Diovan 3 mg/ml drank
Registratienummer: RVG 107481
Novartis Pharma B.V.
Arnhem
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Diovan 3 mg/ml drank
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml oplossing bevat 3 mg
valsartan.
Hulpstoffen:
Elke ml oplossing bevat 0,3 g sucrose, 1,62 mg methylparahydroxybenzoaat (E218) en 5 mg
poloxamer (188).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE
VORM
Drank
Heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing.
4. KLINISCHE
GEGEVENS
4.1 Therapeutische
indicaties
Behandeling van hypertensie bij kinderen en adolescenten in de leeftijd van 6 tot 18 jaar.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
Kinderen en adolescenten in de leeftijd van 6 tot 18 jaar
Voor kinderen die geen tabletten kunnen doorslikken, wordt het gebruik van Diovan drank tot 80 mg
valsartan (overeenkomend met 27 ml) aanbevolen. De systemische blootstelling en
piekplasmaconcentratie van valsartan is bij de oplossing hoger dan bij de tabletten.
De startdosis voor de Diovan drank bedraagt 20 mg (overeenkomend met 7 ml van de oplossing)
eenmaal daags voor kinderen die minder dan 35 kg wegen en 40 mg (overeenkomend met 13 ml van
de oplossing) eenmaal daags voor kinderen die 35 kg of meer wegen. De dosis moet worden aangepast
op basis van de respons van de bloeddruk, tot een maximale dosis van 80 mg valsartan
(overeenkomend met 27 ml van de oplossing).
Het wordt niet aanbevolen om van Diovan tabletten naar Diovan drank over te schakelen tenzij dit
klinisch nodig is omdat er onvoldoende informatie beschikbaar is over een geschikte dosis wanneer
wordt overgeschakeld tussen de twee vormen. Indirecte vergelijking suggereert dat de biologische
beschikbaarheid van valsartan bij de drank ongeveer 2-maal hoger is dan bij de tabletten.
Als omschakeling van Diovan tabletten naar Diovan drank om klinische redenen noodzakelijk is, moet
de valsartan dosis worden aangepast zoals hieronder in de tabel wordt beschreven en moet de
bloeddruk nauwkeurig worden gevolgd. De dosis moet getitreerd worden afhankelijk van de
bloeddruk en tolerantie.
1
Tabletten Drank
Valsartan dosis
Valsartan dosis bij overschakeling
Volume om in te
nemen
40 mg
20 mg
7 ml
80 mg
40 mg
13 ml
160 mg
80 mg
27 ml
320 mg
Door het grote volume van oplossing dat nodig zou zijn
Niet van
wordt het gebruik van de oplossing niet aan bevolen
toepassing
Als omschakeling van Diovan drank naar Diovan tabletten om klinische redenen noodzakelijk is, moet
dezelfde aanvangsdosis in milligram worden toegediend. Vervolgens moet regelmatig de bloeddruk
worden gevolgd terwijl men rekening houdt met de mogelijkheid van onderdosering en moet verder
worden getitreerd gebaseerd op de respons van de bloeddruk en tolerantie.
Kinderen jonger dan 6 jaar Beschikbare gegevens zijn beschreven in de rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2. De veiligheid en werkzaamheid
van Diovan zijn echter niet bewezen bij kinderen in de leeftijd van 1 tot 6 jaar.
Gebruik bij pediatrische patiënten met nierfunctiestoornis in de leeftijd van 6 tot 18 jaar
Gebruik bij pediatrische patiënten met een creatinineklaring van < 30 ml/min en bij pediatrische
dialyse patiënten werd niet onderzocht; daarom wordt valsartan bij deze patiënten niet aanbevolen.
Een dosisaanpassing voor pediatrische patiënten met een creatinineklaring van > 30 ml/min is niet
nodig. De nierfunctie en het serumkalium moeten nauwkeurig worden gevolgd (zie rubrieken 4.4 en
5.2).
Gebruik bij pediatrische patiënten met leverfunctiestoornis in de leeftijd van 6 tot 18 jaar
Net als bij volwassenen, is Diovan gecontra-indiceerd bij pediatrische patiënten met een ernstige
leverfunctiestoornis, galcirrose en bij patiënten met cholestase (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2). Er is
weinig klinische ervaring met Diovan bij pediatrische patiënten met een lichte tot matige
leverfunctiestoornis. De dosis valsartan mag bij deze patiënten niet hoger zijn dan 80 mg.
Pediatrisch hartfalen en recent myocardinfarct
Diovan wordt niet aanbevolen voor de behandeling van hartfalen of recent myocardinfarct bij kinderen
en adolescenten onder de leeftijd van 18 jaar, wegens het ontbreken van gegevens over de veiligheid
en werkzaamheid.
Wijze van toediening
Diovan kan onafhankelijk van een maaltijd worden ingenomen.
4.3 Contra-indicaties -
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
-
Ernstige leverfunctiestoornis, biliaire cirrose en cholestase.
-
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.4. en 4.6).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Hyperkaliëmie
Het gelijktijdig gebruik met kaliumsupplementen, kaliumsparende diuretica, kaliumbevattende
zoutvervangers of andere middelen waardoor de kaliumspiegel kan toenemen (
heparine, enz.) wordt
niet aanbevolen. Zonodig moet de kaliumspiegel worden bewaakt.
Nierfunctiestoornis
Er is momenteel geen ervaring met het veilig gebruik bij patiënten met een creatinineklaring van
< 10 ml/min en bij patiënten die worden gedialyseerd, daarom moet valsartan bij deze patiënten met
2
voorzichtigheid worden gebruikt. Een dosisaanpassing voor patiënten met een creatinineklaring van
> 10 ml/min is niet nodig (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Leverfunctiestoornis
Bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis zonder cholestasis moet Diovan met
voorzichtigheid worden gebruikt (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Patiënten met natrium- en/of volumedepletie
Bij patiënten met ernstige natrium- en/of volumedepletie, zoals patiënten die hoge doses diuretica
krijgen toegediend, kan in zeldzame gevallen na het starten van de Diovan-therapie symptomatische
hypotensie optreden. Een natrium- en/of volumedepletie moet vóór de start van de Diovan-
behandeling worden gecorrigeerd, bijvoorbeeld door een verlaging van de dosis diureticum.
Stenose van de arteria renalis
Bij patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of met een stenose bij slechts één functionele nier, is
niet bekend of het gebruik van Diovan veilig is.
Kortdurende toediening van Diovan aan twaalf patiënten met renovasculaire hypertensie, wat werd
veroorzaakt door een unilaterale nierarteriestenose, veroorzaakte geen significante verschillen in de
renale hemodynamiek, in het serumcreatinine of in de ureumwaarde in bloed. Andere middelen die het
renine-angiotensinesysteem beïnvloeden, kunnen echter bij patiënten met unilaterale renale
arteriestenose de ureumwaarde in bloed en de creatininewaarde in serum verhogen. Daarom wordt het
bewaken van de nierfunctie aanbevolen wanneer patiënten met valsartan worden behandeld.
Niertransplantatie
Er is nog geen ervaring opgedaan met het veilige gebruik van Diovan bij patiënten die recent een
niertransplantatie hebben ondergaan.
Primair hyperaldosteronisme
Patiënten met primair hyperaldosteronisme mogen niet met Diovan worden behandeld aangezien hun
renine-angiotensinesysteem niet is geactiveerd.
Aorta- en mitralisklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie
Zoals met alle andere vasodilatatoren is bijzondere voorzichtigheid geboden bij patiënten met aorta- of
mitralisstenose of hypertrofische obstructieve cardiomyopathie (HOCM).
Diabetes
Diovan drank bevat 0,3 g sucrose per milliliter. Hier moet rekening mee worden gehouden bij
patiënten met diabetes mellitus.
Erfelijke fructose-intolerantie, glucose-galactose malabsorptie of sucrase-isomaltase insufficiëntie
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructose-intolerantie, glucose-galactose
malabsorptie of sucrase-isomaltase insufficiëntie dienen Diovan drank niet in te nemen, aangezien
deze sucrose bevat.
Methylparahydroxybenzoaat
Diovan drank bevat methylparahydroxybenzoaat dat allergische reacties (mogelijk vertraagd) kan
veroorzaken.
Diovan drank bevat poloxamer (188) dat een zachtere ontlasting kan veroorzaken.
Zwangerschap
Tijdens de zwangerschap mag niet worden gestart met het gebruik van angiotensine-II-
receptorantagonisten (AIIRA's). Tenzij voortzetting van de behandeling met AIIRA's van essentieel
belang wordt geacht, moeten patiënten die een zwangerschap plannen worden overgezet op een andere
antihypertensieve behandeling waarvan is vastgesteld dat het gebruik ervan in de zwangerschap veilig
3
is. Indien zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA's onmiddellijk worden
gestaakt, en moet indien nodig met een andere behandeling worden gestart (zie rubrieken 4.3 en 4.6).
Andere aandoeningen die het renine-angiotensinesysteem stimuleren
Bij patiënten bij wie de nierfunctie afhankelijk kan zijn van de activiteit van het renine-
angiotensinesysteem (bijvoorbeeld bij patiënten met ernstig congestief hartfalen), wordt de
behandeling met angiotensine-converterend-enzymremmers (ACE-remmers) geassocieerd met oligurie
en/of progressieve azotemie en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen en/of overlijden. Aangezien
valsartan een angiotensine-II-antagonist is, kan niet worden uitgesloten dat het gebruik van Diovan
gepaard kan gaan met een vermindering van de nierfunctie.
Pediatrische patiënten Verandering van farmaceutische vorm
Diovan drank is niet bio-equivalent aan de tabletvorm en patiënten mogen niet overschakelen tenzij dit
klinisch noodzakelijk is. Zie rubriek 4.2 voor dosisaanbeveling in dit geval.
Nierfunctiestoornis
Gebruik bij pediatrische patiënten met een creatinineklaring van < 30 ml/min en bij pediatrische
dialysepatiënten werd niet onderzocht; daarom wordt valsartan niet aan bevolen bij deze patiënten.
Een dosisaanpassing voor pediatrische patiënten met een creatinineklaring van > 30 ml/min is niet
nodig (zie rubrieken 4.2 en 5.2). De nierfunctie en het serumkalium moeten nauwkeurig gevolgd
worden tijdens de behandeling met valsartan. Dit is vooral van toepassing wanneer valsartan wordt
toegediend wanneer er andere aandoeningen zijn (koorts, dehydratie) die de nierfunctie verstoren.
Leverfunctiestoornis
Net als bij volwassenen, is Diovan gecontra-indiceerd bij pediatrische patiënten met een ernstige
leverfunctiestoornis, galcirrose en bij patiënten met cholestase (zie rubrieken 4.3 en 5.2). Er is weinig
klinische ervaring met Diovan bij pediatrische patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis.
De dosis valsartan mag bij deze patiënten niet hoger zijn dan 80 mg.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Gelijktijdig gebruik wordt niet aanbevolen
Lithium
Bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers zijn een reversibele verhoging van lithiumconcentraties in
serum en toxiciteit gemeld. Gezien het ontbreken van ervaring met het gelijktijdig gebruik van
valsartan en lithium wordt deze combinatie niet aanbevolen. Als de combinatie noodzakelijk is, dan
wordt een zorgvuldige bewaking van de lithiumwaarden in serum aanbevolen.
Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangers en andere
middelen waardoor de kaliumspiegel kan toenemen.
Het verdient aanbeveling de kaliumspiegel in plasma te bewaken als het gebruik van een geneesmiddel
dat de kaliumspiegel beïnvloedt in combinatie met het gebruik van valsartan als noodzakelijk wordt
beschouwd.
Bij gelijktijdig gebruik is voorzichtigheid vereist
Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), inclusief selectieve COX-2-remmers,
acetylsalicylzuur > 3 g/dag, en niet-selectieve NSAID's.
Wanneer angiotensine-II-antagonisten gelijktijdig met NSAID's worden toegediend, kan verzwakking
van het bloeddrukverlagende effect optreden. Ook kan een gelijktijdig gebruik van angiotensine-II-
antagonisten en NSAID's leiden tot een groter risico op een verslechtering van de nierfunctie en een
toename van de kaliumspiegel in serum. Daarom wordt controle van de nierfunctie bij het begin van
behandeling aanbevolen, net als het voldoende hydrateren van de patiënt.
4
Overige
Bij onderzoek naar interacties van valsartan met andere geneesmiddelen zijn geen klinische
significante interacties van valsartan met de volgende stoffen waargenomen:
cimetidine, warfarine,
furosemide,
digoxine,
atenolol,
indometacine,
hydrochloorthiazide,
amlodipine,
glibenclamide.
Pediatrische patiënten Bij hypertensie, waarbij onderliggende nierafwijkingen vaak optreden, is voorzichtigheid geboden bij
kinderen en adolescenten bij het gelijktijdig gebruik van valsartan en andere middelen die het renine-
angiotensine-aldosteronsysteem remmen, hetgeen de serumkaliumspiegel kan verhogen. De
nierfunctie en het serumkalium moeten nauwkeurig gevolgd worden.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Het gebruik van angiotensine-II-receptorantagonisten (AIIRA's) wordt tijdens het eerste trimester van
de zwangerschap niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van AIIRA's is gecontra-indiceerd
tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Het epidemiologische bewijs voor het risico van teratogeniciteit na blootstelling aan ACE-remmers
tijdens het eerste trimester van de zwangerschap was niet overtuigend. Een kleine verhoging van het
risico kan echter niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens
zijn over het risico van AIIRA's kunnen voor deze categorie geneesmiddelen vergelijkbare risico's
bestaan. Tenzij voortzetting van de behandeling met AIIRA's van essentieel belang wordt geacht,
moeten patiënten die een zwangerschap plannen worden overgezet op een andere hypertensieve
behandeling waarvan is vastgesteld dat het gebruik ervan in de zwangerschap veilig is. Zodra een
zwangerschap wordt vastgesteld moet de behandeling met AIIRA's onmiddellijk worden gestaakt, en
moet indien nodig met een andere behandeling worden gestart.
Van blootstelling aan behandeling met AIIRA's tijdens het tweede en derde trimester is bekend dat het
bij de mens foetotoxiciteit veroorzaakt (verminderde nierfunctie, oligohydramnion, vertraging van de
ossificatie van de schedel) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie); zie ook
rubriek 5.3 'Preklinische veiligheidsgegevens'.
Als vanaf het tweede trimester van de zwangerschap blootstelling aan AIIRA's heeft plaatsgevonden,
wordt echografische controle van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.
Baby's van wie de moeder AIIRA's heeft gebruikt, moeten zorgvuldig op hypotensie worden
gecontroleerd (zie ook rubrieken 4.3 en 4.4).
Borstvoeding
Omdat er geen informatie beschikbaar is met betrekking tot het gebruik van valsartan tijdens de
lactatieperiode wordt het gebruik van Diovan niet aanbevolen en gaat de voorkeur uit naar andere
behandelingen waarvan het veiligheidsprofiel tijdens de lactatieperiode beter is vastgesteld, met name
bij het geven van borstvoeding aan een pasgeboren of te vroeg geboren baby.
Vruchtbaarheid Valsartan vertoonde geen negatieve effecten op de voortplanting van mannetjes- en vrouwtjesratten bij
orale doses van maximaal 200 mg/kg/dag. Deze dosis is zesmaal de maximaal aanbevolen dosis voor
mensen, omgerekend naar mg/m2 (bij de berekening wordt uitgegaan van een orale dosis van
320 mg/dag en een patiënt van 60 kg).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid. Bij het besturen van
voertuigen of het bedienen van machines moet rekening worden gehouden met de mogelijkheid dat af
en toe duizeligheid en vermoeidheid kunnen voorkomen.
4.8 Bijwerkingen
5
In gecontroleerde klinische onderzoeken met volwassen patiënten met hypertensie was de totale
incidentie van bijwerkingen vergelijkbaar met die in de placebogroep en is consistent met de
farmacologie van valsartan. De incidentie van bijwerkingen bleek niet gerelateerd te zijn aan de dosis
of behandelingsduur en toonde ook geen verband met geslacht, leeftijd of ras.
De bijwerkingen die zijn gemeld in klinisch onderzoek, postmarketing ervaring en
laboratoriumbevindingen zijn hieronder vermeld, ingedeeld naar systeem/orgaanklasse.
De bijwerkingen zijn in volgorde van frequentie gerangschikt, de meest voorkomende bijwerkingen
eerst, waarbij gebruik wordt gemaakt van de volgende conventie: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100
tot < 1/10); soms ( 1/1.000 tot < 1/100); zelden ( 1/10.000 tot < 1/1.000) zeer zelden (< 1/10.000),
met inbegrip van melding van geïsoleerde gevallen. Binnen iedere frequentiegroep zijn de
bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Voor alle bijwerkingen die zijn gemeld vanuit post-marketing ervaring en laboratoriumbevindingen is
het niet mogelijk om een bijwerkingenfrequentie te bepalen en daarom is bij deze bijwerkingen bij
frequentie 'niet bekend' vermeld.
Hypertensie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Niet bekend
Daling van de hemoglobinewaarde, daling van de
hematocrietwaarde, neutropenie, trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen Niet bekend
Overgevoeligheid inclusief serumziekte
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Niet bekend
Stijging van de kaliumspiegel in serum
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Soms Vertigo
Bloedvataandoeningen Niet bekend
Vasculitis
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms Hoesten
Maagdarmstelselaandoeningen Soms Buikpijn
Lever- en galaandoeningen Niet bekend
Verhoging van de leverfunctiewaarden inclusief
een stijging van de bilirubinewaarde in serum
Huid- en onderhuidaandoeningen Niet bekend
Angio-oedeem, huiduitslag, pruritus
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Niet bekend
Myalgie
Nier- en urinewegaandoeningen Niet bekend
Nierfalen en nierfunctiestoornis, verhoging van de
creatininewaarde in serum
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms Vermoeidheid
Pediatrische patiënten Hypertensie
Het bloeddrukverlagend effect van valsartan werd beoordeeld in twee gerandomiseerde, dubbelblinde
klinische studies met 561 patiënten van 6 tot 18 jaar. Met de uitzondering van enkele gastro-intestinale
aandoeningen (zoals buikpijn, misselijkheid, braken) en duizeligheid werden er geen verschillen in
6
type, frequentie en ernst van bijwerkingen opgemerkt tussen het veiligheidsprofiel voor pediatrische
patiënten in de leeftijd van 6 tot 18 jaar en het profiel eerder gerapporteerd voor volwassen patiënten.
Neurocognitieve en ontwikkelingsbeoordeling van pediatrische patiënten in de leeftijd van 6 tot
16 jaar toonde geen algehele klinisch relevante negatieve impact na behandeling met Diovan tot
maximaal een jaar.
In een dubbelblinde gerandomiseerde studie met 90 kinderen in de leeftijd van 1 tot 6 jaar, welke werd
gevolgd door een één jaar lange openlabel vervolgstudie, werden twee sterfgevallen en geïsoleerde
gevallen van duidelijke verhoging van levertransaminasen gemeld. Deze gevallen traden op in een
populatie die significante comorbiditeiten vertoonde. Een relationeel verband met Diovan is niet
vastgesteld. In een tweede gerandomiseerde studie met 75 kinderen in de leeftijd van 1 tot 6 jaar
werden geen significante verhogingen van levertransaminasen of sterfgevallen gemeld bij de
behandeling met valsartan.
Hyperkaliëmie werd meer frequent gerapporteerd bij kinderen en adolescenten in de leeftijd van
6 tot 18 jaar met een onderliggende chronische nierziekte.
Het veiligheidsprofiel dat in gecontroleerd klinisch onderzoek wordt gezien bij volwassen patiënten
met post-myocardinfarct en/of hartfalen wijkt af van het totale veiligheidsprofiel dat bij hypertensieve
volwassen patiënten wordt gezien. Dit kan samenhangen met de onderliggende ziekte van de patiënt.
De bijwerkingen die bij patiënten met post-myocardinfarct en/of hartfalen optraden, worden hieronder
vermeld:
Post-myocardinfarct en/of hartfalen (alleen bij volwassen patiënten bestudeerd)
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Niet bekend
Trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen Niet bekend
Overgevoeligheid inclusief serumziekte
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Soms Hyperkaliëmie
Niet bekend
Stijging van de kaliumspiegel in serum
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
Duizeligheid, posturele duizeligheid
Soms Syncope,
hoofdpijn
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Soms Vertigo
Hartaandoeningen Soms Hartfalen
Bloedvataandoeningen Vaak
Hypotensie, orthostatische hypotensie
Niet bekend
Vasculitis
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms Hoesten
Maagdarmstelselaandoeningen Soms Misselijkheid,
diarree
Lever- en galaandoeningen Niet bekend
Verhoging van de leverfunctiewaarden
Huid- en onderhuidaandoeningen Soms Angioedeem
Niet bekend
Uitslag, pruritus
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Niet bekend
Myalgie
Nier- en urinewegaandoeningen
7
Vaak
Lever- en nierfunctiestoornis
Soms
Acuut nierfalen, verhoging van de
creatininewaarde in serum
Niet bekend
Stijging van de ureumwaarde in bloed
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms Asthenie,
vermoeidheid
4.9 Overdosering Symptomen
Overdosering met Diovan kan leiden tot sterke hypotensie, wat tot verminderd bewustzijn, circulatoire
collaps en/of shock kan leiden.
Behandeling
De therapeutische maatregelen zijn afhankelijk van het tijdstip van inname en het type en de ernst van
de symptomen waarbij het stabiliseren van de circulatoire conditie van primair belang is.
Indien hypotensie optreedt dient de patiënt in een achteroverliggende positie te worden geplaatst en
moet voor een correctie van het bloedvolume worden gezorgd.
Het is onwaarschijnlijk dat valsartan via hemodialyse kan worden verwijderd.
5. FARMACOLOGISCHE
EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische
eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: angiotensine-II-antagonisten, enkelvoudig, ATC-code: C09CA03
Valsartan is een oraal actieve, krachtige en specifieke angiotensine-II-receptorantagonist (Ang II-
receptorantagonist). Het werkt selectief op het AT -receptorsubtype, dat verantwoordelijk is voor de
1
bekende werking van angiotensine II. De toegenomen plasmaconcentratie van angiotensine II als
gevolg van AT -receptorblokkade met valsartan kan de niet-geblokkeerde AT -receptor stimuleren,
1
2
wat het effect van de AT -receptor lijkt tegen te werken. Valsartan vertoont geen enkele partiële
1
agonistische werking aan de AT -receptor en heeft een veel grotere affiniteit voor de AT -receptor
1
1
(ongeveer 20.000 maal) dan voor de AT -receptor. Het is niet bekend of valsartan aan andere
2
hormoonreceptoren of ionenkanalen waarvan het belang voor de cardiovasculaire regulatie bekend is,
bindt of deze blokkeert.
Valsartan heeft geen remmend effect op ACE (ook bekend als kininase II), dat Ang I in Ang II omzet
en bradykinine afbreekt. Omdat er geen effect is op de ACE en geen potentiëring van bradykinine of
substantie P is het onwaarschijnlijk dat het gebruik van angiotensine-II-antagonisten samenhangt met
hoesten. In klinische studies waarin valsartan werd vergeleken met een ACE-remmer was de incidentie
van een droge
hoest significant lager (P<0,05) bij patiënten die met valsartan werden behandeld in
vergelijking met degenen die met een ACE-remmer werden behandeld (respectievelijk 2,6% versus
7,9%). In een klinisch onderzoek met patiënten met een voorgeschiedenis van droge hoest tijdens
behandeling met een ACE-remmer vertoonde 19,5% van de proefpersonen die valsartan kregen en
19,0% van degenen die een thiazidediureticum kregen toegediend hoest, ten opzichte van 68,5% van
degenen die met een ACE-remmer werden behandeld (P<0,05).
Gebruik bij volwassenen
Toediening van Diovan aan patiënten met hypertensie resulteert in een verlaging van de bloeddruk
zonder effect op de hartfrequentie.
Na toediening van een enkelvoudige orale dosis treedt de bloeddrukverlagende werking bij de meeste
patiënten binnen 2 uur op en wordt de grootste bloeddrukverlaging binnen 4-6 uur bereikt. Het
bloeddrukverlagende effect houdt meer dan 24 uur na inname aan. Bij herhaalde toediening is het
bloeddrukverlagende effect binnen 2 weken substantieel aanwezig, en het maximale effect wordt
8
binnen 4 weken bereikt en houdt bij behandeling op lange termijn aan. Gecombineerd met
hydrochloorthiazide wordt er een significante extra bloeddrukverlaging bereikt.
Plotselinge stopzetting van Diovan is niet in verband gebracht met reboundhypertensie of andere
ongunstige klinische effecten.
Bij hypertensieve patiënten met type 2 diabetes en microalbuminurie is aangetoond dat valsartan de
urinesecretie van
albumine vermindert. Het MARVAL-onderzoek (Micro Albuminuria Reduction with
Valsartan) beoordeelde de reductie van de urinaire
albumine-excretie (UAE) bij gebruik van valsartan
(eenmaal daags 80-160 mg) versus
amlodipine (eenmaal daags 5-10 mg), bij 332 patiënten met type 2
diabetes (gemiddelde leeftijd: 58 jaar; 265 mannen) met micro-albuminurie (valsartan: 58 µg/min;
amlodipine: 55,4 µg/min), met een normale of hoge bloeddruk en bij wie de nierfunctie is behouden
(creatininewaarde in bloed < 120 µmol/l). Na 24 weken was de UAE bij behandeling met valsartan
met 42% (24,2 µg/min; 95% BI: 40,4 tot 19,1) gereduceerd (p<0,001) en bij behandeling met
amlodipine met ongeveer 3% (1,7 µg/min; 95% BI: 5,6 tot 14,9) ondanks vergelijkbare percentages
daling van de bloeddruk in beide groepen.
In het DROP-onderzoek (Diovan Reduction of Proteinuria) werd de werkzaamheid van valsartan
verder onderzocht voor wat betreft het reduceren van de UAE bij 391 hypertensieve patiënten
(BD=150/88 mmHg) met type 2 diabetes, albuminurie (gemiddeld = 102 µg/min; 20-700 µg/min) en
bij wie de nierfunctie is behouden (gemiddelde serumcreatinine = 80 µmol/l). Patiënten werden
gerandomiseerd voor één van de 3 doses valsartan (eenmaal daags 160, 320 en 640 mg) en gedurende
30 weken behandeld. Het doel van het onderzoek was het bepalen van de optimale dosis valsartan
voor het reduceren van de UAE bij hypertensieve patiënten met type 2 diabetes. Na 30 weken was het
percentage verandering in de UAE significant gereduceerd met 36% vanaf de uitgangssituatie bij
gebruik van valsartan 160 mg (95% BI: 22 tot 47%), en met 44% bij gebruik van valsartan 320 mg
(95% BI: 31 tot 54%). Geconcludeerd werd dat 160-320 mg valsartan bij hypertensieve patiënten met
type 2 diabetes een klinisch relevante daling van de UAE veroorzaakte.
Hypertensie (pediatrische populatie)
Het bloeddrukverlagend effect van valsartan is bestudeerd in vier gerandomiseerde, dubbelblinde
klinische studies met 561 pediatrische patiënten in de leeftijd van 6 tot 18 jaar en met 165 pediatrische
patiënten in de leeftijd van 1 tot 6 jaar. De voornaamste onderliggende medische klachten, welke
mogelijk bijdroegen aan hypertensie bij de kinderen in deze studies, waren aandoeningen van nieren
en urinewegen en obesitas.
Klinische ervaring bij kinderen van 6 jaar en ouder In een klinische studie met 261 pediatrische patiënten in de leeftijd van 6 tot 16 jaar met hypertensie,
kregen patiënten die minder dan 35 kg wogen dagelijks tabletten toegediend met 10, 40 of 80 mg
valsartan (laag, middel en hoge doses), en patiënten, die 35 kg of meer wogen, kregen dagelijks
tabletten toegediend met 20, 80 en 160 mg valsartan (laag, middel en hoge doses). Na twee weken
verlaagde valsartan zowel de systolische als de diastolische bloeddruk op een dosisafhankelijke
manier. Over het geheel genomen verminderden de drie dosisniveaus van valsartan (laag, middel en
hoog) de systolische bloeddruk significant met respectievelijk 8, 10 en 12 mmHg ten opzichte van de
beginwaarde. Patiënten werden opnieuw gerandomiseerd, waarbij ze dezelfde dosis valsartan
toegediend bleven krijgen of werden overgezet op placebo. Bij de patiënten die de middel of hoge
dosis valsartan toegediend bleven krijgen, was de systolische bloeddruk tijdens de dalperiode 4 en
7 mmHg lager dan bij patiënten die placebo kregen toegediend. De systolische bloeddruk in de
dalperiode bij patiënten die de lage dosis valsartan toegediend kregen, was te vergelijken met die bij
patiënten die placebo kregen toegediend. Het dosisafhankelijke bloeddrukverlagende effect van
valsartan was, in het algemeen, overeenkomstig bij alle demografische subgroepen.
In een andere klinische studie, met 300 pediatrische patiënten in de leeftijd van 6 tot 18 jaar met
hypertensie, werden daarvoor in aanmerking komende patiënten gerandomiseerd, waarbij ze
gedurende 12 weken valsartan of
enalapril toegediend kregen. Kinderen met een gewicht tussen
18 kg en < 35 kg kregen 80 mg valsartan of 10 mg
enalapril toegediend; kinderen met een gewicht
tussen de 35 kg en < 80 kg kregen 160 mg valsartan of 20 mg enalapril toegediend; kinderen met
een gewicht 80 kg kregen 320 mg valsartan of 40 mg enalapril. De verlagingen van de systolische
bloeddruk waren vergelijkbaar tussen patiënten die valsartan (15 mmHg) en enalapril (14 mmHg)
9
toegediend kregen (non-inferiority p-value < 0,0001). Overeenkomstige resultaten werden bij
diastolische bloeddruk geconstateerd met een verlaging van respectievelijk, 9,1 mmHg en 8,5 mmHg
bij valsartan en enalapril.
Klinische ervaring bij kinderen jonger dan 6 jaar Twee klinische studies werden uitgevoerd bij patiënten in de leeftijd van 1 tot 6 jaar met
respectievelijk 90 en 75 patiënten. In deze studies werden geen kinderen jonger dan 1 jaar bestudeerd.
In de eerste studie werd de werkzaamheid van valsartan bevestigd in vergelijk met placebo, maar een
dosisreactie kon niet worden aangetoond. In de tweede studie werden hogere doses valsartan
gerelateerd aan een grotere bloeddrukverlaging, maar de trend in dosisreactie leidde niet tot
statistische significantie en het verschil in behandeling vergeleken met placebo was niet significant.
Als gevolg van deze verschillen is valsartan niet aanbevolen in deze leeftijdsgroep (zie rubriek 4.8).
De Europese Geneesmiddelen Autoriteit (EMEA) heeft de verplichting laten vallen om
onderzoeksresultaten van Diovan in te dienen voor de gehele onderverdeling van pediatrische
patiënten bij hartfalen en hartfalen na recent myocardinfarct. Zie rubriek 4.2 voor informatie over
pediatrisch gebruik.
5.2 Farmacokinetische
eigenschappen
Absorptie:
Na orale toediening van alleen valsartan worden binnen 2 tot 4 uur piekplasmaconcentraties bereikt
binnen 2 tot 4 uur voor tabletten en binnen 1 tot 2 uur voor drankformulering.. De gemiddelde
absolute biologische beschikbaarheid is respectievelijk 23% en 39% voor tabletten en
drankformulering. Voedsel vermindert de blootstelling aan valsartan met ongeveer 40% (gemeten via
de AUC) en de piekplasmaconcentratie (Cmax) met ongeveer 50%, alhoewel de valsartan-
plasmaconcentratie vanaf ongeveer 8 uur na inname gelijk is voor zowel de niet-nuchtere als de
nuchtere groep. Deze verlaging van de AUC gaat echter niet gepaard met een klinisch significante
vermindering van het therapeutisch effect en valsartan kan daarom zowel met als zonder voedsel
worden gegeven.
Distributie:
Het steady-state distributievolume van valsartan is na intraveneuze toediening ongeveer 17 liter, wat
aangeeft dat valsartan niet uitgebreid in het weefsel wordt gedistribueerd. Valsartan is sterk gebonden
aan serumeiwitten (94-97%), voornamelijk aan serumalbumine.
Biotransformatie:
Valsartan wordt niet in hoge mate gebiotransformeerd omdat ongeveer 20% van de dosis in de vorm
van metabolieten wordt teruggevonden. Een hydroxymetaboliet is in lage concentraties in plasma
aangetroffen (minder dan 10% van de AUC van valsartan). Deze metaboliet is farmacologisch inactief.
Excretie:
De eliminatie van valsartan verloopt multi-exponentieel (t½ < 1 uur en t½ß ongeveer 9 uur). Valsartan
wordt voornamelijk via biliaire excretie als ongewijzigd geneesmiddel in feces (ongeveer 83% van de
dosis) en via renale excretie in urine (ongeveer 13% van de dosis) geëlimineerd. Na intraveneuze
toediening is de plasmaklaring van valsartan ongeveer 2 l/u en de renale klaring is 0,62 l/u (ongeveer
30% van de totale klaring). De halfwaardetijd van valsartan is 6 uur.
Speciale populaties
Nierfunctiestoornis
Zoals te verwachten is voor een stof met een renale klaring van slechts 30% van de totale
plasmaklaring was er geen correlatie te zien tussen de nierfunctie en de systemische blootstelling aan
valsartan. Bij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinineklaring > 10 ml/min) is dosisaanpassing
daarom niet nodig. Omdat er geen ervaring is opgedaan met een veilig gebruik bij patiënten met een
10
creatinineklaring < 10 ml/min en bij patiënten die worden gedialyseerd, is bij gebruik van valsartan bij
deze patiënten voorzichtigheid geboden (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Valsartan wordt in hoge mate aan plasma-eiwitten gebonden en wordt waarschijnlijk niet door dialyse
geëlimineerd.
Leverfunctiestoornis
Ongeveer 70% van de geabsorbeerde dosis wordt in de gal geëlimineerd, hoofdzakelijk in
ongewijzigde vorm. Valsartan ondergaat geen noemenswaardige biotransformatie. Bij patiënten met
een lichte of matige leverfunctiestoornis werd een verdubbeling van de blootstelling AUC) werd
waargenomen in vergelijking met die bij gezonde proefpersonen. Er is echter geen correlatie
waargenomen tussen de valsartanconcentraties in plasma en de ernst van de leverfunctiestoornis.
Diovan is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2, 4.3 en
4.4).
Pediatrische patiënten Uit een studie met 26 pediatrische patiënten met hypertensie (in de leeftijd van 1 tot 16 jaar) die een
enkele dosis valsartan drank (gemiddeld 0.9 tot 2.0 mg/kg, met 80 mg als maximumdosis) toegediend
kregen, bleek dat de valsartan-klaring (in liter/uur/kg) vergelijkbaar was over de leeftijdsgroep van 1
tot 16 jaar en gelijk aan de klaring bij volwassenen, na toediening van dezelfde formulering.
Nierfunctiestoornis
Gebruik bij pediatrische patiënten met een creatinineklaring van < 30 ml/min en bij pediatrische
dialysepatiënten werd niet onderzocht; daarom wordt valsartan niet aanbevolen bij deze patiënten. Een
dosisaanpassing voor pediatrische patiënten met een creatinineklaring van > 30 ml/min is niet nodig.
De nierfunctie en het serumkalium moeten nauwkeurig worden gevolgd (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel.
Bij ratten leidden de maternaal toxische doses (600 mg/kg/dag) tijdens de laatste dagen van
zwangerschap en lactatie bij de nakomelingen tot een lager overlevingspercentage, een lagere
gewichtstoename en een vertraagde ontwikkeling (loslaten van de oorschelp en opening van het
oorkanaal) (zie rubriek 4.6). Deze doses bij ratten (600 mg/kg/dag) zijn ongeveer 18 maal de
maximale aanbevolen humane dosis op basis van mg/m2 (berekeningen gaan uit van een orale dosis
van 320 mg/dag en een patiënt van 60 kg.
In niet-klinische veiligheidsonderzoeken veroorzaakten hoge doses valsartan (200 tot 600 mg/kg
lichaamsgewicht) bij ratten een reductie van de rode bloedcelparameters (erytrocyten, hemoglobine,
hematocriet) en tekenen van veranderingen in de renale hemodynamiek (licht verhoogde ureumwaarde
in plasma en renale tubulaire hyperplasie en basofilie bij mannetjesratten). Deze doses bij ratten (200
tot 600 mg/kg/dag) zijn ongeveer 6 en 18 maal de maximale aanbevolen humane dosis op basis
van mg/m2 (berekeningen gaan uit van een orale dosis van 320 mg/dag en een patiënt van 60 kg.
Bij ouistiti's (een apensoort) waren de veranderingen bij vergelijkbare doses wel vergelijkbaar, maar
ernstiger, met name in de nier waar de veranderingen tot nefropathie met een verhoogde ureum- en
creatininewaarde leidden.
Tevens werd bij beide soorten hypertrofie van de renale juxtaglomerulaire cellen waargenomen. Alle
veranderingen werden beschouwd als het gevolg van de farmacologische activiteit van valsartan dat
een verlengde hypotensie produceert, met name bij ouistiti's. Voor therapeutische doses van valsartan
bij mensen lijkt de hypertrofie van de renale juxtaglomerulaire cellen geen enkele relevantie te hebben.
Pediatrische patiënten Dagelijkse orale toediening van valsartan in doseringen zo laag als 1 mg/kg/dag (circa 10 tot 35% van
de maximum aanbevolen pediatrische dosis van 4 mg/kg/dag gebaseerd op systemische blootstelling)
aan neonatale/jeugdige ratten (van dag 7 tot dag 70 na geboorte) leidde tot aanhoudende irreversibele
nierschade. Deze hierboven vermeldde effecten vertegenwoordigen een verwachte overdreven
11
farmacologisch effect van ACE-remmers en type 1 angiotensine-II-antagonisten; dergelijke effecten
worden gezien als ratten gedurende de eerste 13 dagen van hun leven worden behandeld. Deze periode
komt overeen met 36 weken zwangerschap bij de mens, welke sporadisch tot 44 weken na bevruchting
bij de mens kan worden verlengd. De jeugdige ratten in de valsartanstudie werden tot op dag 70
gedoseerd, en effecten op de volgroeiing van de nier (4 tot 6 weken na geboorte) kunnen niet
uitgesloten worden. Functionele volgroeiing van de nier is een doorlopend proces gedurende het eerste
levensjaar van de mens. Daarom kan een klinische relevantie bij kinderen jonger dan 1 jaar kan niet
worden uitgesloten, terwijl preklinische gegevens geen zorg om de veiligheid voor kinderen ouder dan
1 jaar aangeven.
6. FARMACEUTISCHE
GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen Sucrose
Methylparahydroxybenzoaat (E218)
Kaliumsorbaat
Poloxamer (188)
Watervrij citroenzuur
Natriumcitraat
Kunstmatige bosbessensmaak (538926 C)
Propyleenglycol (E1520)
Natriumhydroxide
Zoutzuur
Gezuiverd water
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid 18 maanden
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 30°C.
Na opening kan de fles maximaal 3 maanden bij een temperatuur beneden 30°C worden bewaard.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Geelbruine type III glazen fles van 180 ml met een witte kindveilige polypropyleen dop, inclusief een
polyethyleen afdichtingsschijf en een gele veiligheidsring; bovendien bevat de verpakking één
toedieningskit met één orale polypropyleen doseerspuit van 5 ml, één flesadapter en één
polypropyleen doseerbeker van 30 ml.
Verpakkingsgrootte: 1 fles met 160 ml drank.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Pharma B.V.
Raapopseweg 1
6824 DP Arnhem
12
Telefoon: 026 - 37 82 111
E-mail: mid.phnlar@novartis.com
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
RVG 107481
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN
DE VERGUNNING
Eerste verlening van de vergunning: 10 mei 2010.
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
13
Printen
Doorsturen