Diovan 320, filmomhulde tabletten 320 mg
Registratienummer: RVG 34472
Novartis Pharma B.V.
Arnhem
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Diovan 320, filmomhulde tabletten 320 mg
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Een filmomhulde tablet bevat 320 mg
valsartan.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tabletten.
Donker grijs-violette, ovale, licht convexe filmomhulde tabletten met schuin aflopende randen en een
breukstreep aan één zijde. De tabletten zijn bedrukt met "DC" aan de ene zijde van de breukstreep en
"DC" aan de andere zijde van de breukstreep en "NVR"op de achterkant van de tablet.
De breukstreep is alleen om het breken te vereenvoudigen zodat het inslikken makkelijker gaat en niet
voor de verdeling in gelijke doses.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Hypertensie
Behandeling van essentiële hypertensie bij volwassenen en van hypertensie bij kinderen en
adolescenten in de leeftijd van 6 tot 18 jaar.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
Hypertensie
De aanbevolen startdosis Diovan is eenmaal daags 80 mg. Het bloeddrukverlagend effect is binnen
2 weken substantieel aanwezig, en het maximale effect wordt binnen 4 weken bereikt. Bij sommige
patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle is, kan de dosis worden verhoogd tot
160 mg en tot een maximum van 320 mg.
Diovan kan ook met andere antihypertensiva worden toegediend. Bij deze patiënten zal de bloeddruk
door toevoeging van een diureticum zoals
hydrochloorthiazide nog verder dalen.
Aanvullende informatie over speciale populaties
1
Ouderen
Bij oudere patiënten is geen aanpassing van de dosis noodzakelijk.
Nierfunctiestoornis
Gewoonlijk is geen dosisaanpassing noodzakelijk bij volwassen patiënten met een creatinineklaring
> 10 ml/min (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Leverfunctiestoornis
Diovan is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis, galcirrose en bij
patiënten met cholestase (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2). Bij patiënten met een lichte tot matige
leverfunctiestoornis zonder cholestasis mag de dosis
valsartan niet hoger zijn dan 80 mg.
Pediatrische patiënten
Pediatrische hypertensie
Kinderen en adolescenten in de leeftijd van 6 tot 18 jaar
De startdosis is eenmaal daags 40mg voor kinderen lichter dan 35 kg en eenmaal daags 80 mg voor
kinderen die 35 kg of meer wegen. De dosis dient aangepast te worden op basis van de reactie van de
bloeddruk. Voor maximum doses, zoals bestudeerd tijdens klinische studies, zie onderstaande tabel.
Hogere doses dan aangegeven zijn niet bestudeerd en worden daarom niet aanbevolen.
Gewicht
Maximumdosis bestudeerd in klinische studies
18 kg tot < 35 kg
80 mg
35 kg tot < 80 kg
160 mg
80 kg tot 160 kg
320 mg
Kinderen jonger dan 6 jaar Beschikbare gegevens zijn beschreven in de rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2. De veiligheid en werkzaamheid
van Diovan zijn echter niet bewezen in kinderen in de leeftijd van 1 tot 6 jaar.
Gebruik bij pediatrische patiënten met nierfunctiestoornis in de leeftijd van 6 tot 18 jaar
Gebruik bij pediatrische patiënten met een creatinineklaring van < 30 ml/min en bij pediatrische
dialysepatiënten werd niet onderzocht; daarom wordt valsartan niet aanbevolen voor deze patiënten.
Een dosisaanpassing voor pediatrische patiënten met een creatinineklaring van > 30 ml/min is niet
nodig. De nierfunctie en de serum
kalium spiegel dienen scherp gecontroleerd te worden (zie
rubrieken 4.4 en 5.2).
Gebruik bij pediatrische patiënten met leverfunctiestoornis in de leeftijd van 6 tot 18 jaar
Net als bij volwassenen, is Diovan gecontra-indiceerd bij pediatrische patiënten met een ernstige
leverfunctiestoornis, galcirrose en bij patiënten met cholestase (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2). Er is
weinig klinische ervaring met Diovan bij pediatrische patiënten met een lichte tot matige
leverfunctiestoornis. De dosis valsartan mag bij deze patiënten niet hoger zijn dan 80 mg.
Pediatrisch hartfalen en recent myocardinfarct
Diovan wordt niet aanbevolen voor de behandeling van hartfalen of recent myocardinfarct bij
kinderen en adolescenten onder de leeftijd van 18 jaar, wegens het ontbreken van gegevens over de
veiligheid en werkzaamheid.
Wijze van toediening
Diovan kan onafhankelijk van een maaltijd worden ingenomen en moet met water worden ingenomen.
2
4.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
- Ernstige leverfunctiestoornis, biliaire cirrose en cholestase.
- Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.4 en 4.6).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hyperkaliëmie
Het gelijktijdig gebruik met kaliumsupplementen, kaliumsparende diuretica, kaliumbevattende
zoutvervangers of andere middelen waardoor de kaliumspiegel kan toenemen (
heparine, enz.) wordt
niet aanbevolen. Zonodig moet de kaliumspiegel worden bewaakt.
Nierfunctiestoornis
Er is momenteel geen ervaring met het veilig gebruik bij patiënten met een creatinineklaring van
< 10 ml/min en bij patiënten die worden gedialyseerd. Daarom moet valsartan bij deze patiënten met
voorzichtigheid worden gebruikt. Een dosisaanpassing voor volwassen patiënten met een
creatinineklaring van > 10 ml/min is niet nodig (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Leverfunctiestoornis
Bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis zonder cholestasis moet Diovan met
voorzichtigheid worden gebruikt (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Patiënten met natrium- en/of volumedepletie
Bij patiënten met ernstige natrium- en/of volumedepletie, zoals patiënten die hoge doses diuretica
krijgen toegediend, kan in zeldzame gevallen na het starten van de Diovan-therapie symptomatische
hypotensie optreden. Een natrium- en/of volumedepletie moet vóór de start van de Diovan-
behandeling worden gecorrigeerd, bijvoorbeeld door een verlaging van de dosis diureticum.
Stenose van de arteria renalis
Bij patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of met een stenose bij slechts één functionele nier, is
niet bekend of het gebruik van Diovan veilig is.
Kortdurende toediening van Diovan aan twaalf patiënten met renovasculaire hypertensie, welke werd
veroorzaakt door een unilaterale nierarteriestenose, veroorzaakte geen significante verschillen in de
renale hemodynamiek, in het serumcreatinine of in de ureumwaarde in bloed. Andere middelen die het
renine-angiotensinesysteem beïnvloeden, kunnen echter bij patiënten met unilaterale renale
arteriestenose de ureumwaarde in bloed en de creatininewaarde in serum verhogen. Daarom wordt het
bewaken van de nierfunctie aanbevolen wanneer patiënten met valsartan worden behandeld.
Niertransplantatie
Er is nog geen ervaring opgedaan met het veilige gebruik van Diovan bij patiënten die recent een
niertransplantatie hebben ondergaan.
Primair hyperaldosteronisme
Patiënten met primair hyperaldosteronisme mogen niet met Diovan worden behandeld aangezien hun
renine-angiotensinesysteem niet is geactiveerd.
Aorta- en mitralisklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie
Zoals met alle andere vasodilatatoren is bijzondere voorzichtigheid geboden bij patiënten met aorta- of
mitralisstenose of hypertrofische obstructieve cardiomyopathie (HOCM).
Zwangerschap
3
Tijdens de zwangerschap mag niet worden gestart met het gebruik van angiotensine-II-
receptorantagonisten (AIIRA's). Tenzij voortzetting van de behandeling met AIIRA's van essentieel
belang wordt geacht, moeten patiënten die een zwangerschap plannen worden overgezet op een andere
antihypertensieve behandeling waarvan is vastgesteld dat het gebruik ervan in de zwangerschap veilig
is. Indien zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA's onmiddellijk worden
gestaakt, en moet indien nodig met een andere behandeling worden gestart (zie rubrieken 4.3 en 4.6).
Andere aandoeningen die het renine-angiotensinesysteem stimuleren
Bij patiënten bij wie de nierfunctie afhankelijk kan zijn van de activiteit van het renine-
angiotensinesysteem (bijvoorbeeld bij patiënten met ernstig congestief hartfalen), wordt de
behandeling met angiotensine-converterend-enzymremmers (ACE-remmers) geassocieerd met oligurie
en/of progressieve azotemie en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen en/of overlijden. Aangezien
valsartan een angiotensine-II-antagonist is, kan niet worden uitgesloten dat het gebruik van Diovan
gepaard kan gaan met een vermindering van de nierfunctie.
Pediatrische patiënten
Nierfunctiestoornis
Gebruik bij pediatrische patiënten met een creatinineklaring van < 30 ml/min en bij pediatrische
dialysepatiënten werd niet onderzocht; daarom wordt valsartan niet aanbevolen voor deze patiënten.
Een dosisaanpassing voor pediatrische patiënten met een creatinineklaring van > 30 ml/min is niet
nodig (zie rubrieken 4.2 en 5.2). De nierfunctie en de serum kalium spiegel dienen scherp
gecontroleerd te worden tijdens behandeling met valsartan. Dit is met name van toepassing, wanneer
valsartan wordt gegeven in aanwezigheid van andere aandoeningen (koorts, uitdroging) die de
nierfunctie verstoren.
Leverfunctiestoornis
Net als bij volwassenen, is Diovan gecontra-indiceerd bij pediatrische patiënten met een ernstige
leverfunctiestoornis, galcirrose en bij patiënten met cholestase (zie rubrieken 4.3 en 5.2). Er is weinig
klinische ervaring met Diovan bij pediatrische patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis.
De dosis valsartan mag bij deze patiënten niet hoger zijn dan 80 mg.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdig gebruik wordt niet aanbevolen
Lithium
Bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers zijn een reversibele verhoging van lithiumconcentraties in
serum en toxiciteit gemeld. Gezien het ontbreken van ervaring met het gelijktijdig gebruik van
valsartan en lithium wordt deze combinatie niet aanbevolen. Als de combinatie noodzakelijk is, dan
wordt een zorgvuldige bewaking van de lithiumwaarden in serum aanbevolen.
Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangers en andere
middelen waardoor de kaliumspiegel kan toenemen.
Het verdient aanbeveling de kaliumspiegel in plasma te bewaken als het gebruik van een
geneesmiddel dat de kaliumspiegel beïnvloedt in combinatie met het gebruik van valsartan als
noodzakelijk wordt beschouwd.
Bij gelijktijdig gebruik is voorzichtigheid vereist
Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), inclusief selectieve COX-2-remmers,
acetylsalicylzuur > 3 g/dag, en niet-selectieve NSAID's.
4
Wanneer angiotensine-II-antagonisten gelijktijdig met NSAID's worden toegediend, kan verzwakking
van het bloeddrukverlagende effect optreden. Ook kan een gelijktijdig gebruik van angiotensine-II-
antagonisten en NSAID's leiden tot een groter risico op een verslechtering van de nierfunctie en een
toename van de kaliumspiegel in serum. Daarom wordt controle van de nierfunctie bij het begin van
behandeling aanbevolen, net als het voldoende hydrateren van de patiënt.
Overige
Bij onderzoek naar interacties van valsartan met andere geneesmiddelen zijn geen klinische
significante interacties van valsartan met de volgende stoffen waargenomen:
cimetidine, warfarine,
furosemide,
digoxine,
atenolol,
indometacine,
hydrochloorthiazide,
amlodipine,
glibenclamide.
Pediatrische patiënten
Bij hypertensie, waarbij onderliggende nierafwijkingen vaak optreden, is voorzichtigheid geboden bij
kinderen en adolescenten bij het gelijktijdig gebruik van valsartan en andere middelen die het renine-
angiotensine-aldosteronsysteem remmen, hetgeen de serumkaliumspiegel kan verhogen. De
nierfunctie en het serumkalium moeten nauwkeurig gevolgd worden.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Het gebruik van angiotensine-II-receptorantagonisten (AIIRA's) wordt tijdens het eerste trimester van
de zwangerschap niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van AIIRA's is gecontra-indiceerd
tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Het epidemiologische bewijs voor het risico van teratogeniciteit na blootstelling aan ACE-remmers
tijdens het eerste trimester van de zwangerschap was niet overtuigend. Een kleine verhoging van het
risico kan echter niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens
zijn over het risico van AIIRA's kunnen voor deze categorie geneesmiddelen vergelijkbare risico's
bestaan. Tenzij voortzetting van de behandeling met AIIRA's van essentieel belang wordt geacht,
moeten patiënten die een zwangerschap plannen worden overgezet op een andere hypertensieve
behandeling waarvan is vastgesteld dat het gebruik ervan in de zwangerschap veilig is. Zodra een
zwangerschap wordt vastgesteld moet de behandeling met AIIRA's onmiddellijk worden gestaakt, en
moet indien nodig met een andere behandeling worden gestart.
Van blootstelling aan behandeling met AIIRA's tijdens het tweede en derde trimester is bekend dat het
bij de mens foetotoxiciteit veroorzaakt (verminderde nierfunctie, oligohydramnion, vertraging van de
ossificatie van de schedel) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie); zie ook
rubriek 5.3 'Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek'.
Als vanaf het tweede trimester van de zwangerschap blootstelling aan AIIRA's heeft plaatsgevonden,
wordt echografische controle van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.
Baby's van wie de moeder AIIRA's heeft gebruikt, moeten zorgvuldig op hypotensie worden
gecontroleerd (zie ook rubrieken 4.3 en 4.4).
Borstvoeding
Omdat er geen informatie beschikbaar is met betrekking tot het gebruik van valsartan tijdens de
lactatieperiode wordt het gebruik van Diovan niet aanbevolen en gaat de voorkeur uit naar andere
behandelingen waarvan het veiligheidsprofiel tijdens de lactatieperiode beter is vastgesteld, met name
bij het geven van borstvoeding aan een pasgeboren of te vroeg geboren baby.
Vruchtbaarheid
Valsartan vertoonde geen negatieve effecten op de voortplanting van mannetjes- en vrouwtjesratten bij
orale doses van maximaal 200 mg/kg/dag. Deze dosis is zesmaal de maximaal aanbevolen dosis voor
5
mensen, omgerekend naar mg/m2 (bij de berekening wordt uitgegaan van een orale dosis van
320 mg/dag en een patiënt van 60 kg).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid. Bij het besturen van
voertuigen of het bedienen van machines moet rekening worden gehouden met de mogelijkheid dat af
en toe duizeligheid en vermoeidheid kunnen voorkomen.
4.8
Bijwerkingen
In gecontroleerde klinische onderzoeken met volwassen patiënten met hypertensie was de totale
incidentie van bijwerkingen vergelijkbaar met die in de placebogroep en is consistent met de
farmacologie van valsartan. De incidentie van bijwerkingen bleek niet gerelateerd te zijn aan de dosis
of behandelingsduur en toonde ook geen verband met geslacht, leeftijd of ras.
De bijwerkingen die zijn gemeld in klinisch onderzoek, postmarketing ervaring en
laboratoriumbevindingen zijn hieronder vermeld, ingedeeld naar systeem/orgaanklasse.
De bijwerkingen zijn in volgorde van frequentie gerangschikt, de meest voorkomende bijwerkingen
eerst, waarbij gebruik wordt gemaakt van de volgende conventie: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100
tot < 1/10); soms ( 1/1.000 tot < 1/100); zelden ( 1/10.000 tot < 1/1.000) zeer zelden (< 1/10.000),
met inbegrip van melding van geïsoleerde gevallen. Binnen iedere frequentiegroep zijn de
bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Voor alle bijwerkingen die zijn gemeld vanuit post-marketing ervaring en laboratoriumbevindingen is
het niet mogelijk om een bijwerkingenfrequentie te bepalen en daarom is bij deze bijwerkingen bij
frequentie 'niet bekend' vermeld.
Hypertensie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Niet bekend
Daling van de hemoglobinewaarde, daling van de
hematocrietwaarde, neutropenie, trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen Niet bekend
Overgevoeligheid inclusief serumziekte
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Niet bekend
Stijging van de kaliumspiegel in serum
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Soms Vertigo
Bloedvataandoeningen Niet bekend
Vasculitis
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms Hoesten
Maagdarmstelselaandoeningen Soms Buikpijn
Lever- en galaandoeningen Niet bekend
Verhoging van de leverfunctiewaarden inclusief
een stijging van de bilirubinewaarde in serum
Huid- en onderhuidaandoeningen Niet bekend
Angio-oedeem, huiduitslag, pruritus
6
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Niet bekend
Myalgie
Nier- en urinewegaandoeningen Niet bekend
Nierfalen en nierfunctiestoornis, verhoging van de
creatininewaarde in serum
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms Vermoeidheid
Pediatrische patiënten
Hypertensie
Het bloeddrukverlagend effect van valsartan werd beoordeeld in twee gerandomiseerde, dubbelblinde
klinische studies met 561 patiënten van 6 tot 18 jaar. Met uitzondering van geisoleerde gevallen van
gastrointestinale aandoeningen (zoals buikpijn, misselijkheid en braken) en duiziligheid, werden er
geen verschillen in type, frequentie en ernst van bijwerkingen opgemerkt tussen het veiligheidsprofiel
voor pediatrische patiënten in de leeftijd van 6 tot 18 jaar en het profiel eerder gerapporteerd voor
volwassen patiënten.
Neurocognitieve en ontwikkelingsbeoordeling van pediatrische patiënten in de leeftijd van 6 tot
16 jaar toonde geen algehele klinisch relevante negatieve impact na behandeling met Diovan tot
maximaal een jaar.
In een dubbelblinde gerandomiseerde studie met 90 kinderen in de leeftijd van 1 tot 6 jaar, welke werd
gevolgd door een één jaar lange openlabel vervolgstudie, werden twee sterfgevallen en geïsoleerde
gevallen van duidelijke verhoging van lever transaminasen gemeld. Deze gevallen traden op in een
populatie die significante comorbiditeiten vertoonde. Een relationeel verband met Diovan is niet
vastgesteld. In een tweede gerandomiseerde studie met 75 kinderen in de leeftijd van 1 tot 6 jaar
werden geen significante verhogingen van lever transaminasen of sterfgevallen gemeld bij de
behandeling met valsartan.
Hyperkaliëmie werd meer frequent gerapporteerd bij kinderen en adolescenten in de leeftijd van
6 tot 18 jaar met een onderliggende chronische nierziekte.
Het veiligheidsprofiel dat in gecontroleerd klinisch onderzoek wordt gezien bij volwassen patiënten
met post-myocardinfarct en/of hartfalen wijkt af van het totale veiligheidsprofiel dat bij hypertensieve
patiënten wordt gezien. Dit kan samenhangen met de onderliggende ziekte van de patiënt. De
bijwerkingen die bij volwassen patiënten met post-myocardinfarct en/of hartfalen optraden, worden
hieronder vermeld:
Post-myocardinfarct en/of hartfalen (alleen bij volwassen patiënten bestudeerd)
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Niet bekend
Trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen Niet bekend
Overgevoeligheid inclusief serumziekte
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Soms Hyperkaliëmie
Niet bekend
Stijging van de kaliumspiegel in serum
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
Duizeligheid, posturale duizeligheid
7
Soms Syncope,
hoofdpijn
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Soms Vertigo
Hartaandoeningen Soms Hartfalen
Bloedvataandoeningen Vaak
Hypotensie, orthostatische hypotensie
Niet bekend
Vasculitis
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms Hoesten
Maagdarmstelselaandoeningen Soms Misselijkheid,
diarree
Lever- en galaandoeningen Niet bekend
Verhoging van de leverfunctiewaarden
Huid- en onderhuidaandoeningen Soms Angio-oedeem
Niet bekend
Uitslag, pruritus
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Niet bekend
Myalgie
Nier- en urinewegaandoeningen Vaak
Lever- en nierfunctiestoornis
Soms
Acuut nierfalen, verhoging van de
creatininewaarde in serum
Niet bekend
Stijging van de ureumwaarde in bloed
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms Asthenie,
vermoeidheid
4.9 Overdosering
Symptomen
Overdosering met Diovan kan leiden tot sterke hypotensie, wat tot verminderd bewustzijn, circulatoire
collaps en/of shock kan leiden.
Behandeling
De therapeutische maatregelen zijn afhankelijk van het tijdstip van inname en het type en de ernst van
de symptomen waarbij het stabiliseren van de circulatoire conditie van primair belang is.
Indien hypotensie optreedt dient de patiënt in een achteroverliggende positie te worden geplaatst en
moet voor een correctie van het bloedvolume worden gezorgd.
Het is onwaarschijnlijk dat valsartan via hemodialyse kan worden verwijderd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: angiotensine-II-antagonisten, enkelvoudig, ATC-code: C09CA03
Valsartan is een oraal actieve, krachtige en specifieke angiotensine-II-receptorantagonist (Ang II-
receptorantagonist). Het werkt selectief op het AT -receptorsubtype, dat verantwoordelijk is voor de
1
bekende werking van angiotensine II. De toegenomen plasmaconcentratie van angiotensine II als
8
gevolg van AT -receptorblokkade met valsartan kan de niet-geblokkeerde AT -receptor stimuleren,
1
2
wat het effect van de AT -receptor lijkt tegen te werken. Valsartan vertoont geen enkele partiële
1
agonistische werking aan de AT -receptor en heeft een veel grotere affiniteit voor de AT -receptor
1
1
(ongeveer 20.000 maal) dan voor de AT -receptor. Het is niet bekend of valsartan aan andere
2
hormoonreceptoren of ionenkanalen waarvan het belang voor de cardiovasculaire regulatie bekend is,
bindt of deze blokkeert.
Valsartan heeft geen remmend effect op ACE (ook bekend als kininase II), dat Ang I in Ang II omzet
en bradykinine afbreekt. Omdat er geen effect is op de ACE en geen potentiëring van bradykinine of
substantie P is het onwaarschijnlijk dat het gebruik van angiotensine-II-antagonisten samenhangt met
hoesten. In klinische studies waarin valsartan werd vergeleken met een ACE-remmer was de
incidentie van een droge
hoest significant lager (P<0,05) bij patiënten die met valsartan werden
behandeld in vergelijking met degenen die met een ACE-remmer werden behandeld (respectievelijk
2,6% versus 7,9%). In een klinisch onderzoek met patiënten met een voorgeschiedenis van droge hoest
tijdens behandeling met een ACE-remmer vertoonde 19,5% van de proefpersonen die valsartan kregen
en 19,0% van degenen die een thiazidediureticum kregen toegediend hoest, ten opzichte van 68,5%
van degenen die met een ACE-remmer werden behandeld (P<0,05).
Hypertensie
Toediening van Diovan aan patiënten met hypertensie resulteert in een verlaging van de bloeddruk
zonder effect op de hartfrequentie.
Na toediening van een enkelvoudige orale dosis treedt de bloeddrukverlagende werking bij de meeste
patiënten binnen 2 uur op en wordt de grootste bloeddrukverlaging binnen 4-6 uur bereikt. Het
bloeddrukverlagend effect houdt meer dan 24 uur na inname aan. Bij herhaalde toediening is het
bloeddrukverlagend effect binnen 2 weken substantieel aanwezig en het maximale effect wordt binnen
4 weken bereikt en houdt bij behandeling op lange termijn aan. Gecombineerd met
hydrochloorthiazide wordt een significante extra bloeddrukverlaging bereikt.
Plotselinge stopzetting van Diovan is niet in verband gebracht met reboundhypertensie of andere
ongunstige klinische effecten.
Bij hypertensieve patiënten met type 2 diabetes en microalbuminurie is aangetoond dat valsartan de
urinesecretie van
albumine vermindert. Het MARVAL-onderzoek (Micro Albuminuria Reduction
with Valsartan) beoordeelde de reductie van de urinaire
albumine-excretie (UAE) bij gebruik van
valsartan (eenmaal daags 80-160 mg) versus
amlodipine (eenmaal daags 5-10 mg), bij 332 patiënten
met type 2 diabetes (gemiddelde leeftijd: 58 jaar; 265 mannen) met micro-albuminurie (valsartan:
58 µg/min; amlodipine: 55,4 µg/min), met een normale of hoge bloeddruk en bij wie de nierfunctie is
behouden (creatininewaarde in bloed < 120 µmol/l). Na 24 weken was de UAE bij behandeling met
valsartan met 42% (24,2 µg/min; 95% BI: 40,4 tot 19,1) gereduceerd (p<0,001) en bij behandeling
met amlodipine met ongeveer 3% (1,7 µg/min; 95% BI: 5,6 tot 14,9) ondanks vergelijkbare
percentages daling van de bloeddruk in beide groepen.
In het DROP-onderzoek (Diovan Reduction of Proteinuria) werd de werkzaamheid van valsartan
verder onderzocht voor wat betreft het reduceren van de UAE bij 391 hypertensieve patiënten
(BD=150/88 mmHg) met type 2 diabetes, albuminurie (gemiddeld = 102 µg/min; 20-700 µg/min) en
bij wie de nierfunctie is behouden (gemiddelde creatininewaarde in serum = 80 µmol/l). Patiënten
werden gerandomiseerd voor een van de 3 doses valsartan (eenmaal daags 160, 320 en 640 mg) en
gedurende 30 weken behandeld. Het doel van het onderzoek was het bepalen van de optimale dosis
valsartan voor het reduceren van de UAE bij hypertensieve patiënten met type 2 diabetes. Na
30 weken was het percentage verandering in de UAE significant gereduceerd met 36% vanaf de
uitgangssituatie bij gebruik van valsartan 160 mg (95% BI: 22 tot 47%), en met 44% bij gebruik van
valsartan 320 mg (95% BI: 31 tot 54%). Geconcludeerd werd dat 160-320 mg valsartan bij
hypertensieve patiënten met type 2 diabetes een klinisch relevante daling van de UAE veroorzaakte.
Pediatrische patiënten
9
Hypertensie
Het bloeddrukverlagend effect van valsartan is bestudeerd in vier gerandomiseerde, dubbelblinde
klinische studies met 561 pediatrische patiënten in de leeftijd van 6 tot 18 jaar en met 165 pediatrische
patiënten in de leeftijd van 1 tot 6 jaar. De voornaamste onderliggende medische klachten, welke
mogelijk bijdroegen aan hypertensie bij de kinderen in deze studies, waren aandoeningen van nieren
en urinewegen en obesitas.
Klinische ervaring bij kinderen van 6 jaar en ouder
In een klinische studie met 261 pediatrische patiënten in de leeftijd van 6 tot 16 jaar met hypertensie,
kregen patiënten die minder dan 35 kg wogen, dagelijks tabletten toegediend met 10, 40 of 80 mg
valsartan (laag, middel en hoge doses), en patiënten, die 35 kg of meer wogen, kregen dagelijks
tabletten toegediend met 20, 80 en 160 mg valsartan (laag, middel en hoge doses). Na twee weken
verlaagde valsartan zowel de systolische als de diastolische bloeddruk op een dosisafhankelijke
manier. Over het geheel, verminderden de drie dosisniveaus van valsartan (laag, middel en hoog) de
systolische bloeddruk significant met respectievelijk 8, 10 en 12 mmHg ten opzichte van de
beginwaarde. Patiënten werden opnieuw gerandomiseerd, waarbij ze dezelfde dosis valsartan
toegediend bleven krijgen of werden overgezet op placebo. Bij de patiënten die de middel of hoge
dosis valsartan toegediend bleven krijgen, was de systolische bloeddruk tijdens de dalperiode 4 en
7 mmHg lager dan bij patiënten placebo kregen toegediend. De systolische bloeddruk in de dalperiode
bij patiënten die de lage dosis valsartan toegediend kregen, was te vergelijken met die bij patiënten die
placebo kregen toegediend. Het dosisafhankelijke bloeddrukverlagende effect van valsartan was, in
het algemeen, overeenkomstig bij alle demografische subgroepen.
In een andere klinische studie met 300 pediatrische patiënten in de leeftijd van 6 tot 18 jaar met
hypertensie, werden in aanmerking komende patiënten gerandomiseerd, waarbij ze gedurende
12 weken valsartan of
enalapril toegediend kregen. Kinderen met een gewicht van 18 kg en < 35 kg
kregen 80 mg valsartan of 10 mg
enalapril toegediend; kinderen met een gewicht van 35 kg en
< 80 kg kregen 160 mg valsartan of 20 mg enalapril toegediend; kinderen met een gewicht van
80 kg kregen 320 mg valsartan of 40 mg enalapril. De verlagingen van de systolische bloeddruk
waren vergelijkbaar tussen patiënten, die valsartan (15 mmHg) en enalapril (14 mmHg) toegediend
kregen (non-inferiority p-value < 0,0001). Overeenkomstige resultaten werden bij diastolische
bloeddruk geconstateerd met een verlaging van respectievelijk, 9,1 mmHg en 8,5 mmHg bij valsartan
en enalapril.
Klinische ervaring bij kinderen jonger dan 6 jaar
Twee klinische studies werden uitgevoerd bij patiënten in de leeftijd van 1 tot 6 jaar met
respectievelijk 90 en 75 patiënten. In deze studies werden geen kinderen jonger dan 1 jaar bestudeerd.
In de eerste studie werd de werkzaamheid van valsartan bevestigd in vergelijk met placebo, maar een
dosisreactie kon niet worden aangetoond. In de tweede studie werden hogere doses valsartan
gerelateerd aan een grotere bloeddrukverlaging, maar de trend in dosisreactie leidde niet tot
statistische significantie, en het verschil in behandeling vergeleken met placebo was niet significant.
Als gevolg van deze verschillen is valsartan niet aanbevolen in deze leeftijdsgroep (zie rubriek 4.8).
De Europese Geneesmiddelen Autoriteit (EMA) heeft de verplichting laten vallen om
onderzoeksresultaten van Diovan in te dienen voor de gehele onderverdeling van pediatrische
patiënten bij hartfalen en hartfalen na een recent myocardinfarct. Zie rubriek 4.2 voor informatie over
pediatrisch gebruik.
5.2 Farmacokinetische
eigenschappen
10
Absorptie:
Na orale toediening van alleen valsartan worden piekplasmaconcentraties bereikt binnen 2 tot 4 uur
voor tabletten en binnen 1 tot 2 uur voor drankformulering. De gemiddelde absolute biologische
beschikbaarheid is, respectievelijk, 23% en 39% voor tabletten en drankformulering. Voedsel
vermindert de blootstelling aan valsartan met ongeveer 40% (gemeten via de AUC) en de
piekplasmaconcentratie (Cmax) met ongeveer 50%, alhoewel de valsartan-plasmaconcentratie vanaf
ongeveer 8 uur na inname gelijk is voor zowel de niet-nuchtere als de nuchtere groep. Deze verlaging
van de AUC gaat echter niet gepaard met een klinisch significante vermindering van het therapeutisch
effect en valsartan kan daarom zowel met als zonder voedsel worden gegeven.
Distributie:
Het steady-state distributievolume van valsartan is na intraveneuze toediening ongeveer 17 liter, wat
aangeeft dat valsartan niet uitgebreid in het weefsel wordt gedistribueerd. Valsartan is sterk gebonden
aan serumeiwitten (94-97%), voornamelijk aan serumalbumine.
Biotransformatie:
Valsartan wordt niet in hoge mate gebiotransformeerd omdat ongeveer 20% van de dosis in de vorm
van metabolieten wordt teruggevonden. Een hydroxymetaboliet is in lage concentraties in plasma
aangetroffen (minder dan 10% van de AUC van valsartan). Deze metaboliet is farmacologisch
inactief.
Excretie:
De eliminatie van valsartan verloopt multi-exponentieel (t½ < 1 uur en t½ß ongeveer 9 uur). Valsartan
wordt voornamelijk via biliaire excretie als ongewijzigd geneesmiddel in feces (ongeveer 83% van de
dosis) en via renale excretie in urine (ongeveer 13% van de dosis) geëlimineerd. Na intraveneuze
toediening is de plasmaklaring van valsartan ongeveer 2 l/u en de renale klaring is 0,62 l/u (ongeveer
30% van de totale klaring). De halfwaardetijd van valsartan is 6 uur.
Speciale populaties
Ouderen
Bij sommige oudere personen werd een licht verhoogde systemische blootstelling aan valsartan
waargenomen in vergelijking met jongere personen; er is echter niet aangetoond dat dit enige klinische
betekenis heeft.
Nierfunctiestoornis
Zoals te verwachten is voor een stof met een renale klaring van slechts 30% van de totale
plasmaklaring was er geen correlatie te zien tussen de nierfunctie en de systemische blootstelling aan
valsartan. Bij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinineklaring > 10 ml/min) is dosisaanpassing
daarom niet nodig. Omdat er geen ervaring is opgedaan met een veilig gebruik bij patiënten met een
creatinineklaring < 10 ml/min en bij patiënten die worden gedialyseerd, is bij gebruik van valsartan bij
deze patiënten voorzichtigheid geboden (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Valsartan wordt in hoge mate aan plasma-eiwitten gebonden en wordt waarschijnlijk niet door dialyse
geëlimineerd.
Leverfunctiestoornis
Ongeveer 70% van de geabsorbeerde dosis wordt in de gal geëlimineerd, hoofdzakelijk in
ongewijzigde vorm. Valsartan ondergaat geen noemenswaardige biotransformatie. Bij patiënten met
een lichte of matige leverfunctiestoornis werd een verdubbeling van de blootstelling (AUC)
waargenomen in vergelijking met die bij gezonde proefpersonen. Er is echter geen correlatie
waargenomen tussen de valsartanconcentraties in plasma en de ernst van de leverfunctiestoornis.
Diovan is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2, 4.3 en
4.4).
11
Pediatrische patiënten
Uit een studie met 26 pediatrische patiënten met hypertensie (in de leeftijd van 1 tot 16 jaar) die een
enkele dosis valsartan drank (gemiddeld 0,9 tot 2,0 mg/kg, met 80 mg als maximumdosis) toegediend
kregen, bleek dat de valsartan-klaring (in liter/uur/kg) vergelijkbaar was over de leeftijdsgroep van 1
tot 16 jaar en gelijk aan de klaring bij volwassenen, na toediening van dezelfde formulering.
Nierfunctiestoornis
Gebruik bij pediatrische patiënten met een creatinineklaring van < 30 ml/min en bij pediatrische
dialyse patiënten werd niet onderzocht; daarom wordt valsartan niet aanbevolen voor deze patiënten.
Een dosisaanpassing voor pediatrische patiënten met een creatinineklaring van > 30 ml/min is niet
nodig. De nierfunctie en de serum kalium spiegel dienen scherp gecontroleerd te worden (zie
rubrieken 4.2 en 4.4).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel.
Bij ratten leidden de maternaal toxische doses (600 mg/kg/dag) tijdens de laatste dagen van
zwangerschap en lactatie bij de nakomelingen tot een lager overlevingspercentage, een lagere
gewichtstoename en een vertraagde ontwikkeling (loslaten van de oorschelp en opening van het
oorkanaal) (zie rubriek 4.6). Deze doses bij ratten (600 mg/kg/dag) zijn ongeveer 18 maal de
maximale aanbevolen humane dosis op basis van mg/m2 (berekeningen gaan uit van een orale dosis
van 320 mg/dag en een patiënt van 60 kg).
In niet-klinische veiligheidsonderzoeken veroorzaakten hoge doses valsartan (200 tot 600 mg/kg
lichaamsgewicht) bij ratten een reductie van de rode bloedcelparameters (erytrocyten, hemoglobine,
hematocriet) en tekenen van veranderingen in de renale hemodynamiek (licht verhoogde ureumwaarde
in plasma en renale tubulaire hyperplasie en basofilie bij mannetjesratten). Deze doses bij ratten (200
tot 600 mg/kg/dag) zijn ongeveer 6 en 18 maal de maximale aanbevolen humane dosis op basis
van mg/m2 (berekeningen gaan uit van een orale dosis van 320 mg/dag en een patiënt van 60 kg).
Bij zijdeaapjes waren de veranderingen bij vergelijkbare doses wel vergelijkbaar, maar ernstiger, met
name in de nier waar de veranderingen tot nefropathie met een verhoogde ureum- en creatininewaarde
leidden.
Tevens werd bij beide soorten hypertrofie van de renale juxtaglomerulaire cellen waargenomen. Alle
veranderingen werden beschouwd als het gevolg van de farmacologische activiteit van valsartan dat
een verlengde hypotensie produceert, met name bij ouistiti's. Voor therapeutische doses van valsartan
bij mensen lijkt de hypertrofie van de renale juxtaglomerulaire cellen geen enkele relevantie te
hebben.
Pediatrische patiënten
Dagelijkse orale toediening van valsartan in doseringen zo laag als 1 mg/kg/dag (circa 10 tot 35% van
de maximum aanbevolen pediatrische dosis van 4 mg/kg/dag gebaseerd op systemische blootstelling)
aan neonatale/jeugdige ratten (van dag 7 tot dag 70 na geboorte) leidde tot aanhoudende irreversibele
nierschade. Deze hierboven vermeldde effecten vertegenwoordigen een verwachte overdreven
farmacologisch effect van ACE-remmers en type 1 angiotensine-II-antagonisten; dergelijke effecten
worden gezien als ratten gedurende de eerste 13 dagen van hun leven worden behandeld. Deze periode
komt overeen met 36 weken zwangerschap bij de mens, welke sporadisch tot 44 weken na bevruchting
bij de mens kan worden verlengd. De jeugdige ratten in de valsartanstudie werden tot op dag 70
gedoseerd, en effecten op de volgroeiing van de nier (4 tot 6 weken na geboorte) kunnen niet
uitgesloten worden. Functionele volgroeiing van de nier is een doorlopend proces gedurende het eerste
levensjaar van de mens. Daarom kan een klinische relevantie bij kinderen jonger dan 1 jaar niet
12
worden uitgesloten, terwijl preklinische gegevens geen zorg om de veiligheid voor kinderen ouder dan
1 jaar aangeven.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Cellulose (microkristallijn) (E460)
Crospovidon (Type A) (E1202)
Siliciumdioxide (colloïdaal, watervrij) (E551)
Magnesiumstearaat (E470 B)
Coating:
Hypromellose (E464)
Titaandioxide (E171)
Macrogol 8000
Geel ijzeroxide (E172)
Rood ijzeroxide (E172)
Zwart ijzeroxide (E172)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30 °C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
PVC/PE/PVDC/Al of PVC/PVDC/Al blisterverpakking.
Verpakkingsgrootten: 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 filmomhulde tabletten.
PVC/PE/PVDC/Al of PVC/PVDC/Al blisterverpakking met kalenderaanduiding.
Verpakkingsgrootten: 14, 28, 56, 98, 280 filmomhulde tabletten.
PVC/PE/PVDC/Al of PVC/PVDC/Al geperforeerde eenheidsblisterverpakking.
Verpakkingsgrootten: 56x1, 98x1, 280x1 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
13
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Pharma B.V.
Raapopseweg 1
6824 DP Arnhem
Telefoon: 026 - 37 82 111
E-mail: mid.phnlar@novartis.com
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Diovan 320, 320 mg filmomhulde tabletten
RVG 34472
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING
VAN DE VERGUNNING
2 maart 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Laatste volledige herziening: 10 mei 2010.
14
Printen
Doorsturen