Donepezilhydrochloride Aspen 10 mg filmomhulde tablet
Registratienummer: RVG 109059
Registratiehouder: Aspen Pharma Trading
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Donepezilhydrochloride Aspen 5 mg filmomhulde tabletten
Donepezilhydrochloride Aspen 10 mg filmomhulde tabletten
2
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Donepezilhydrochloride Aspen 5 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 5 mg donepezilhydrochloride, overeenkomend met 4,56 mg
donepezil.
Hulpstof: elke filmomhulde tablet bevat 76,24 mg lactose.
Donepezilhydrochloride Aspen 10 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg donepezilhydrochloride, overeenkomend met 9,12 mg
donepezil.
Hulpstof: elke filmomhulde tablet bevat 152,48 mg lactose.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3 FARMACEUTISCHE
VORM
Filmomhulde tablet.
Donepezilhydrochloride Aspen 5 mg filmomhulde tabletten
Witte tot gebroken witte, ronde, biconvexe filmomhulde tabletten met een diameter van
7,0 mm, voorzien van een ‘5’ aan de ene kant en een breuklijn aan de andere kant.
Donepezilhydrochloride Aspen 10 mg filmomhulde tabletten
Perzikkleurige, ronde, biconvexe filmomhulde tabletten met een diameter van 8,6 mm, voorzien
van een ‘10’ aan de ene kant en een breuklijn aan de andere kant.
De tablet kan in gelijke helften worden verdeeld.
4 KLINISCHE
GEGEVENS
4.1 Therapeutische
indicaties
Donepezilhydrochloride Aspen is geïndiceerd voor de symptomatische behandeling van licht
tot matig ernstige dementie van het Alzheimertype.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Volwassenen/ouderen:
De behandeling wordt ingesteld met een dosis van 5 mg/dag (eenmaal daagse toediening).
De dosis van 5 mg/dag moet ten minste een maand worden aangehouden, teneinde de eerste
klinische reacties op de behandeling te kunnen evalueren en de steady-stateconcentraties van
donepezilhydrochloride te bereiken. Na een klinische evaluatie van de behandeling met
5 mg/dag gedurende één maand kan de dosis donepezilhydrochloride worden verhoogd tot
10 mg/dag (eenmaal daagse toediening). De maximale aanbevolen dagelijkse dosis is 10 mg.
Doses van meer dan 10 mg/dag werden niet onderzocht in klinische onderzoeken.
Voor doseringen die niet realiseerbaar/uitvoerbaar zijn met deze sterkte is dit geneesmiddel in
een andere sterkte beschikbaar.
De behandeling moet worden geïnitieerd en bewaakt door een arts met ervaring in de
diagnose en behandeling van dementie van het Alzheimertype. De diagnose moet worden
gesteld volgens aanvaarde richtlijnen (bijvoorbeeld DSM-IV, ICD-10). Een behandeling met
donepezilhydrochloride mag alleen worden gestart indien er een zorgverlener beschikbaar is
die regelmatig zal toezien op het gebruik van het geneesmiddel door de patiënt. De
onderhoudsbehandeling kan worden voortgezet zolang er een therapeutisch voordeel is voor
de patiënt. Daarom moet het klinische voordeel van donepezilhydrochloride regelmatig
opnieuw worden geëvalueerd. Stopzetting van de behandeling moet worden overwogen
wanneer er geen aanwijzingen meer zijn voor een therapeutisch effect. Individuele reacties op
donepezilhydrochloride kunnen niet worden voorspeld.
Na het staken van de behandeling wordt een geleidelijke vermindering van de gunstige
effecten van Donepezilhydrochloride Aspen gezien.
Nier- en leverinsufficiëntie:
Aangezien de klaring van donepezilhydrochloride niet wordt beïnvloed door nierinsufficiëntie,
kan voor patiënten met deze aandoening een vergelijkbaar doseringsschema worden gevolgd.
Gezien de mogelijk verhoogde blootstelling bij lichte tot matige leverinsufficiëntie (zie
rubriek 5.2) moet de dosisescalatie plaatsvinden in functie van de individuele tolerantie. Er zijn
geen gegevens beschikbaar voor patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.
Kinderen en adolescenten:
Donepezilhydrochloride Aspen is niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten.
Wijze van toediening
Donepezilhydrochloride Aspen moet ’s avonds oraal worden ingenomen, onmiddellijk voor het
naar bed gaan.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor donepezilhydrochloride, piperidinederivaten of voor één van de
hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Het gebruik van Donepezilhydrochloride Aspen bij patiënten met ernstige dementie van het
Alzheimertype, andere typen dementie of andere typen geheugenstoornissen (bijvoorbeeld
leeftijdgerelateerde cognitieve achteruitgang) is niet onderzocht.
Anesthesie: Als cholinesteraseremmer zal Donepezilhydrochloride Aspen de spierontspanning
van het type succinylcholine gedurende anesthesie waarschijnlijk versterken.
Hart- en vaataandoeningen: Door hun farmacologische werking kunnen
cholinesteraseremmers vagotone effecten uitoefenen op het hartritme (bijvoorbeeld
bradycardie). Hoe sterk deze werking kan optreden, kan bijzonder belangrijk zijn voor
patiënten met het ‘sicksinussyndroom’ of andere supraventriculaire hartgeleidingsstoornissen,
zoals sinoatriaal of atrioventriculair blok.
Er zijn meldingen geweest van syncope en epileptische aanvallen. Bij het onderzoeken van
dergelijke patiënten moet de mogelijkheid van hartblok of lange sinuspauzes worden
overwogen.
Maagdarmstelselaandoeningen: Patiënten die een verhoogd risico lopen om ulcera te
ontwikkelen, bijvoorbeeld patiënten met een voorgeschiedenis van ulcusziekte of patiënten die
gelijktijdig niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s) krijgen, moeten worden
gecontroleerd op symptomen. De klinische onderzoeken met Donepezilhydrochloride Aspen
lieten echter in vergelijking met placebo geen verhoogde incidentie van maagzweren of maag-
darmbloedingen zien.
Urogenitale aandoeningen: Hoewel dit niet is waargenomen in klinische onderzoeken met
donepezilhydrochloride, kunnen cholinomimetica van de urinewegen veroorzaken.
Neurologische aandoeningen: Epileptische aanvallen: Naar men aanneemt kunnen
cholinomimetica in enige mate gegeneraliseerde convulsies veroorzaken. De epileptische
activiteit kan echter ook een manifestatie zijn van de ziekte van Alzheimer.
Cholinomimetica kunnen extrapiramidale symptomen verergeren of induceren.
Longaandoeningen: Vanwege hun cholinomimetische werking moeten cholinesteraseremmers
met voorzichtigheid worden voorgeschreven aan patiënten met een voorgeschiedenis van
astma of obstructieve longziekte.
Gelijktijdige toediening van Donepezilhydrochloride Aspen met andere remmers van
acetylcholinesterase, agonisten of antagonisten van het cholinergesysteem moet worden
vermeden.
Ernstige leverinsufficiëntie: Er zijn geen gegevens beschikbaar voor patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie.
Mortaliteit in klinische onderzoeken naar vasculaire dementie
Drie klinische onderzoeken van 6 maanden werden uitgevoerd met proefpersonen die
voldeden aan de NINDS-AIREN-criteria voor waarschijnlijke of mogelijke vasculaire dementie
(VD). De NINDS-AIREN-criteria zijn bedoeld om patiënten te herkennen van wie de dementie
uitsluitend aan vasculaire oorzaken blijkt toe te schrijven en om patiënten met de ziekte van
Alzheimer uit te sluiten. In het eerste onderzoek bedroegen de mortaliteitscijfers 2/198 (1,0%)
bij donepezilhydrochloride 5 mg, 5/206 (2,4%) bij donepezilhydrochloride 10 mg en 7/199
(3,5%) bij placebo. In het tweede onderzoek bedroegen de mortaliteitscijfers 4/208 (1,9%) bij
donepezilhydrochloride 5 mg, 3/215 (1,4%) bij donepezilhydrochloride 10 mg en 1/193 (0,5%)
bij placebo. In het derde onderzoek bedroegen de mortaliteitscijfers 11/648 (1,7%) bij
donepezilhydrochloride 5 mg en 0/326 (0%) bij placebo. Het mortaliteitscijfer voor de drie
VaD-onderzoeken samen was in de donepezilhydrochloridegroep (1,7%) numeriek hoger dan
in de placebogroep (1,1%); dit verschil was echter niet statistisch significant. De meerderheid
van de sterfgevallen bij patiënten die ofwel met donepezilhydrochloride ofwel met placebo
werden behandeld, blijken het gevolg te zijn van verschillende vasculaire oorzaken, die te
verwachten zijn in deze populatie van ouderen met een onderliggende vaatziekte. Uit een
analyse van alle ernstige niet-fatale en fatale vasculaire incidenten bleek geen verschil tussen
de donepezilhydrochloridegroep en de placebogroep in de frequentie waarmee deze
incidenten optraden.
In gepoolde onderzoeken naar de ziekte van Alzheimer (n=4146), en wanneer deze
onderzoeken naar de ziekte van Alzheimer werden gepoold met andere onderzoeken naar
dementie, waaronder de onderzoeken naar vasculaire dementie (totaal n=6888), overtroffen
de mortaliteitscijfers in de placebogroepen numeriek de mortaliteitscijfers in de
donepezilhydrochloridegroepen.
Donepezilhydrochloride Aspen bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen
als galactose-intolerantie, Lapse lactasedeficiëntie of glucosegalactosemalabsorptie mogen dit
geneesmiddel niet gebruiken.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Donepezilhydrochloride en/of elk van zijn metabolieten remmen niet het metabolisme van
theofylline, warfarine,
cimetidine of
digoxine bij de mens. Het metabolisme van
donepezilhydrochloride wordt niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van digoxine of
cimetidine.
In-vitro-onderzoeken toonden aan dat de iso-enzymen 3A4 en in mindere mate
2D6 van cytochroom P450 een rol spelen in het metabolisme van donepezilhydrochloride.
Onderzoeken
in vitro naar geneesmiddelinteracties tonen aan dat
ketoconazol en kinidine,
remmers van respectievelijk CYP3A4 en 2D6, het donepezilhydrochloridemetabolisme
remmen. Daarom zouden deze en andere CYP3A4-remmers, zoals
itraconazol en
erytromycine, en CYP2D6-remmers, zoals
fluoxetine, het metabolisme van
donepezilhydrochloridemetabolisme kunnen remmen. In een onderzoek bij gezonde
vrijwilligers verhoogde
ketoconazol de gemiddelde donepezilhydrochlorideconcentraties met
ongeveer 30%. Enzyminductoren, zoals
rifampicine, fenytoïne,
carbamazepine en alcohol,
kunnen de concentraties donepezilhydrochloride verlagen. Aangezien niet bekend is hoe sterk
een remmend of inducerend effect is, moeten dergelijke geneesmiddelcombinaties met
voorzichtigheid worden gebruikt. Donepezilhydrochloride kan de werking van anticholinerge
geneesmiddelen beïnvloeden. Er kan ook een synergistische werking bestaan bij gelijktijdige
behandeling met geneesmiddelen als succinylcholine, andere neuromusculaire blokkers of
cholinerge agonisten of bètablokkers, die effect hebben op de hartgeleiding.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap:
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van donepezilhydrochloride bij zwangere
vrouwen.
Dierstudies wezen niet op een teratogeen effect, maar wel op peri- en postnatale toxiciteit (zie
rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Donepezilhydrochloride mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij dit duidelijk
noodzakelijk is.
Borstvoeding:
Donepezilhydrochloride wordt uitgescheiden in de melk van ratten. Het is niet bekend of
donepezilhydrochloride wordt uitgescheiden in de moedermelk en er zijn geen onderzoeken
uitgevoerd bij vrouwen die borstvoeding geven. Daarom mogen vrouwen die
donepezilhydrochloride gebruiken, geen borstvoeding geven.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Donepezilhydrochloride heeft weinig of matige invloed op de rijvaardigheid en het vermogen
om machines te bedienen.
Dementie kan de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen aantasten. Verder
kan donepezilhydrochloride vermoeidheid, duizeligheid en spierkrampen veroorzaken, vooral
bij het instellen of verhogen van de dosis. De behandelend arts moet routinematig het
vermogen van met donepezilhydrochloride behandelde patiënten om te blijven rijden of
complexe machines te bedienen, evalueren.
4.8 Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerkingen zijn diarree, spierkrampen, vermoeidheid, misselijkheid,
braken en slapeloosheid. De bijwerkingen die in meer dan een geïsoleerd geval werden
gemeld, zijn hieronder per systeem/orgaanklasse en frequentie vermeld.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (> 1/10), vaak (> 1/100, < 1/10), soms
(> 1/1000, < 1/100), zelden (> 1/10.000, < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend
(kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Orgaansysteemklasse
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Infecties en parasitaire
Verkoudheid
aandoeningen
Voedings- en
Anorexia
stofwisselingsstoornissen
Psychische stoornissen
Hallucinaties**
Agitatie**
Agressief
gedrag**
Zenuwstelselaandoeningen
Syncope*
Epileptische
Extrapiramidale
Duizeligheid
aanval*
symptomen
Slapeloosheid
Hartaandoeningen
Bradycardie
Sinoatriaal blok
Atrioventriculair blok
Maagdarmstelsel-
Diarree
Braken
Maag-darmbloeding
aandoeningen
Misselijkheid
Buikklachten
Maag- en
duodenumzweren
Lever- en galaandoeningen
Leverfunctiestoornis
waaronder
hepatitis***
Huid- en
Huiduitslag
onderhuidaandoeningen
Pruritis
Skeletspierstelsel- en
Spierkrampen
bindweefselaandoeningen
Nier- en
Urine-
urinewegaandoeningen
incontinentie
Algemene aandoeningen en Hoofdpijn
Vermoeidheid
toedieningsplaatsstoornissen
Pijn
Onderzoeken
Lichte toename in
serumconcentratie
van creatinekinase
in spier
Letsels, intoxicaties en
Ongeval
verrichtingscomplicaties
*Bij het onderzoeken van patiënten met syncope of epileptische aanvallen moet de
mogelijkheid van hartblok of lange sinuspauzes worden overwogen (zie rubriek 4.4).
**Gevallen van hallucinaties, agitatie en agressief gedrag verdwenen bij dosisverlaging of
stopzetting van de behandeling.
***In gevallen van onverklaarbare leverdisfunctie moet het staken van Donepezilhydrochloride
Aspen worden overwogen.
4.9 Overdosering
De geschatte mediane letale dosis donepezilhydrochloride na toediening van een enkele orale
dosis aan muizen en ratten bedraagt respectievelijk 45 en 32 mg/kg, of ongeveer 225 en
160 maal de maximale aanbevolen humane dosis van 10 mg per dag. Dosisgerelateerde
tekenen van cholinerge stimulatie werden waargenomen bij dieren en omvatten een
vermindering van de spontane bewegingen, buikligging, wankelende tred, tranenvloed,
klonische convulsies, moeilijk ademen, speekselvloed, miose, fasciculatie en een lagere
temperatuur van het lichaamsoppervlak.
Overdosering met cholinesteraseremmers kan leiden tot een cholinerge aanval gekenmerkt
door ernstige misselijkheid, braken, speekselvloed, zweten, bradycardie, hypotensie,
ademhalingsdepressie, collaps en convulsies. Toenemende spierzwakte is mogelijk en kan
fataal zijn indien de ademhalingsspieren zijn aangetast.
Zoals in elk geval van overdosering moeten algemene ondersteunende maatregelen worden
genomen. Tertiaire anticholinergica, zoals
atropine, kunnen als antidotum worden gebruikt in
geval van overdosering met Donepezilhydrochloride Aspen. Intraveneuze toediening van tot
effect getitreerd
atropinesulfaat wordt aanbevolen: een aanvangsdosis van 1,0 tot 2,0 mg IV met
daaropvolgende doses afhankelijk van de klinische reactie. Atypische reacties van bloeddruk en
hartritme zijn gemeld met andere cholinomimetica wanneer deze gelijktijdig werden toegediend
met quaternaire anticholinergica, zoals glycopyrrolaat. Het is niet bekend of
donepezilhydrochloride en/of zijn metabolieten kunnen worden verwijderd door dialyse
(hemodialyse, peritoneale dialyse of hemofiltratie).
5 FARMACOLOGISCHE
EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische
eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: psychoanaleptica; geneesmiddelen tegen dementie;
cholinesteraseremmers;
ATC-code: N06DA02.
Donepezilhydrochloride is een specifieke en reversibele remmer van acetylcholinesterase, het
belangrijkste cholinesterase in de hersenen. Donepezilhydrochloride is
in vitro een meer dan
1000 maal krachtigere remmer van dit enzym dan van butyrylcholinesterase, een enzym dat
vooral buiten het centrale zenuwstelsel aanwezig is.
Dementie van het Alzheimertype
Bij patiënten met dementie van het Alzheimertype die deelnamen aan klinische onderzoeken,
leidde de toediening van eenmaal daagse doses van 5 mg of 10 mg donepezilhydrochloride
tot een steady-stateremming van de acetylcholinesteraseactiviteit (gemeten in de
erytrocytmembranen) van respectievelijk 63,6% en 77,3%, gemeten na de toediening. De
remming van acetylcholinesterase (AChE) in de rode bloedcellen door donepezilhydrochloride
bleek te correleren met veranderingen in de ADAS-cog, een gevoelige schaal voor het
onderzoeken van bepaalde cognitieve aspecten. Het vermogen van donepezilhydrochloride
om het verloop van de onderliggende neuropathologie te veranderen is niet onderzocht. Het is
dus niet te zeggen of donepezilhydrochloride enig effect heeft op de progressie van de ziekte.
De werkzaamheid van de behandeling met donepezilhydrochloride is onderzocht in vier
placebogecontroleerde onderzoeken, 2 onderzoeken van 6 maanden en 2 onderzoeken van
1 jaar.
In het 6
maanden durende klinische onderzoek werd aan het einde van de
donepezilhydrochloridebehandeling een analyse uitgevoerd aan de hand van een combinatie
van drie werkzaamheidscriteria: de ADAS-cog (een maat voor de cognitieve functie), de
Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input (CIBIC) (een maat voor
het globaal functioneren) en de
Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia
Rating Scale (een maat voor de vaardigheden in het gemeenschapsleven, thuis, de
vrijetijdsbesteding en persoonlijke verzorging).
De patiënten die voldeden aan de hieronder genoemde criteria werden gezien als patiënten die
op de behandeling reageerden.
Respons =
verbetering op ADAS-cog-schaal met ten minste 4 punten
geen verslechtering van CIBIC +
geen verslechtering van
Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating
Scale
%
respons
Intentie om te
Evalueerbare populatie
behandelen
n=352
populatie (ITT)
n=365
Placebogroep:
10% 10%
Donepezil-
18%* 18%*
hydrochloride
5 mg-groep
Donepezil-
21%* 22%**
hydrochloride
10 mg-groep
* p<0,05 ** p<0,01
Donepezilhydrochloride leverde een dosisafhankelijke, statistisch significante toename op van
het percentage patiënten dat op de behandeling reageerde.
5.2 Farmacokinetische
eigenschappen
Absorptie: De maximale plasmaconcentraties worden ongeveer 3 tot 4 uur na orale toediening
bereikt. De plasmaconcentraties en de oppervlakte onder de curve (AUC) stijgen evenredig
met de dosis. De terminale halfwaardetijd bedraagt ongeveer 70 uur; door toediening van
meerdere eenmaal daagse doses wordt de steady state dus geleidelijk bereikt. De steady
state benadering wordt binnen 3 weken na het instellen van de behandeling bereikt. Als de
steady state eenmaal is bereikt, vertonen de plasmaconcentraties donepezilhydrochloride en
de daaraan gerelateerde farmacodynamische activiteit weinig variabiliteit gedurende de dag.
Voedsel had geen invloed op de absorptie van donepezilhydrochloride.
Distributie: De plasma-eiwitbinding van donepezilhydrochloride bij de mens bedraagt ongeveer
95%. De plasma-eiwitbinding van de werkzame metaboliet 6-0-desmethyldonepezil is niet
bekend. De distributie van donepezilhydrochloride in verschillende lichaamsweefsels werd nog
niet afdoend onderzocht. In een balansonderzoek dat werd uitgevoerd bij gezonde mannelijke
vrijwilligers, werd echter 240 uur na toediening van een enkele dosis van 5 mg 14C-gelabeld
donepezilhydrochloride ongeveer 28% van het gemerkte donepezilhydrochloride niet
teruggevonden. Dit suggereert dat donepezilhydrochloride en/of zijn metabolieten gedurende
meer dan 10 dagen in het lichaam kunnen verblijven.
Metabolisme/uitscheiding: Donepezilhydrochloride wordt in de urine uitgescheiden, zowel in
ongewijzigde vorm als door het cytochroom P450-systeem gemetaboliseerd in meerdere
metabolieten, die niet allemaal werden geïdentificeerd. Na toediening van een enkele dosis
van 5 mg 14C-gelabeld donepezilhydrochloride was de plasmaradioactiviteit, uitgedrukt als
percentage van de toegediende dosis, voornamelijk aanwezig in de vorm van ongewijzigd
donepezilhydrochloride (30%), 6-0-desmethyldonepezil (11% - de enige metaboliet met een
gelijkaardige werking als donepezilhydrochloride), donepezil-cis-N-oxide (9%), 5-0-
desmethyldonepezil (7%) en het glucuronzuurconjugaat van 5-0-desmethyldonepezil (3%).
Ongeveer 57% van de totale toegediende dosis radioactiviteit werd teruggevonden in de urine
(17% in de vorm van ongewijzigd donepezil), en 14,5% werd teruggevonden in de feces; dit
wijst erop dat biotransformatie en uitscheiding in de urine de belangrijkste eliminatiewegen
zijn. Niets wijst erop dat donepezilhydrochloride en/of metabolieten daarvan opnieuw in de
enterohepatische circulatie worden opgenomen.
De plasmadonepezilhydrochlorideconcentraties dalen met een halfwaardetijd van ongeveer
70 uur.
Het geslacht, het ras en een voorgeschiedenis van roken hebben geen klinisch significante
invloed op de plasmaconcentraties van donepezilhydrochloride. De farmacokinetiek van
donepezilhydrochloride is niet formeel onderzocht bij gezonde bejaarde proefpersonen, noch
bij patiënten met dementie van het Alzheimertype of vasculaire dementie. De gemiddelde
plasmaconcentraties bij patiënten lagen echter dicht bij die van jonge gezonde vrijwilligers.
Patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis hadden verhoogde steady-
stateconcentraties donepezilhydrochloride; gemiddelde AUC 48% hoger en gemiddelde Cmax
39% hoger (zie rubriek 4.2).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Uitgebreid onderzoek bij proefdieren toonde aan dat deze verbinding weinig andere effecten
veroorzaakt dan de beoogde farmacologische effecten, die overeenkomen met zijn werking
als cholinerge stimulator (zie rubriek 4.9). Donepezilhydrochloride is niet mutageen in
onderzoeken naar mutaties van cellen van bacteriën en zoogdieren. Bepaalde clastogene
effecten werden
in vitro waargenomen bij concentraties die duidelijk toxisch zijn voor de cellen
en meer dan 3000 maal hoger liggen dan de steady-stateplasmaconcentraties. Er werden
geen clastogene of andere genotoxische effecten waargenomen in het micronucleusmodel bij
de muis
in vivo. Er waren geen aanwijzingen van oncogeen vermogen in langdurige
onderzoeken naar carcinogeniciteit bij ratten of muizen.
Donepezilhydrochloride had geen invloed op de vruchtbaarheid bij de rat. Het was niet
teratogeen bij ratten, noch bij konijnen. Na toediening aan drachtige ratten in doses die
50 maal hoger waren dan de bij de mens aanbevolen dosering, had het echter een licht effect
op het aantal doodgeboorten en op de overleving van de pasgeboren jongen (zie rubriek 4.6).
6. FARMACEUTISCHE
GEGEVENS
6.1 Lijst
van
hulpstoffen
Binnenste van de tablet:
Maïszetmeel
Lactosemonohydraat
Microkristallijne cellulose
Magnesiumstearaat
Filmomhulsel van de tablet:
Hypromellose
Macrogol 6000
Talk
Titaniumdioxide (E171)
Extra bij filmomhulsel van 10 mg-tabletten:
Geel ijzeroxide (E172)
Rood ijzeroxide (E172)
6.2 Gevallen
van
onverenigbaarheid
Niet van toepassing
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
HDPE-fles:
Houdbaarheid na eerste opening van de fles: 90 dagen
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Witte HDPE-flessen met kinderveilige PP sluiting (CFR16) en een inductiegeseald watje met
28, 30, 56, 98 (2x49) of 100 (2x50) filmomhulde tabletten
PVC/
aluminium blisterverpakkingen met 7, 14, 21, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 98, 100, 112 of
120 filmomhulde tabletten
OPA/aluminium/PVC/aluminium blisterverpakkingen met 7, 14, 21, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84,
98, 100, 112 of 120 filmomhulde tabletten
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Aspen Pharma Trading Limited
12/13 Exchange Place, Custom House Dock, I.F.S.C, Dublin 1
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
5 mg: RVG 109058
10 mg: RVG 109059
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE
VERGUNNING
23 december 2011
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Printen
Doorsturen