Diflucan suspensie 200, suspensie (poeder voor) 200 mg/5 ml
Registratienummer: RVG 15758
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Diflucan 50, capsules 50 mg
Diflucan 100, capsules 100 mg
Diflucan 150, capsules 150 mg
Diflucan 200, capsules 200 mg
Diflucan suspensie 50, suspensie (poeder voor) 50 mg/5 ml
Diflucan suspensie 200, suspensie (poeder voor) 200 mg/5 ml
Diflucan I.V., infusievloeistof 2 mg/ml
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Diflucan 50, capsules bevatten 50 mg
fluconazol.
Diflucan 100, capsules bevatten 100 mg
fluconazol.
Diflucan 150, capsules bevatten 150 mg fluconazol.
Diflucan 200, capsules bevatten 200 mg fluconazol.
Diflucan suspensie 50, bevat na reconstitutie 50 mg fluconazol per 5 ml.
Diflucan suspensie 200, bevat na reconstitutie 200 mg fluconazol per 5 ml.
Diflucan I.V., infusievloeistof bevat 2 mg fluconazol per ml.
Voor hulpstoffen zie 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Diflucan is beschikbaar als capsules van 50, 100, 150 en 200 mg, als suspensie van 50 mg per 5 ml en
200 mg per 5 ml en als infusievloeistof van 2 mg per ml.
Beschrijving:
Diflucan 50, capsules à 50 mg
Licht turquoise-blauw-witte, ondoorzichtige capsules met de opdruk: "Pfizer" en "FLU 50".
Diflucan 100, capsules à 100 mg
Lichaam wit, deksel blauw, ondoorzichtige capsules no. 2 met opdruk: "Pfizer" en "FLU 100".
Diflucan150, capsules à 150 mg
Licht turquoise-blauwe, ondoorzichtige no. 1 capsules met de opdruk: "Pfizer" en "FLU 150".
Diflucan 200, capsules à 200 mg
Witte, ondoorzichtige no. 0 capsules met opdruk: "Pfizer" en "FLU 200".
Diflucan I.V., infusievloeistof 2 mg/ml
Heldere kleurloze infusievloeistof.
Diflucan suspensie 50, orale suspensie (poeder voor) 50 mg/5ml
Wit tot gebroken wit poeder met een kenmerkende sinaasappelgeur. Na toevoeging van 24 ml water
ontstaat een witte suspensie.
Diflucan suspensie 200, orale suspensie (poeder voor) 200 mg/5ml
Wit tot gebroken wit poeder met een kenmerkende sinaasappelgeur. Na toevoeging van 24 ml water
ontstaat een witte suspensie.
4. KLINISCHE
GEGEVENS
4.1 Therapeutische
indicaties
Fluconazol kan worden toegepast:
- bij de behandeling van vaginale candidose, zowel acuut als recidiverend;
DIFL 002 SmPC V3.0-c.doc
pagina 1 van 14
- bij de behandeling van orofaryngeale candidose (spruw), ook bij patiënten met een verstoring van de
immuniteit secundair aan ziekten zoals maligniteit of Acquired Immune Deficiency Syndrome
(AIDS);
- bij de behandeling van diep systemische candidosen;
- als profylaxe voor orofaryngeale candidose bij patiënten met een neutropenie door cytotoxische
chemotherapie of ten gevolge van bestraling;
- als
profylaxe
voor
Candida-infecties bij patiënten met een neutropenie ten gevolge van
beenmergtransplantaties;
- als preventie van recidieven van orofaryngeale candidose bij patiënten met AIDS;
- bij de behandeling van cryptococcen-meningitis;
(Er zijn aanwijzingen dat bij een deel van de patiënten met een cryptococcen-meningitis de
mycologische respons bij fluconazol-behandeling langzamer inzet dan bij een behandeling met
amfotericine B in combinatie met
flucytosine. Bij het maken van een keuze voor de behandeling van
patiënten met een ernstige cryptococcen-meningitis dient men hiermee rekening te houden.)
- bij de onderhoudstherapie bij patiënten met AIDS ter voorkoming van een recidief van de
cryptococcenmeningitis.
Gebruik bij kinderen
Diflucan dient niet te worden toegepast bij tinea capitis.
Men dient rekening te houden met de officiële plaatselijke richtlijnen, bijvoorbeeld nationale
aanbevelingen betreffende het juiste gebruik en voorschrijven van anti-schimmel middelen.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De dagelijkse dosis fluconazol dient gebaseerd te zijn op de aard en de ernst van de schimmelinfectie. De
meeste gevallen van vaginale candidose reageren op een behandeling met één dosis. De behandeling van
infecties waarvoor herhaalde toediening nodig is, dient te worden voortgezet tot de klinische parameters
en laboratoriumtests aangeven dat de actieve schimmelinfectie tot rust is gekomen. Een inadequate
behandelingsduur kan leiden tot recidief van de actieve infectie. Voor patiënten met AIDS en
cryptococcen meningitis of recidiverende orofaryngeale candidose is ter preventie van een recidief
meestal onderhoudsbehandeling nodig.
Gebruik bij volwassenen 1. Voor de behandeling van vaginale candidose: 150 mg fluconazol in één enkele dosis.
2. Voor de behandeling van orofaryngeale candidose, ook bij patiënten met verstoorde immuunfunctie,
bedraagt de gebruikelijke dosis 50 mg per dag, toegediend in één dosis, gedurende 7 tot 14 dagen; in
sommige gevallen kan een dosis van 100 mg/dag nodig zijn. Indien nodig, kan de behandeling
langer worden voortgezet bij patiënten met een ernstig verminderde immuunrespons.
Voor de behandeling van oesophagale candidose is de gebruikelijke dosis 50 mg per dag; in
sommige gevallen kan een hogere dosis tot 200 mg nodig zijn.
3. Voor de behandeling van diep systemische candidosen bedraagt de gebruikelijke dosis 400 mg op de
eerste dag gevolgd door 200 mg per dag. Afhankelijk van de klinische respons kan de dosis worden
verhoogd tot 400 mg per dag. De duur van de behandeling is afhankelijk van de klinische respons.
4. Voor de preventie van orofaryngeale candidose bij patiënten met AIDS en bij patiënten met een
neutropenie door cytotoxische chemotherapie of bestraling bedraagt de dosis 50 mg per dag, maar
een hogere dosis van 100 mg/dag kan worden toegepast bij patiënten die een risico lopen op ernstige
recidiverende infecties.
5. Voor de preventie van Candida infecties bij patiënten met neutropenie ten gevolge van
beenmergtransplantaties bedraagt de dosis 400 mg/dag.
6a. Voor cryptococcenmeningitis is de gebruikelijke dosis 400 mg op de eerste dag gevolgd door
200 mg - 400 mg per dag in een éénmaal daagse dosering. De duur van de behandeling voor
cryptococcenmeningitis hangt af van de klinische en de mycologische respons, maar bedraagt
meestal tenminste 6 - 8 weken.
DIFL 002 SmPC V3.0-c.doc
pagina 2 van 14
6b. Ter voorkoming van een recidief van cryptococcenmeningitis bij patiënten met AIDS die een
volledige kuur met volle dosis hebben ontvangen, kan fluconazol voor onbepaalde tijd worden
toegediend in een dosis van 200 mg per dag.
Gebruik bij kinderen Evenals bij vergelijkbare infecties bij volwassenen is de behandelingsduur gebaseerd op de klinische en
de mycologische reactie. Fluconazol wordt elke dag in één enkele dosis toegediend.
Voor kinderen met een verminderde nierfunctie: zie
Gebruik bij patiënten met nierinsufficiëntie.
Gebruik bij kinderen van 4 weken of ouder
Aanbevolen dosis van Diflucan voor mucosale candidiasis is 3mg/kg dagelijks. Een oplaaddosis van
6mg/kg kan worden toegepast op de eerste dag om het steady state niveau sneller te bereiken.
Voor de behandeling van systemische
Candida-infecties en cryptococceninfecties is de aanbevolen dosis
6-12mg/kg, afhankelijk van de ernst van de ziekte.
Voor de preventie van schimmelinfecties bij immuungecompromitteerde patiënten die als een
risicogroep beschouwd worden als gevolg van neutropenie door cytotoxische chemotherapie of
bestraling, dient de dosis 3-12mg/kg dagelijks te bedragen, afhankelijk van de omvang en de duur van de
geïnduceerde neutropenie (zie
Gebruik bij volwassenen).
Een maximale dosis van 400mg per dag dient niet te worden overschreden bij kinderen.
Gebruik bij kinderen jonger dan 4 weken Neonaten scheiden fluconazol langzaam uit. Gedurende de eerste twee levensweken moet dezelfde dosis
in mg/kg worden toegepast als bij oudere kinderen, maar dan elke 72 uur toegediend. In de derde en
vierde levensweek dient elke 48 uur dezelfde dosis gegeven te worden. Er zijn enkele PK data om deze
dosering te ondersteunen bij pasgeborenen (zie
5.2 Farmacokinetische eigenschappen).
Een maximale dosering van 12mg/kg elke 72 uur dient niet te worden overschreden bij kinderen
gedurende de eerste twee levensweken. Tussen de derde en de vierde levensweek dient de dosering van
12mg/kg iedere 48 uur niet te worden overschreden.
De farmacokinetiek van fluconazol is niet bestudeerd bij kinderen met nierinsufficiëntie.
Gebruik bij ouderen Indien er geen aanwijzing bestaat voor nierinsufficiëntie, dient de normaal aanbevolen dosering gevolgd
te worden.
Gebruik bij nierinsufficiëntie
Fluconazol wordt voornamelijk onveranderd met de urine uitgescheiden. Bij behandeling bestaande uit
de toediening van een enkele dosis is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk. Bij patiënten met
nierinsufficiëntie (ook kinderen) die met herhaalde toediening behandeld worden, kan de gebruikelijke
startdosis worden gegeven. Na deze dosis wordt de dagelijkse dosis (afhankelijk van de indicatie)
aangepast volgens onderstaande tabel:
Creatinineklaring (ml/min)
Percentage van de aanbevolen doses
> 50
100 %
< 50 (geen dialyse)
50 %
Regelmatige dialyse
100% na elke dialyse-sessie
Toediening
Fluconazol kan oraal worden toegediend of middels intraveneuze infusie met een snelheid niet hoger
dan 10 ml/min. De keuze van de toedieningsweg is afhankelijk van de klinische toestand van de patiënt.
DIFL 002 SmPC V3.0-c.doc
pagina 3 van 14
Het is niet nodig om bij het omzetten van intraveneuze naar orale toediening of vice versa de dagelijkse
dosis te veranderen.
Diflucan I.V.
Diflucan I.V. is opgelost in een 0,9% natriumchlorideoplossing; elke 400 mg (200 ml flacon) bevat
30 mmol Na+ en 30 mmol Cl-. Bij patiënten die natrium- of vochtrestrictie behoeven, dient hiermee met
de snelheid van vochttoediening rekening gehouden te worden.
Diflucan I.V. is verenigbaar met de volgende infusievloeistoffen:
a)
glucose
20%
b)
Ringer's
oplossing
c) Hartmann's
oplossing
d)
kaliumchloride in glucose
e)
natriumbicarbonaat 4,2%
f) Aminofusin
g) 0,9%
natriumchloride (fysiologisch zout)
Fluconazol kan door een bestaande infusielijn met één van bovenstaande vloeistoffen worden
toegediend. Hoewel er geen speciale onverenigbaarheden zijn opgemerkt, wordt mengen met een ander
geneesmiddel voorafgaande aan toediening niet aanbevolen.
4.3 Contra-indicaties
Fluconazol dient niet te worden toegepast bij patiënten, van wie bekend is dat zij overgevoelig zijn voor
de werkzame stof, een van de hulpstoffen of voor verwante azoolverbindingen.
Fluconazol dient niet gelijktijdig gebruikt te worden met cisapride of
terfenadine, waarvan bekend is dat
ze zowel het QT-interval verlengen als gemetaboliseerd worden door CYP3A4 (zie 4.5 Interacties met
andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie).
4.4
Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Fluconazol is zelden geassocieerd met gevallen van ernstige levertoxiciteit, waaronder gevallen met
dodelijke afloop, voornamelijk in patiënten met een ernstige onderliggende medische aandoening. In
gevallen van fluconazol geassocieerde levertoxiciteit is er geen relatie met de totale dagelijkse dosering,
de behandelingsduur, het geslacht of de leeftijd van de patiënt waargenomen. Levertoxiciteit bij
fluconazolgebruik is meestal reversibel na stoppen van de behandeling. Patiënten die een abnormale
leverfunctie ontwikkelen gedurende de fluconazolbehandeling dienen te worden gecontroleerd op
mogelijke ontwikkeling van ernstige leverbeschadiging. Toepassing van fluconazol moet worden
gestopt, wanneer klinische signalen worden waargenomen of symptomen die op leverziekte kunnen
wijzen en die in verband met het fluconazolgebruik kunnen worden gebracht.
Een zeer klein aantal patiënten heeft een exfoliatieve huidreactie ontwikkeld, zoals het Stevens-Johnson
syndroom en toxische epidermale necrolyse, gedurende de behandeling met fluconazol. AIDS patiënten
vertonen een sterkere neiging om ernstige huidreacties te ontwikkelen op diverse geneesmiddelen. Indien
zich een huiduitslag ontwikkelt die toe geschreven zou kunnen worden aan fluconazol, dient overwogen
te worden het gebruik van het middel te staken. Patiënten met invasieve/systemische infecties die een
huiduitslag ontwikkelen, dienen zorgvuldig gecontroleerd te worden; de fluconazol toediening dient
gestaakt te worden indien zich bulleuze laesies of erythema multiforme ontwikkelen.
Zelden is er, zoals bij de andere azolen, een anafylactische reactie gemeld.
Sommige azolen, waaronder fluconazol, zijn in verband gebracht met verlenging van het QT-interval in
het electrocardiogram. Bij post-marketing surveillance zijn er zeer zeldzame gevallen van QT-verlenging
en torsades de pointes geconstateerd bij patiënten die fluconazol gebruikten. Hoewel het verband tussen
DIFL 002 SmPC V3.0-c.doc
pagina 4 van 14
fluconazol en QT-verlenging niet volledig is vastgesteld, dient fluconazol met voorzichtigheid worden
toegediend aan patiënten met eventuelel pre-aritmische toestanden zoals:
·
Congenitale of gedocumenteerde verworven verlenging van het QT-interval
·
Cardiomyopathie, vooral in aanwezigheid van hartfalen
·
Sinus bradycardie
·
Bestaande symptomatische aritmieën
·
Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen, waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen (zie
rubriek 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie)
·
Elektrolytstoornissen zoals hypokaliëmie, hypomangnesiëmie en hypocalciëmie
Patiënten met zeldzame erfelijkheidsproblemen van galactose intolerantie, Lapp lactase gebrek of
glucose-galactose resorptiestoornis mogen dit geneesmiddel niet nemen.
De fluconazol dosis moet verminderd worden wanneer de creatinineklaring lager is dan 50 ml/min (zie
rubriek 4.2 Dosering en wijze van toediening).
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De volgende geneesmiddelinteracties houden verband met het gebruik van meervoudige doses
fluconazol, terwijl de relevantie bij enkelvoudige dosering van 150 mg fluconazol nog niet is vastgesteld.
Rifampicine
Gelijktijdige toediening van fluconazol en
rifampicine resulteerde in een vermindering van de AUC van
fluconazol met 25% en in een verkorting van de halfwaardetijd van fluconazol met 20%. Bij patiënten
die gelijktijdig rifampicine ontvangen, dient een verhoging van de fluconazol dosis overwogen te
worden.
Hydrochloorthiazide
In een kinetische interactiestudie verhoogde gelijktijdige toediening van meervoudige doses
hydrochloorthiazide aan gezonde vrijwilligers die fluconazol gebruikten, de plasmaconcentraties van
fluconazol met 40%. Een effect van deze grootte zal over het algemeen geen verandering van de
fluconazol dosis nodig maken bij personen die gelijktijdig diuretica gebruiken, hoewel de voorschrijver
dit wel in gedachten moet houden.
Anticoagulantia
In een interactiestudie verlengde fluconazol de prothrombinetijd (12%) na toediening van warfarine aan
gezonde mannen. Post-marketing zijn, evenals bij andere azolen die bij de behandeling van schimmels
worden toegepast, bloedingen gemeld (blauwe plekken, epistaxis, gastrointestinale bloeding, hematurie
en melena) in samenhang met een toename van de prothrombinetijd bij patiënten die gelijktijdig
fluconazol en warfarine kregen. Bij patiënten die met coumarinederivaten behandeld worden, dient de
prothrombinetijd zorgvuldig gecontroleerd te worden.
Azithromycine
Er werd geen statistisch significante farmacokinetische interactie tussen fluconazol en azithromycine
geconstateerd in een open-label, gerandomiseerde cross-over studie, waarbij 1200 mg azithromycine
en 800 mg fluconazol éénmalig werden toegediend aan 18 gezonde proefpersonen.
Benzodiazepines (kortwerkend) Na orale toediening van
midazolam leidde toediening van fluconazol tot een substantiele toename in
midazolamconcentratie en psychomotore effecten. Dit effect van
midazolam blijkt na toediening van
orale fluconazol meer geprononceerd te zijn dan na toediening van fluconazol intraveneus. Indien bij
patiënten die met fluconazol worden behandeld, gelijktijdige behandeling met een benzodiazepine
noodzakelijk is, moet overwogen worden de dosis benzodiazepine te verlagen. Deze patiënten moeten
zorgvuldig gecontroleerd worden.
DIFL 002 SmPC V3.0-c.doc
pagina 5 van 14
Sulfonylureumverbindingen
Fluconazol blijkt de halfwaardetijd van gelijktijdig toegediende sulfonylureum-verbindingen
(chloorpropamide,
glibenclamide, glipizide en
tolbutamide) bij gezonde vrijwilligers te verlengen.
Fluconazol en orale sulfonylureumverbindingen mogen tegelijk aan diabetes patiënten worden
toegediend, doch met de mogelijkheid van een hypoglykemische periode dient rekening gehouden te
worden.
Fenytoïne
Gelijktijdige toediening van fluconazol en fenytoïne kan een klinisch significante stijging van de
fenytoïnespiegels veroorzaken. Als gelijktijdige toediening van beide geneesmiddelen noodzakelijk is,
dienen de fenytoïnespiegels gecontroleerd te worden en de fenytoïnedosis dient zodanig te worden
aangepast dat therapeutische spiegels gehandhaafd worden.
Orale contraceptiva
Er zijn twee kinetische studies met gecombineerde orale contraceptiva bij gebruik van meervoudige
doses fluconazol uitgevoerd. In de 50 mg fluconazol studie waren er geen relevante effecten op beide
hormoonspiegels, terwijl bij 200 mg per dag de AUC's van ethinyloestradiol en
levonorgestrel verhoogd
waren met respectievelijk 40% en 24%. Het is dus onwaarschijnlijk dat herhaalde giften van fluconazol
bij deze doseringen een effect hebben op de effectiviteit van gecombineerde orale contraceptiva.
In een fluconazol studie met een dosering van 300 mg eenmaal per week waren de AUC's van
ethinyloestradiol en levonorgestrel verhoogd met respectievelijk 24 en 13%.
Endogene steroïden Fluconazol 50 mg per dag beïnvloedt de endogene steroïd spiegels bij vrouwen niet: 200 -400 mg per
dag heeft geen klinisch significant effect op de endogene steroïd spiegels of op de ACTH respons bij
gezonde mannelijke vrijwilligers.
Ciclosporine
Een kinetische studie bij niertransplantatiepatiënten toonde aan dat fluconazol 200 mg per dag de
ciclosporineconcentraties langzaam verhoogde. In een andere studie met meervoudige dosering van 100
mg per dag had fluconazol echter geen effect op de ciclosporinespiegels van beenmerg getransplanteerde
patiënten. Het verdient aanbeveling om de ciclosporineplasmaconcentratie bij patiënten die met
fluconazol worden behandeld te controleren.
Theofylline
In een placebo gecontroleerde interactie studie resulteerde de toediening van 200 mg fluconazol
gedurende 14 dagen in een afname van 18% van de gemiddelde plasmaklaring van theofylline. Patiënten
die hoge doses theofylline krijgen of die op een andere wijze een verhoogde kans op theofylline
intoxicatie hebben, dienen als zij fluconazol krijgen, gecontroleerd te worden op verschijnselen van
theofylline intoxicatie. De therapie moet op passende wijze worden aangepast als er zich tekenen van
intoxicatie ontwikkelen.
Terfenadine
Vanwege het voorkomen van ernstige dysritmie ten gevolge van verlenging van het QTc-interval bij
patiënten die andere azolen die bij de behandeling van schimmels worden toegepast, krijgen samen met
terfenadine, zijn er interactiestudies uitgevoerd. Een studie met een dosering van 200 mg fluconazol per
dag kon een verlenging van het QTc-interval niet aantonen. Een andere studie met een dagelijkse
dosering van 400 mg en 800 mg fluconazol toonde aan dat fluconazol, ingenomen in een meervoudige
dosering van 400 mg of meer per dag de plasmaspiegels van terfenadine significant verhoogde bij
gelijktijdig gebruik. Er zijn spontaan gemelde gevallen van hartkloppingen, tachycardie, duizeligheid en
pijn op de borst bij patiënten die gelijktijdig fluconazol en terfenadrine gebruiken, waarbij de relatie van
de gerapporteerde bijwerkingen en de geneesmiddeltherapie of onderliggende medische condities niet
duidelijk was. Vanwege de mogelijke ernst van een dergelijke interactie wordt aanbevolen terfenadine
niet te gebruiken in combinatie met fluconazol (zie 4.3 Contra-indicaties).
DIFL 002 SmPC V3.0-c.doc
pagina 6 van 14
Cisapride
Er zijn rapporten van cardiale effecten, waaronder torsades des pointes bij patiënten bij wie fluconazol en
cisapride gelijktijdig werd toegediend. Een gecontroleerde studie wees uit, dat gelijktijdig gebruik van
200 mg fluconazol eenmaal per dag en 20 mg cisapride viermaal per dag een significante toename van
de cisapride plasmaspiegels veroorzaakte en een verlenging van het QTc-interval. In de meeste van deze
gevallen bleken de patiënten een aanleg te hebben voor aritmieën of hadden zij ernstige onderliggende
ziekten. De relatie tussen de gerapporteerde effecten en de mogelijke wisselwerking tussen fluconazol en
cisapride is onduidelijk. Vanwege de mogelijke ernst van een dergelijke interactie, is gelijktijdige
toediening van cisapride is gecontraïndiceerd bij patiënten die fluconazol krijgen (zie 4.3 Contra-
indicaties).
Zidovudine
Twee kinetische studies hadden verhoogde spiegels van zidovudine als resultaat, die zeer waarschijnlijk
veroorzaakt werden door een verlaagde omzetting van zidovudine in zijn belangrijkste metaboliet. Een
studie stelde zidovudinespiegels vast bij AIDS of ARC patiënten vóór en na gebruik van 200 mg
fluconazol per dag gedurende 15 dagen. Er was een significante verhoging van de AUC van zidovudine
(20%). Een tweede, gerandomiseerde cross-over studie over twee perioden en met twee behandelingen
onderzocht zidovudinespiegels bij HIV geïnfecteerde patiënten. Bij twee gelegenheden, 21 dagen na
elkaar, ontvingen patiënten 200 mg zidovudine om de 8 uur hetzij met hetzij zonder 400 mg fluconazol
per dag gedurende 7 dagen. De AUC van zidovudine werd significant verhoogd (74%) gedurende
gelijktijdige toediening van fluconazol. Patiënten die deze combinatie krijgen toegediend, dienen
zorgvuldig te worden gecontroleerd op de ontwikkeling van zidovudine gerelateerde bijwerkingen.
Rifabutin
Er zijn rapporten dat er een interactie optreedt wanneer fluconazol tegelijkertijd met rifabutin wordt
toegediend, hetgeen leidt tot een verhoogde serumspiegel van rifabutin. Er zijn rapporten van uveitis bij
patiënten bij wie fluconazol en rifabutin tegelijkertijd werden toegediend. Patiënten die gelijktijdig
flucanozol en rifabutin krijgen toegediend, dienen zorgvuldig te worden gemonitord.
Tacrolimus
Er zijn rapporten, dat er een interactie optreedt wanneer fluconazol tegelijkertijd met tacrolimus wordt
toegediend, hetgeen leidt tot verhoogde serumspiegels van tacrolimus. Er zijn rapporten van
nefrotoxiciteit bij patiënten bij wie fluconazol en tacrolimus gelijktijdig werd toegediend. Patiënten die
gelijktijdig flucanozol en tracrolimus krijgen toegediend, dienen zorgvuldig te worden gemonitord.
Het gebruik van fluconazol bij patiënten die astemizol of andere geneesmiddelen gebruiken, die door het
cytochroom P450 systeem worden gemetaboliseerd, kan in verband gebracht worden met verhoogde
serumspiegels van deze geneesmiddelen. Bij gebrek aan definitieve informatie, moet voorzichtigheid in
acht worden genomen bij gelijktijdige toediening met fluconazol. Dit is in het bijzonder van belang bij
geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT interval verlengen. Patiënten dienen nauwgezet te
worden gemonitord.
Interactiestudies hebben laten zien dat indien fluconazol wordt toegediend tezamen met voedsel,
cimetidine, antacida of volgend op totale lichaamsbestraling in verband met beenmergtransplantatie, er
geen significante vermindering van de fluconazol absorptie optreedt.
Artsen moeten zich ervan bewust zijn dat geneesmiddelinteractiestudies met andere geneesmiddelen niet
zijn uitgevoerd, maar dat dergelijke interacties kunnen voorkomen.
4.6
Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen adequate en goed gecontoleerde studies bij zwangere vrouwen. Er zijn rapporten van
meervoudige congenitale afwijkingen bij kinderen van wie de moeder gedurende 3 of meer maanden
DIFL 002 SmPC V3.0-c.doc
pagina 7 van 14
behandeld zijn met hoge doses (400 tot 800 mg per dag) fluconazol voor coccidioidomycosis. Het
verband tussen fluconazolgebruik en deze verschijnselen is onduidelijk. Gebruik tijdens de
zwangerschap dient vermeden te worden met uitzondering van patiënten met ernstige of potentieel
levensbedreigende infecties waarbij fluconazol gebruikt kan worden als het verwachte voordeel
opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen adequate
anticonceptie toe te passen.
Borstvoeding
Fluconazol gaat over in de moedermelk in concentraties gelijk aan die in plasma.. Daarom wordt het
gebruik bij vrouwen die borstvoeding geven niet aanbevolen.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen machines te bedienen
De opgedane ervaring met fluconazol wijst er op dat het onwaarschijnlijk is dat het de rijvaardigheid of
de bekwaamheid om machines te gebruiken beperkt. Echter met het mogelijk optreden van duizeligheid
en convulsies dient rekening gehouden te worden.
4.8 Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerkingen zijn hoofdpijn, huiduitslag en maagdarmstelselaandoeningen:
misselijkheid, braken, buikpijn en diarree.
Bijwerkingen, die bij klinisch onderzoek en na het op de markt brengen zijn waargenomen en die
geassocieerd worden met fluconazol, worden hieronder vermeld. Frequenties worden gedefinieerd als
vaak (>1/100, <1/10); soms (>1/1.000, <1/100); zelden (>1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000).
Bloed en lymfestelselaandoeningen:
Soms: leukopenie, neutropenie, thrombocytopenie;
Zelden: agranulocytose.
Immuunsysteemaandoeningen:
Zelden
: anafylactische reacties.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Zelden
: hypercholesterolemie, hypertrigliceridemie, hypokaliëmie.
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak: hoofdpijn;
Soms
: duizeligheid, convulsies, smaakverandering.
Hartaandoeningen
Zeer zelden: QT-verlenging, torsade de pointes (zie rubriek 4.4 Speciale waarschuwingen en voorzorgen
bij gebruik).
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak: buikpijn, diarree, misselijkheid, braken;
Soms: flatulentie, dyspepsie.
Lever-en galaandoeningen:
Soms: geelzucht;
Zelden: hepatotoxiciteit met in zeldzame gevallen fatale afloop, leverfalen, hepatitis, hepatocellulaire
necrose.
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Vaak: huiduitslag;
DIFL 002 SmPC V3.0-c.doc
pagina 8 van 14
Soms: pruritus, urticaria;
Zelden: alopecia, angio-oedeem, gezichtsoedeem, exfoliatieve huidafwijkingen zoals het Stevens-
Johnson syndroom en toxische epidermale necrolyse.
Onderzoeken:
Soms: verhoogde alkalische fosfatase, verhoogd bilirubine, verhoogd ALAT, verhoogd ASAT,
veranderingen in nierfunctietesten.
Bij sommige patiënten, vooral die met een ernstige onderliggende ziekte als AIDS en kanker, zijn
afwijkingen van de nierfunctie en de hematologische functie alsook hepatologische afwijkingen
geconstateerd (zie 4.4 Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik) gedurende de behandeling
met fluconazol en vergelijkbare middelen. De klinische betekenis en de relatie tot de behandeling is
echter onzeker.
Pediatrische Populatie:
Leverfunctiestoornissen komen frequenter voor bij kinderen.
Overgevoeligheid en anemie zijn specifieke bijwerkingen die bij kinderen voorkomen.
4.9 Overdosering
Bij de meeste patiënten uit overdosering zich vooral in gastro-intestinale klachten, maar ook in
huidreacties (jeuk, huiduitslag etc.). Er zijn enkele gevallen van overdosering gerapporteerd met
fluconazol, waarbij in één geval een 42-jarige patiënt, geïnfecteerd met HIV, hallucinaties
ontwikkelde en paranoïde gedrag vertoonde na inname van 8200 mg fluconazol. De patiënt werd
opgenomen in het ziekenhuis met klinisch beeld van toxische encephalopathie. De symptomen
verdwenen na 48 uur.
In het geval van overdosering zal symptomatische behandeling (ondersteunende maatregelen en
maagspoeling indien noodzakelijk) voldoende kunnen zijn.
Fluconazol wordt voornamelijk met de urine uitgescheiden; geadviseerd wordt te zorgen voor een
adequate (normale) diurese. In geval van ernstige intoxicaties kan hemodialyse overwogen worden. Een
hemodialyse-sessie van 3 uur vermindert de plasmaspiegels met ongeveer 50%.
5. FARMACOLOGISCHE
EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische
eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: triazool derivaten (ATC-code: J02AC01).
Fluconazol behoort tot de triazolen. Het is een krachtige en specifieke remmer van de schimmel-
sterolsynthese.
Fluconazol is zeer specifiek voor het cytochroom P-450 afhankelijke enzym van schimmels. Het heeft
invloed op de sterolsynthese bij de schimmel. Het is aangetoond dat fluconazol 50 mg per dag gedurende
28 dagen geen invloed heeft op de testosteronplasmaconcentraties bij mannen of op de steroïdconcen-
traties bij geslachtsrijpe vrouwen. Fluconazol in een dosis van 200-400 mg per dag heeft geen klinisch
significant effect op de endogene steroïdspiegels of op de respons op ACTH toediening bij gezonde
mannelijke vrijwilligers.
Effectiviteit van fluconazol bij tinea capitis is onderzocht in 2 gerandomiseerde klinische studies bij 878
patiënten waarbij fluconazol vergeleken is met griseofulvine. Fluconazol in een dosering van
6mg/kg/dag gedurende 6 weken was niet beter dan behandeling met griseofulvine waarbij 11mg/kg/dag
is toegediend gedurende 6 weken. Het totale succespercentage in week 6 was laag (fluconazol 6 weken:
DIFL 002 SmPC V3.0-c.doc
pagina 9 van 14
18.3%;
fluconazole 3 weken: 14.7%; griseofulvine: 17.7%) bij alle behandelingsgroepen. Deze
bevindingen zijn consistent met het natuurlijke verloop van tinea capitis zonder therapie.
Microbiologie
Op een gedefinieerde voedingsbodem is de gevoeligheid van gisten, dermatofyten en andere fungi voor
fluconazol als volgt (MRC in g/ml):
Micro-organisme
MRC g/ml
Candida albicans1
0,39
Andere Candida spp.
0,19 tot > 25
Cryptococcus neoformans2
1,25
Microsporum spp.
9,4 tot 50
Trichophyton spp.
37,5 tot > 100
Aspergillus spp.
> 100
Er is vastgesteld dat deze
in vitro MRC waarden slecht correleren met de activiteit van fluconazol
in
vivo. Dit is een algemeen probleem bij de azool antimycotica.
In vivo vertonen de meeste fungi kennelijk
een grotere gevoeligheid voor fluconazol dan
in vitro.
Zowel oraal als intraveneus toegediend fluconazol was actief bij schimmelinfecties in diermodellen.
Activiteit is aangetoond bij opportunistische mycosen met
Candida spp. (ook systemische candidose).
Af en toe zijn voor fluconazol resistente
Candida albicans isolaten gemeld bij AIDS patiënten die een
langdurige behandeling met fluconazol ontvingen. Zoals met amfotericine B, andere azool-derivaten of
welk ander antibioticum dan ook voorkomt, kunnen isolaten die resistent zijn voor een bepaalde
behandeling speciaal optreden bij ernstig immuun gecompromitteerde patiënten die continue met het
betrokken middel behandeld worden.
5.2 Farmacokinetische
eigenschappen
Absorptie
De farmacokinetische eigenschappen van fluconazol zijn hetzelfde na intraveneuze en orale toediening.
Na orale toediening wordt fluconazol goed geabsorbeerd, de plasma spiegels (en de biologische beschik-
baarheid) bedragen meer dan 90% van de met intraveneuze toediening bereikte waarden. Orale absorptie
wordt niet beïnvloed door gelijktijdige voedselinname. Piekplasmaconcentraties treden op tussen 0,5 en
1,5 uur na inname op de nuchtere maag. De bereikte serumpiekspiegels na herhaalde doses van 50 mg,
100 mg, 200 mg, 300 mg en 400 mg bedragen respectievelijk: 2,2 g/ml, 4,8 g/ml, 10,1 g/ml, 16,0
g/ml en 18,9 g/ml.
Ten opzichte van de capsule geeft (alvorens door te slikken) een 2 minuten durende mondspoeling met
een orale suspensie een significant hogere maximale speekselconcentratie van ca. 182 maal de maximale
speekselconcentratie waargenomen voor de capsule. Na 4 uur zijn de speekselconcentraties
vergelijkbaar. De plasma farmacokinetische parameters van flucanozol uit de twee formuleringen zijn
niet verschillend.
Distributie
De gemiddelde plasma eliminatie halfwaardetijd bedraagt ongeveer 30 uur. Negentig procent steady
state spiegels worden bereikt tegen dag 4-5 met herhaalde 1 maal daagse toediening. De
plasmaconcentraties zijn evenredig met de ingenomen dosis. Het verdelingsvolume is nagenoeg gelijk
aan totaal lichaamswater. De plasma-eiwitbinding is laag (12%). Door toediening van een oplaad-dosis
1
Geometrisch gemiddelde van 159 isolaten
2
Geometrisch gemiddelde van 5 isolaten
DIFL 002 SmPC V3.0-c.doc
pagina 10 van 14
(op dag 1) van tweemaal de gebruikelijke dagdosis worden 90% steady-state bloedspiegels al op dag 2
bereikt.
Fluconazol dringt goed door in alle bestudeerde weefselvloeistoffen. De fluconazol-spiegels in speeksel
en sputum komen overeen met de plasmaspiegels. Bij patiënten met een cryptococcenmeningitis
bedragen de fluconazolspiegels in de liquor ongeveer 80% van de corresponderende plasmaspiegels.
Hoge concentraties fluconazol, boven de serumconcentratie, worden in de huid bereikt in het stratum
corneum, epidermis-dermis en exocrien zweet. Fluconazol accumuleert in het stratum corneum. Bij een
dosering van 50 mg per dag, was de concentratie fluconazol na 12 dagen 73 g/g en 7 dagen na het
stoppen van de behandeling was de concentratie nog 5,8 g/g. Bij een dosering van éénmaal 150 mg per
week, was de concentratie fluconazol in het stratum corneum op dag 7 23,4 g/g en 7 dagen na de
tweede dosis nog 7,1 g/g.
Metabolisme
Fluconazol wordt slechts in geringe mate gemetaboliseerd. Van een radioactieve dosis wordt slechts 11%
in veranderde vorm via de urine uitgescheiden.
Excretie
De belangrijkste eliminatieweg is via de nier. Ongeveer 80% van de toegediende dosis komt
onveranderd in de urine. De fluconazol klaring is evenredig met de creatinine klaring. De lange
plasmahalfwaardetijd vormt de basis voor de eenmalige toediening bij de behandeling van vaginale
candidose en voor éénmaal daagse toediening bij de behandeling van alle overige indicaties.
Farmacokinetiek bij kinderen
Farmacokinetische data zijn bepaald bij 113 pediatrische patiënten afkomstig van 5 studies; 2 single
dosis studies, 2 multipele dosis studies en een studie bij premature neonaten. Data afkomstig van 1 studie
waren niet interpreteerbaar als gevolg van de veranderingen in formulering ergens tijdens de studie.
Additionele data waren beschikbaar van een compassionate use studie.
Na toediening van 2-8 mg/kg fluconazol aan kinderen in de leeftijd van 9 maanden tot 15 jaar, wordt een
AUC van 38 µg.h/ml gevonden per 1 mg/kg dosis eenheid. De gemiddelde eliminatie halfwaardetijd
varieerde van 15-tot 18 uur en het verdelingsvolume was ca. 880 ml/kg na multipele dosissen. Een
hogere fluconazol plasma-eliminatie halfwaardetijd van gemiddeld 24 uur werd gevonden na
enkelvoudige toediening. Deze is vergelijkbaar met fluconazol plasma-eliminatie halfwaardetijd na een
enkele toediening van 3 mg/kg i.v. aan kinderen van 11 dagen tot 11 maanden. Het verdelingsvolume in
deze leeftijdsgroep was ca. 950 ml/kg.
Ervaring met fluconazol bij pasgeborenen (leeftijd tot 28 dagen) is beperkt tot farmacokinetische studies
bij te vroeg geborenen. Gemiddelde leeftijd bij de eerste dosis was 24 uur (uiterste waarden 9-36 uur) en
gemiddeld geboortegewicht was 0.9 kg (uiterste waarden 0.75-1.10 kg) voor 12 tevroeg geboren
neonaten bij een gemiddelde zwangerschapsperiode van ongeveer 28 weken. Zeven patiënten hebben de
procedure afgerond; maximaal vijf 6mg/kg intraveneuze infusies van fluconazol waren toegediend iedere
72 uur. De gemiddelde halfwaardetijd (uur) was 74 (uiterste waarden 44 en 185) op dag 1, en deze nam
in de tijd af tot gemiddeld 53 (uiterste waarden 30 en 131) op dag 7 en 47 (uiterste waarden 27 en 68) op
dag 13. De AUC (g.h/ml) was 271 (uiterste waarden 173 en 385) op dag 1 en nam toe tot gemiddeld
490 (uiterste waarden 292 en 734) op dag 7 en nam af tot gemiddeld 360 (uiterste waarden 167 en 566)
op dag 13. Het verdelingsvolume (ml/kg) was 1183 (uiterste waarden 1070 en 1470) op dag 1 met een
toename in de tijd tot gemiddeld 1184 (uiterste waarden 510 en 2130) op dag 7 en 1328 (uiterste
waarden 1040 en 1680) op dag 13.
Farmacokinetiek bij ouderen
Bij ouderen neemt de creatinine klaring geleidelijk af met de leeftijd. Het is daarom te verwachten dat,
vergeleken met jong volwassenen, fluconazol spiegels hoger zullen zijn bij ouderen die met dezelfde
DIFL 002 SmPC V3.0-c.doc
pagina 11 van 14
fluconazol doseringen worden behandeld. Voor dosisaanpassingen bij ouderen, zie rubriek 4.2,
Dosering en wijze van toediening.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bij proefdieren werd alleen toxiciteit gezien bij doseringen die voldoende hoog zijn in vergelijking met
de maximale humane dosering. De proefdiergegevens wijzen dus niet op een veiligheidsrisico voor de
mens.
6. FARMACEUTISCHE
GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Diflucan capsules bevatten de volgende hulpstoffen: lactose, maiszetmeel, colloïdaal siliciumdioxide
(E551), magnesiumstearaat (E470b), natriumlaurylsulfaat, gelatine en titaniumdioxide (E171). Diflucan
50 en 150 bevatten daarnaast patentblauw V (E131). Diflucan 100 bevat patentblauw V (E131) en
erythrosine (E127). De drukinkt bevat schellak, ijzeroxide (E172) en propyleenglycol.
Diflucan infusievloeistof bevat de volgende hulpstoffen:
natriumchloride in water voor injectie 9mg/ml.
Elke 200 mg (100 ml) flacon bevat 15 mmol Na+ en 15 mmol Cl-.
Diflucan suspensie bevat de volgende hulpstoffen:
saccharose, colloïdaal siliciumdioxide (E551),
titaniumdioxide (E171), xanthaangom (E415), natriumcitraatdihydraat (E331), citroenzuur (watervrij)
(E330), natriumbenzoaat (E211), natuurlijke sinaasappel smaakstof 57.458/AP 05.51.
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Diflucan I.V. mag niet worden gemengd met andere infusievloeistoffen dan die vermeld in rubriek 4.2 en
6.6.
Diflucan I.V. is verenigbaar met de volgende infusievloeistoffen:
a) glucose
20%
b) Ringer's
oplossing
c) Hartmann's
oplossing
d)
kaliumchloride in glucose
e) natriumbicarbonaat
4,2%
f) Aminofusin
g) 0,9% natriumchloride (fysiologisch zout)
6.3 Houdbaarheid
· Capsules: 5 jaar.
· Intraveneuze infusievloeistof: 5 jaar; restanten van het infuus mogen na aanbreken van de
verpakking niet worden bewaard.
· Orale suspensie (poeder voor): 2 jaar; de gereconstitueerde suspensie moet na 14 dagen worden
weggedaan.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Diflucan formuleringen bewaren beneden 30°C. Infusievloeistof niet bevriezen.
De gereconstitueerde suspensie beneden 25°C bewaren. Niet bevriezen.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
DIFL 002 SmPC V3.0-c.doc
pagina 12 van 14
Diflucan 50, capsules van 50 mg wordt geleverd: in doordrukstrips van 7 en 10 capsules;
Diflucan 100, capsules van 100 mg wordt geleverd in: in doordrukstrips van 7 en 10 capsules;
Diflucan 150, capsules van 150 mg, wordt geleverd in doordrukstrips van 1 capsule;
Diflucan 200, capsules van 200 mg wordt geleverd in: in doordrukstrips van 7 en 10 capsules;
Diflucan I.V., infusievloeistof 2 mg/ml wordt geleverd in injectieflacons van 25, 50, 100 en 200 ml. De
injectieflacons zijn voorzien van een rubberen stop met alu-cap en verpakt in een kartonnen omdoos.
Diflucan suspensie 50, orale suspensie (poeder voor), wordt geleverd in flacons van 350 mg fluconazol;
na reconstitutie ontstaat 35 ml suspensie à 10 mg/ml. De verpakking bevat een plastic doseerlepel en een
doseerspuit, inclusief een verloopstukje.
Diflucan suspensie 200, orale suspensie (poeder voor), wordt geleverd in flacons van 1400 mg
fluconazol; na reconstitutie ontstaat 35 ml suspensie à 40 mg/ml. De verpakking bevat een plastic
doseerlepel en een doseerspuit, inclusief een verloopstukje.
6.6
Instructies voor gebruik en verwerking
Diflucan I.V.
Diflucan I.V. is opgelost in een 0,9% natriumchlorideoplossing; elke 400 mg (200 ml flacon) bevat
30 mmol Na+ en 30 mmol Cl-. Bij patiënten die natrium- of vochtrestrictie behoeven, dient hiermee met
de snelheid van vochttoediening rekening gehouden te worden.
Diflucan I.V. is verenigbaar met de volgende infusievloeistoffen:
a) glucose
20%
b) Ringer's
oplossing
c) Hartmann's
oplossing
d) kaliumchloride in glucose
e) natriumbicarbonaat 4,2%
f) Aminofusin
g) 0,9% natriumchloride (fysiologisch zout)
Fluconazol kan door een bestaande infusielijn met één van bovenstaande vloeistoffen worden
toegediend. Hoewel er geen speciale onverenigbaarheden zijn opgemerkt, wordt mengen met een ander
geneesmiddel voorafgaande aan toediening niet aanbevolen.
Diflucansuspensie
Bereiding: Tik op de flacon om het poeder los te maken van de wand. Voeg 24 ml water toe en schud
goed.
Toediening: Voor een dosis uit de flacon wordt genomen eerst goed schudden.
Bewaring: De gereconstitueerde suspensie beneden 25 °C bewaren. Niet bevriezen. De gereconstitueerde
suspensie moet na 14 dagen worden weggedaan.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer bv,
Rivium Westlaan 142
2909 LD Capelle aan den IJssel
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Diflucan 50, capsules à 50 mg zijn in het register ingeschreven onder RVG 13038;
Diflucan 100, capsules à 100 mg zijn in het register ingeschreven onder RVG 14767;
Diflucan 150, capsules à 150 mg zijn in het register ingeschreven onder RVG 13039;
Diflucan 200, capsules à 200 mg zijn in het register ingeschreven onder RVG 14768;
Diflucan I.V., infusievloeistof is in het register ingeschreven onder RVG 14769;
DIFL 002 SmPC V3.0-c.doc
pagina 13 van 14
Diflucan suspensie 50 (poeder voor) is in het register ingeschreven onder RVG 15757;
Diflucan suspensie 200 (poeder voor) is in het register ingeschreven onder RVG 15758.
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Januari 1990
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Laatste volledige herziening: versie 21 juni 2007
Laatste gedeeltelijke herziening betreft rubriek 6.1: 05 december 2007
CD# 180-7 October 2003
DIFL 002 SmPC V3.0-c.doc
pagina 14 van 14
Printen
Doorsturen