28
-60
-54
0
Binnen 1 week na start van de therapie wordt therapeutisch effect van CRESTOR behaald. Binnen 2
weken wordt 90% van het maximale effect bereikt. Binnen 4 weken wordt meestal het maximale effect
bereikt en blijft daarna gehandhaafd.
Klinische werkzaamheid
CRESTOR is effectief bij volwassenen met hypercholesterolemie eventueel gecombineerd met
hypertriglyceridemie. Dit is onafhankelijk van ras, geslacht of leeftijd. CRESTOR is ook effectief bij
patiënten met diabetes of familiaire hypercholesterolemie.
9
Uit gepoolde fase III gegevens blijkt dat bij de meerderheid van de patiënten met type IIa en IIb
hypercholesterolemie (gemiddelde uitgangswaarden van LDL-C ongeveer 4,8 mmol/l) CRESTOR
effectief is bij de behandeling naar de streefwaarde, zoals geformuleerd door de European
Atherosclerosis Society (EAS; 1998). Ongeveer 80% van de patiënten die werden behandeld met 10
mg, bereikte de EAS streefwaarde voor LDL-C spiegels (<3 mmol/l).
In een grote studie, met een opgelegd titratieschema, kregen 435 patiënten met heterozygote familiaire
hypercholesterolemie 20 tot 80 mg CRESTOR. Alle CRESTOR doseringen vertoonden een gunstig
effect op zowel de lipidenparameters als op het behalen van de van te voren vastgestelde streefwaarde
van de behandeling. LDL-C werd met 53% gereduceerd na een titratie tot een dagelijkse dosering van
40 mg (12 weken behandeling). 33% van de patiënten bereikte de EAS streefwaarde voor LDL-C
spiegels (<3 mmol/l).
In een open-labelstudie, met een opgelegd titratieschema, kregen 42 patiënten met homozygote
familiaire hypercholesterolemie doseringen van 20 tot 40 mg CRESTOR. Bij de totale populatie was
de gemiddelde LDL-C verlaging 22%.
In klinisch onderzoek met een beperkt aantal patiënten is aangetoond dat CRESTOR een additioneel
effect heeft bij het verlagen van triglyceriden wanneer het in combinatie met fenofibraat wordt
gebruikt en een additioneel effect heeft bij het verhogen van HDL-C spiegels wanneer het in
combinatie met nicotinezuur wordt gebruikt (zie rubriek 4.4).
In een multi-centrum, dubbel blind, placebogecontroleerde klinische studie (METEOR), zijn 984
patiënten tussen 45 en 70 jaar en met een laag risico op coronaire hartziekte (gedefinieerd als
Framingham 10 jaars risico < 10%), met een gemiddeld LDL-C van 4,0 mmol/l (154,5 mg/dL), maar
met subklinische atherosclerose (bepaald d.m.v. de `Carotid Intima Media Thickness' (CIMT))
gerandomiseerd naar 40 mg rosuvastatine eenmaal daags of placebo en gevolgd gedurende twee jaar.
Rosuvastatine vertraagde de progressie van de maximale CIMT van de 12 plaatsen van de halsslagader
significant in vergelijking met placebo met 0,0145 mm/jaar [95% betrouwbaarheidsinterval -0,0196, -
0,0093; p<0,0001]. De verandering ten opzichte van de uitgangswaarde was -0,0014 mm/jaar (-0,12%
per jaar (niet significant)) voor rosuvastatine in vergelijking met een progressie van +0,0131 mm/jaar
(1,12% per jaar (p < 0,0001)) voor placebo. Een directe correlatie tussen CIMT afname en reductie
van het risico op cardiovasculaire aandoeningen is nog niet aangetoond. De studiepopulatie van de
METEOR bestond uit patiënten met een laag risico op coronaire hartziekte en is niet representatief
voor de populatie waar CRESTOR 40 mg voor is bedoeld. De 40 mg dosering dient alleen te worden
voorgeschreven aan patiënten met ernstige hypercholesterolemie en een verhoogd cardiovasculair
risico (zie rubriek 4.2).
Tijdens de "Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial
Evaluating
Rosuvastatin" (JUPITER) studie, werd het effect van rosuvastatine op de prevalentie van
ernstige atherosclerotische cardiovasculaire voorvallen beoordeeld bij 17802 mannen ( 50 jaar) en
vrouwen ( 60 jaar).
Deelnemers aan de studie werden willekeurig verdeeld in twee groepen die placebo (n=8901) of
eenmaaldaags 20 mg rosuvastatine (n=8901) ontvingen en daarna werden gevolgd voor een
gemiddelde tijdsduur van 2 jaar.
De LDL-cholesterol concentratie werd gereduceerd met 45% (p<0.001) in de rosuvastatine groep, ten
opzichte van de placebo groep.
In een post-hocanalyse van een hoog-risico subpopulatie met een basislijn Framingham risicoscore >
20% (1558 patiënten) werd een significante reductie van het gecombineerde eindpunt overlijden ten
gevolge van cardiovasculaire aandoeningen, beroerte en hartinfarct (p=0.028) waargenomen voor de
rosuvastatine behandeling versus placebo. De absolute risicoreductie in het aantal voorvallen per 1000
patiënt-jaren was 8.8. De totale mortaliteit was onveranderd in deze hoog-risicogroep (p=0.193). In
een post-hocanalyse van een hoog-risicosubgroep van patiënten (9302 patiënten) met een basislijn
10
SCORE-risico 5% (geëxtrapoleerd zodat ook patiënten boven 65 jaar werden ingesloten), werd een
significante reductie waargenomen van het gecombineerde eindpunt overlijden ten gevolge van
cardiovasculaire aandoeningen, beroerte en myocard infarct (p=0.0003) voor de rosuvastatine
behandeling versus placebo. De absolute risicoreductie in het aantal voorvallen was 5.1 per 1000
patiënt-jaren. De totale mortaliteit was onveranderd in deze hoog-risicogroep (p=0.076).
In de JUPTER-studie stopte 6,6 % van de rosuvastatinepatiënten en 6,2% van de placebopatiënten met
de studiemedicatie ten gevolge van een bijwerking. De meest voorkomende bijwerkingen die leiden tot
uitvallen waren: myalgia (0,3% rosuvastatine en 0,2% placebo), buikpijn (0,03% rosuvastatine en
0,02% placebo) en uitslag (0,02% rosuvastatine en 0,03% placebo). De meest voorkomende
bijwerkingen met een frequentie groter dan of gelijk aan placebo waren urineweginfecite (8,7%
rosuvastatine en 8,6% placebo), nasopharyngitis (7,6% rosuvastatine en 7,2% placebo), rugpijn (7,6%
rosuvastatine en 6,9% placebo) en myalgia (7,6% rosuvastatine en 6,6% placebo).
Kinderen en adolescenten
In een dubbel blinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, 12 weken durende studie met
meerdere centra (n=176, 97 mannelijk en 79 vrouwelijk) ontvingen patiënten tussen de 10 en 17 jaar
(Tanner stadium II-V, vrouwelijke patiënten tenminste 1 jaar post-manarche) met familiaire
hypercholesterolemie dagelijks 5, 10, 20 mg of placebo. Aansluitend kreeg iedereen (n=173, 96
mannelijk en 77 vrouwelijk), gedurende 40 weken rosuvastatine (open-label, rosuvastatine dosis-
titratie fase).
Bij de aanvang van de studie waren circa 30% van de patiënten van de leeftijd 10 tot 13 jaar en
ongeveer 17%, 18%, 40% en 25% in Tanner stadium II, III, IV en V, respectievelijk.
Het LDL-C werd gereduceerd met 38,3%, 44,6% en 50,0% bij rosuvastatine 5, 10 en 20 mg
respectievelijk, versus 0,7% bij placebo.
Aan het eind van de 40 weken, open-label, titratiefase, met doseringen tot een maximum van 20 mg
eenmaaldaags, hadden 70 van de 173 patiënten (40,5%) hun LDL-C streefwaarde kleiner dan 2,8
mmol/l bereikt.
Na 52 weken studiedeelname werd geen effect op groei, gewicht, BMI of sexuele ontwikkeling
waargenomen (zie rubriek 4.4). De klinische ervaring bij kinderen en adolescenten is beperkt en de
langetermijneffecten van rosuvastatine ( > 1 jaar) op de puberteit zijn onbekend.
Deze studie (n=176) was niet geschikt om een vergelijking te maken van zeldzame bijwerkingen.
5.2 Farmacokinetische
eigenschappen
Absorptie: Ongeveer 5 uur na inname treedt de maximale plasmaconcentratie van rosuvastatine op.
De absolute biologische beschikbaarheid is ongeveer 20%.
Distributie: Rosuvastatine wordt uitgebreid door de lever opgenomen. De lever is de voornaamste
plaats van cholesterolsynthese en de klaring van LDL-C.
Het distributievolume van rosuvastatine is ongeveer 134 L. Rosuvastatine wordt voor ongeveer 90%
aan plasma-eiwitten gebonden, met name aan
albumine.
Metabolisme: Rosuvastatine wordt voor een klein deel (ongeveer 10%) gemetaboliseerd. In vitro
metabolisme studies, waarbij gebruik gemaakt wordt van humane hepatocyten, duiden erop dat
rosuvastatine een slecht substraat voor cytochroom P450 gemedieerd metabolisme is. CYP2C9 is het
voornaamste betrokken iso-enzym. 2C19, 3A4 en 2D6 waren in mindere mate betrokken. De
voornaamste geïdentificeerde metabolieten zijn de N desmethyl- en de lactonmetabolieten. De N-
desmethylmetaboliet is ongeveer 50% minder actief dan rosuvastatine, terwijl de lactonvorm als
klinisch inactief kan worden beschouwd. Rosuvastatine is voor meer dan 90% verantwoordelijk voor
de circulerende HMG-CoA reductase remmer activiteit.
Excretie: Ongeveer 90% van de dosering rosuvastatine wordt onveranderd uitgescheiden met de
faeces (bestaande uit geabsorbeerd en niet-geabsorbeerd actief bestanddeel); het restant wordt met de
11
urine uitgescheiden. Ongeveer 5% wordt onveranderd in de urine uitgescheiden. De plasma-eliminatie-
halfwaardetijd is ongeveer 19 uur. De eliminatie-halfwaardetijd neemt niet toe bij hogere doseringen.
De geometrisch gemiddelde plasmaklaring is ongeveer 50 liter/uur (variatiecoëfficiënt 21,7%).
Evenals bij andere HMG-CoA reductase remmers is het membraantransporteiwit OATP-C betrokken
bij de opname van rosuvastatine door de lever. Dit transporteiwit is belangrijk bij de eliminatie van
rosuvastatine door de lever.
Lineairiteit: Systemische blootstelling aan rosuvastatine neemt evenredig toe met de dosering. Er zijn
geen veranderingen in farmacokinetische parameters na herhaalde dagelijkse doseringen.
Speciale populaties:
Leeftijd en geslacht: Er is geen klinisch relevant effect van leeftijd of geslacht op de farmacokinetiek
van rosuvastatine bij volwassenen. De farmacokinetiek van rosuvastatine bij kinderen en adolescenten
met heterozygote familiaire hypercholesterolemie was vergelijkbaar met die van volwassen
vrijwilligers (zie de rubriek `peadiatrische populatie' verderop).
Ras: Bij Aziatische patiënten (Japanse, Chinese, Filippijnse, Vietnamese en Koreaanse) laten
farmacokinetische studies ongeveer een 2-voudige toename van de mediane AUC en Cmax zien in
vergelijking met Kaukasiërs. Aziatisch-Indiase patiënten laten een verhoging van ongeveer 1,3-keer
zien in de mediane AUC en Cmax. Een farmacokinetische analyse van de populatie wijst niet op
klinische relevante verschillen in de farmacokinetiek tussen Kaukasiërs en negroïde
bevolkingsgroepen.
Nierinsufficiëntie: In een onderzoek bij patiënten met verschillende gradaties van nierinsufficiëntie
had milde tot matige nierinsufficiëntie geen invloed op de plasmaconcentratie van rosuvastatine of de
N-desmethylmetaboliet. Patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (CrCl < 30 ml/min) hadden echter
een drievoudige toename van de plasmaconcentratie en een negenvoudige toename van de N-
desmethyl-metabolietconcentratie in vergelijking met gezonde vrijwilligers. Bij patiënten die
hemodialyse ondergaan was de plasma concentraties van rosuvastatine bij steady state ongeveer 50%
hoger in vergelijking met gezonde vrijwilligers.
Leverinsufficiëntie: In klinisch onderzoek bij patiënten met verschillende gradaties van
leverinsufficiëntie is geen bewijs gevonden voor een verhoogde blootstelling aan rosuvastatine bij
patiënten met Child-Pugh score van 7 of lager. Echter bij twee patiënten met Child-Pugh scores van 8
en 9 is een toename van de systemische blootstelling waargenomen die tenminste verdubbeld is in
vergelijking met patiënten met lagere Child-Pugh scores. Er is geen ervaring bij patiënten met Child-
Pugh scores hoger dan 9.
Kinderen en adolescenten: De farmacokinetische parameters bij pediatrische patiënten (10-17 jaar)
met heterozygote familiaire hypercholesterolemie zijn niet volledig gekarakteriseerd. Een kleine studie
naar de farmacokinetiek van rosuvastatine (gegeven als tabletten) met 18 pediatrische patiënten toonde
aan dat de beschikbaarheid bij pediatrische patiënten vergelijkbaar is met de beschikbaarheid bij
volwassen patiënten. De resultaten toonden verder aan dat een grote afwijking van dosis
proportionaliteit niet valt te verwachten.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Preklinische gegevens op basis van conventionele studies op het gebied van de
veiligheidsfarmacologie, genotoxiciteit en carcinogeniteit laten geen speciaal risico voor de mens zien.
Specifieke testen naar de effecten op hERG zijn niet beoordeeld. De volgende bijwerkingen zijn niet
naar voren gekomen tijdens klinische studies, maar werden wel waargenomen in dieren bij
blootstelling aan doseringen die vergelijkbaar zijn met klinische doseringen.
In studies op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering werden histopathologische veranderingen
in de lever van muizen en ratten waargenomen, waarschijnlijk als gevolg van de farmacologische
werking van rosuvastatine. Bij honden, maar niet in apen werd in mindere mate een effect op de
galblaas waargenomen. Bij hogere doseringen werd toxiciteit op de testikels waargenomen bij apen en
12
honden. Reproductietoxiciteit is waargenomen bij ratten, met een verminderd aantal jongen, een
verminderd geboortegewicht en verminderde overleving van de jongen als gevolg. Deze effecten
werden waargenomen, bij voor de moeder toxische doseringen (systemische blootstelling enkele
malen boven het therapeutische blootstellingsniveau).
6. FARMACEUTISCHE
GEGEVENS
6.1 Lijst
van
hulpstoffen
Tabletkern:
Lactosemonohydraat
Microkristallijn cellulose
Calciumfosfaat
Crospovidon
Magnesiumstearaat
Tabletcoating:
Lactosemonohydraat
Hypromellose Triacetine
Titaandioxide (E171)
IJzeroxide, geel (E172)
6.2 Gevallen
van
onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid 3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Doordrukstrip: Bewaren beneden 30°C in de oorspronkelijke verpakking.
HDPE tablettenflacon: Bewaren beneden 30°C in de zorgvuldig gesloten verpakking.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking Aluminium laminaat/aluminium doordrukstrips van 7, 14, 15, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 90,
98 en 100 tabletten en HDPE tablettencontainer van 30 en 100 tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
AstraZeneca BV
Louis Pasteurlaan 5
2719 EE Zoetermeer
Nederland
Tel 079 3632222
13
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
CRESTOR® 5,
filmomhulde
tablet
5
mg
RVG
30823
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN
DE VERGUNNING
20 juli 2004 / 6 november 2007
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Laatste gedeeltelijke herziening betreft rubriek 4.1, 4.2, 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2:
19 april 2010.
14
Printen
Doorsturen