Elidel crème 10 mg/g
Registratienummer: RVG 28742
1. NAAM
VAN
HET
GENEESMIDDEL
Elidel 10 mg/g crème
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 g crème bevat 10 mg
pimecrolimus.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE
VORM
Crème.
Witachtig en homogeen.
4. KLINISCHE
GEGEVENS
4.1 Therapeutische
indicaties
Behandeling van patiënten vanaf 2 jaar met milde tot matige atopische dermatitis bij wie behandeling
met lokale corticosteroïden wordt afgeraden of niet mogelijk is. Dit kan het geval zijn:
·
Bij intolerantie voor lokale corticosteroïden
·
Bij gebrek aan werkzaamheid van lokale corticosteroïden
·
Bij toepassing in het gezicht en op de hals wanneer langdurige intermitterende behandeling met
lokale corticosteroïden niet geschikt is.
4.2 Dosering en wijze van toediening Elidel dient te worden gestart door artsen met ervaring in de diagnose en behandeling van atopische
dermatitis.
Elidel kan kortdurend toegepast worden voor de behandeling van de tekenen en symptomen van
atopisch eczeem, en intermitterend op langere termijn voor de preventie van de progressie naar
exacerbaties.
Elidel behandeling dient gestart te worden bij de eerste tekenen en symptomen van atopische
dermatitis. Elidel dient alleen toegepast te worden op die zones die door atopische dermatitis zijn
aangetast. Elidel dient gedurende een zo kort mogelijke periode gebruikt te worden tijdens de
opflakkeringen van de ziekte. De patiënt of zorgverlener dient te stoppen met Elidel wanneer de
tekenen en symptomen verdwijnen. Behandeling dient intermitterend, over een korte termijn, en niet-
continue te zijn. Elidel dient tweemaal daags in een dunne laag te worden toegepast op de aangetaste
gebieden.
Gegevens uit klinisch onderzoek onderbouwen de intermitterende behandeling met Elidel voor een
periode tot 12 maanden.
Indien geen verbetering optreedt na 6 weken, of in geval van exacerbatie van de aandoening, dient
Elidel te worden stopgezet. De diagnose van atopische dermatitis dient geherevalueerd te worden en
andere therapeutische opties te worden overwogen.
1
Volwassenen
Tweemaal per dag een dunne laag Elidel aanbrengen op de aangetaste huid en zachtjes en volledig
inwrijven. Elk deel van de huid dat aangetast is, dient te worden behandeld met Elidel tot het eczeem
verdwijnt. Vervolgens dient de behandeling te worden gestaakt.
Elidel kan worden gebruikt op alle lichaamsdelen, met inbegrip van het hoofd en het gezicht, de hals
en intertrigineuze zones, met uitzondering van de slijmvliezen. Elidel dient niet te worden toegepast
onder occlusie (zie Rubriek 4.4 "Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik").
Bij de langetermijn behandeling van atopische dermatitis (eczeem) dient behandeling met Elidel te
worden gestart bij de eerste tekenen en symptomen van atopische dermatitis om exacerbaties van de
ziekte te voorkomen. Elidel dient tweemaal daags te worden gebruikt.
Emolliëntia kunnen onmiddellijk na gebruik van Elidel worden aangebracht.
Kinderen
Het gebruik van Elidel bij patiënten jonger dan 2 jaar wordt niet aanbevolen totdat verdere gegevens
beschikbaar komen.
Voor kinderen (2-11 jaar) en adolescenten (12-17 jaar) is de dosering en wijze van toediening dezelfde
als voor volwassenen.
Ouderen
Atopische dermatitis (eczeem) wordt zelden waargenomen bij patiënten van 65 jaar en ouder. Het
klinisch onderzoek met Elidel bevat een onvoldoende aantal patiënten van deze leeftijdscategorie om
te kunnen vaststellen of zij anders reageren dan jongere patiënten.
4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor pimecrolimus, andere macrolactams of voor één van de andere hulpstoffen.
Voor hulpstoffen, zie 6.1.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Elidel crème dient niet gebruikt te worden bij patiënten met congenitale of verworven
immuundeficiënties of bij patiënten die behandeld worden met middelen die immunosuppressie
kunnen veroorzaken.
Het langetermijn effect op de lokale immuunrespons en op de incidentie van huidmaligniteiten is
onbekend. Elidel dient niet te worden toegepast op potentieel maligne of pre-maligne huidlesies.
Elidel dient niet te worden toegepast op zones die zijn aangetast door acute virale huidinfecties (herpes
simplex, waterpokken).
Elidel is niet onderzocht voor zijn werkzaamheid en veiligheid in de behandeling van klinisch
geïnfecteerde atopische dermatitis. Voordat begonnen wordt met de behandeling met Elidel, dienen
klinische infecties op de te behandelen plaatsen te zijn verdwenen.
Terwijl patiënten met atopische dermatitis vatbaar zijn voor oppervlakkige huidinfecties, waaronder
eczema herpeticum (varicelliforme eruptie van Kaposi), kan behandeling met Elidel samengaan met
een verhoogd risico op een huidinfectie met het herpes simplex virus, of eczema herpeticum (zich
uitend als snelle verspreiding van vesiculaire en erosieve lesies). In aanwezigheid van een herpes
simplex huidinfectie dient behandeling met Elidel op de geïnfecteerde plaats te worden stopgezet
totdat de virale infectie is verdwenen.
Patiënten met ernstige atopische dermatitis kunnen een verhoogd risico op bacteriële huidinfecties
(impetigo) hebben tijdens de behandeling met Elidel.
2
Het gebruik van Elidel kan reacties van milde en voorbijgaande aard op de toedieningsplaats
veroorzaken, zoals een gevoel van warmte en/of branderig gevoel. Indien de reactie op de
toedieningsplaats ernstig is, dienen de risico's en de voordelen van de behandeling opnieuw
geëvalueerd te worden.
Men dient erop te letten om contact met de ogen en de slijmvliezen te vermijden. Indien de crème per
ongeluk op deze zones is toegepast, dient de crème grondig te worden weggeveegd en/of afgespoeld
met water.
Artsen dienen patiënten te adviseren om geschikte beschermende maatregelen te nemen tegen
zonlicht, zoals het tot een minimum beperken van de blootstelling aan de zon, het gebruik van
producten met een beschermende filter en het bedekken van de huid met geschikte kleding (zie
Rubriek 4.5 "Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie").
Elidel bevat cetylalcohol en stearylalcohol die lokale huidreacties kunnen veroorzaken. Elidel bevat
ook propyleenglycol die huidirritatie kan veroorzaken.
Elidel bevat het werkzame bestanddeel pimecrolimus, een calcineurine remmer. In
transplantatiepatiënten, is voortgezette systemische blootstelling aan intensieve immunosuppressie als
gevolg van systemische toediening van calcineurine remmers in verband gebracht met een
toegenomen risico op de ontwikkeling van lymfomen en huidmaligniteiten.
Gevallen van maligniteiten, met inbegrip van dermale en andere types lymfomen, en huidkanker zijn
gemeld bij patiënten die pimecrolimus crème gebruiken (zie Rubriek 4.8). Echter, patiënten met
atopische dermatitis behandeld met Elidel bleken geen significante systemische pimecrolimus spiegels
te hebben.
In het klinisch onderzoek werden 14/1544 (0,9%) gevallen gemeld van lymfadenopathie tijdens het
gebruik van Elidel. Deze gevallen van lymfadenopathie werden meestal in verband gebracht met
infecties en bleken te verdwijnen na geëigende antibiotische therapie. Van de meerderheid van deze
gevallen was ofwel de etiologie duidelijk, ofwel was ervan bekend dat het zou verdwijnen. Patiënten
die Elidel gebruiken en die lymfadenopathie ontwikkelen, dienen de etiologie van hun
lymfadenopathie te laten onderzoeken. In de afwezigheid van een duidelijke etiologie voor de
lymfadenopathie, of in de aanwezigheid van een acute mononucleosis infectiosa, dient Elidel gestopt
te worden. Patiënten die lymfadenopathie ontwikkelen, dienen gevolgd te worden om er zeker van te
zijn dat de lymfadenopathie verdwijnt.
Doelgroepen met potentieel grotere kans op systemische blootstelling
Elidel is niet onderzocht bij patiënten met het syndroom van Netherton. Vanwege de kans op
verhoogde systemische absorptie van pimecrolimus wordt Elidel niet aanbevolen bij patiënten met het
syndroom van Netherton.
Aangezien de veiligheid van Elidel niet is vastgesteld bij patiënten met erytrodermie, kan het gebruik
van het product bij deze patiëntenpopulatie niet worden aanbevolen.
Het gebruik van Elidel onder occlusie is niet onderzocht bij patiënten. Occlusieve verbanden worden
niet aanbevolen.
Bij patiënten met ernstig ontstoken en/of beschadigde huid kunnen de systemische concentraties hoger
zijn.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Mogelijke interacties tussen Elidel en andere geneesmiddelen zijn niet systematisch onderzocht.
Pimecrolimus wordt uitsluitend door CYP 450 3A4 gemetaboliseerd. Gezien de minimale mate van
3
absorptie, is het onwaarschijnlijk dat interacties van Elidel met systemisch toegediende
geneesmiddelen optreden (zie Rubriek 5.2 "Farmacokinetische gegevens").
De huidige gegevens wijzen uit dat Elidel gelijktijdig kan worden gebruikt met antibiotica,
antihistaminica en corticosteroïden (oraal/nasaal/geïnhaleerd).
Gezien de minimale mate van absorptie is het onwaarschijnlijk dat een mogelijke systemische
interactie met vaccinatie optreedt. Deze interactie is echter niet onderzocht. Daarom wordt bij
patiënten met uitgebreide aandoening aanbevolen om vaccinaties toe te dienen tijdens de
behandelingsvrije intervallen.
Er is geen ervaring met het gelijktijdig gebruik van immunosuppressieve behandelingen voor atopisch
eczeem zoals UVB,
UVA, PUVA,
azathioprine en
ciclosporine A.
Elidel heeft geen fotocarcinogeen vermogen bij dieren (zie rubriek 5.3. "Gegevens uit het preklinisch
veiligheidsonderzoek"). Overmatige blootstelling van de huid aan ultraviolet licht, waaronder licht van
een zonnebank of therapie met PUVA, UVA of UVB, dient echter te worden vermeden tijdens de
behandeling met Elidel, aangezien de relevantie voor de mens niet bekend is.
4.6 Zwangerschap
en
borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van Elidel bij zwangere vrouwen. Experimenteel
onderzoek bij dieren waarbij Elidel dermaal werd toegepast, wijst geen directe of indirecte schadelijke
effecten uit voor de ontwikkeling van het embryo/de foetus. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is
reproductietoxiciteit gebleken na orale toediening (zie rubriek 5.3 "Gegevens uit het preklinisch
veiligheidsonderzoek"). Gezien de minimale mate van absorptie van pimecrolimus na topische
toepassing van Elidel (zie rubriek 5.2 "Farmacokinetische gegevens"), wordt het potentiële risico voor
de mens als beperkt beschouwd. Elidel dient echter niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap.
Borstvoeding
Experimenteel onderzoek bij dieren met betrekking tot uitscheiding in de moedermelk na topisch
gebruik is niet uitgevoerd en het gebruik van Elidel bij vrouwen die borstvoeding geven is niet
onderzocht. Het is niet bekend of pimecrolimus wordt uitgescheiden in de melk na topisch gebruik.
Gezien de minimale mate van absorptie van pimecrolimus na topisch gebruik van Elidel, (zie Rubriek
5.2 "Farmacokinetische gegevens"), wordt het potentiële risico voor de mens echter als beperkt
beschouwd. Voorzichtigheid is geboden bij toepassing van Elidel aan vrouwen die borstvoeding
geven.
Moeders die borstvoeding geven kunnen Elidel gebruiken, maar dienen Elidel niet toe te passen op de
borst om onopzettelijke orale inname door de pasgeborene te vermijden.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Elidel heeft geen bekende effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerkingen waren reacties op de plaats van toepassing die werden gemeld
door ongeveer 19% van de patiënten die behandeld zijn met Elidel en 16% van de patiënten in de
controlegroepen. Deze reacties traden in het algemeen aan het begin van de behandeling op, waren
mild/matig en van korte duur.
Frequentie schattingen: zeer vaak (1/10); vaak (1/100, <1/10); soms (1/1,000, <1/100); zelden
(1/10,000, <1/1,000); zeer zelden (<1/10,000, met inbegrip van meldingen van geïsoleerde
gevallen).
4
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak huidinfecties
(folliculitis).
Soms
furunkel, impetigo, herpes simplex, herpes zoster,
herpes simplex dermatitis (eczema herpeticum),
huidpapillomen, en een verergering van de
aandoening.
Zelden
allergische reacties (bijv. rash, urticaria,
angioedeem), huidverkleuring (bijv.
hypopigmentatie, hyperpigmentatie).
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zelden alcoholintolerantie
(in
de meeste gevallen traden
flushing, rash, brandend gevoel, jeuk of zwelling
kort na de alcohol inname op)
Infecties en parasitaire aandoeningen
Soms Molluscum
contagiosum
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak
branderig gevoel op plaats van toepassing
Vaak
reacties op plaats van toepassing (irritatie, jeuk en
erytheem)
Soms reacties
op
plaats
van toepassing (rash, pijn,
parestheshie, desquamatie, oedeem, droogheid)
Immuunsysteemaandoeningen
Zeer zelden
anafylactische reacties, inclusief ernstige vormen
Post-marketing: Gevallen van maligniteiten, met inbegrip van dermale en andere types lymfomen, en
huidkanker zijn gemeld bij patiënten die pimecrolimus crème gebruikten (zie Rubriek 4.4).
4.9 Overdosering Er is geen ervaring met overdosering van Elidel.
5. FARMACOLOGISCHE
EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische
eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige dermatologica, ATC code: D11AX15
Niet-klinische farmacologie
Pimecrolimus is een lipofiel anti-inflammatoir ascomycine macrolactam derivaat en een cel-selectieve
remmer van de productie en vrijgave van pro-inflammatoire cytokines.
Pimecrolimus bindt met hoge affiniteit aan macrofiline-12 en remt het calcium-afhankelijke fosfatase
calcineurine. Als gevolg hiervan blokkeert het de synthese van inflammatoire cytokines in T-cellen.
Pimecrolimus heeft een hoge anti-inflammatoire activiteit in diermodellen van huidontsteking na
lokale en systemische toediening. In het varkensmodel van allergische contactdermatitis, is lokaal
toegepaste pimecrolimus even effectief als krachtige corticosteroïden. In tegenstelling tot
corticosteroïden, veroorzaakt pimecrolimus geen huidatrofie bij varkens en heeft het geen invloed op
de cellen van Langerhans in de huid van muizen.
Pimecrolimus verstoort de primaire immuunrespons niet en beïnvloedt evenmin de lymfeknopen bij
muizen met allergische contactdermatitis. Lokale pimecrolimus penetreert op dezelfde manier in de
humane huid, maar dringt veel minder door de huid dan corticosteroïden, hetgeen wijst op een zeer
gering vermogen van pimecrolimus voor systemische absorptie.
5
Samengevat: pimecrolimus heeft een huidselectief farmacologisch profiel dat verschilt van
corticosteroïden.
Klinische gegevens
Het werkzaamheids- en veiligheidsprofiel van Elidel is onderzocht in fase II en III onderzoek bij meer
dan 2000 patiënten, waaronder zuigelingen (3 maanden), kinderen, adolescenten, en volwassenen.
Meer dan 1500 van deze patiënten werden behandeld met Elidel en meer dan 500 werden behandeld
met controle behandeling, d.w.z. vehiculum van Elidel en/of lokale corticosteroïden.
Kortetermijn (acute) behandeling:
Kinderen en adolescenten: Er werden twee 6 weken durende, vehiculum-gecontroleerde onderzoeken
uitgevoerd met een totaal van 403 kinderen van 2 tot 17 jaar oud. Patiënten werden tweemaal daags
behandeld met Elidel. De gegevens van beide onderzoeken werden samengevoegd.
Zuigelingen: Een gelijksoortig 6 weken durend onderzoek werd uitgevoerd bij 186 patiënten van 3-
23 maanden oud.
In deze drie 6 weken durende onderzoeken waren de resultaten van de werkzaamheid op het eindpunt
als volgt:
Kinderen en adolescenten
Zuigelingen
Elidel
Vehiculum
p-waarde Elidel Vehiculum p-waarde
Eindpunt Criteria
1%
(N=136)
1%
(N=63)
(N=267)
(N=123)
IGA*: Eczeem
34,8% 18,4%
<0,001 54,5% 23,8%
<0,001
verdwenen of
bijna
verdwenen 1
IGA*
Verbetering 2 59,9% 33%
Niet
68% 40%
Niet
uitgevoerd
uitgevoerd
Pruritus: Afwezig
of
56,6% 33,8%
<0,001 72,4% 33,3%
<0,001
mild
EASI°: Algemeen -43,6 -0,7
<0,001 -61,8 +7,35 <0,001
(gemiddelde
%
verandering)3
EASI°: Hoofd/Hals -61,1 +0,6
<0,001 -74,0 +31,48 <0,001
(gemiddelde
%
verandering)3
* Investigators Global Assessment
° Eczema Area Severity Index (EASI): gemiddelde % verandering in klinische tekenen (erytheem,
infiltratie, krabwonden, lichenificatie) en betrokken lichaamsoppervlakte
1: p-waarde op basis van CMH test gestratificeerd per centrum
2Verbetering=lagere IGA dan bij de start van het onderzoek
3: p-waarde op basis van ANCOVA model van EASI op het eindpunt op dag 43, met onderzoekscentrum
en behandeling als factoren en de EASI score bij de start van het onderzoek (Dag 1) als covariabele;
Een belangrijke verbetering van de pruritus was waargenomen binnen de eerste week van behandeling
bij 44% van de kinderen en adolescenten en bij 70% van de zuigelingen.
Volwassenen: Elidel was minder werkzaam dan 0,1% betamethason-17-valeraat in de kortetermijn
behandeling (3 weken) van volwassenen met matige tot ernstige atopische dermatitis.
6
Langetermijn behandeling
Twee dubbelblinde onderzoeken voor de langetermijn behandeling van atopische dermatitis werden
uitgevoerd bij 713 kinderen en adolescenten (2-17 jaar) en 251 zuigelingen (3-23 maanden). Elidel
werd beoordeeld als basisbehandeling.
Elidel werd gebruikt bij de eerste tekenen van jeuk en roodheid om progressie tot exacerbaties van
atopische dermatitis te voorkomen. Alleen in geval van een ernstige exacerbatie die niet onder
controle werd gehouden door Elidel, werd een behandeling met matig krachtige topische
corticosteroïden gestart. Wanneer corticosteroïd therapie voor de behandeling van exacerbaties werd
gestart, werd de behandeling met Elidel stopgezet. De controle groep kreeg Elidel vehiculum om de
dubbelblinde onderzoeksopzet te handhaven.
Beide onderzoeken toonden een significante verlaging in de incidentie van exacerbaties (p<0,001) in
het voordeel van Elidel behandeling; Elidel behandeling vertoonde een betere werkzaamheid in alle
secundaire beoordelingen (Eczema Area Severity Index, Investigators Global Assessment, subject
assessment); pruritus was binnen een week onder controle met Elidel. Meer patiënten behandeld met
Elidel voltooiden de 6 maanden [kinderen (61% Elidel vs 34% controle), zuigelingen
(70% Elidel vs
33% controle)] en 12 maanden zonder exacerbatie [kinderen (51% Elidel vs 28% controle),
zuigelingen (57% Elidel vs 28% controle)].
Elidel had een sparend effect op het gebruik van topische corticosteroïden: meer patiënten behandeld
met Elidel gebruikten geen corticosteroïden gedurende 12 maanden [kinderen (57% Elidel vs 32%
controle), zuigelingen (64% Elidel vs 35% controle)]. De werkzaamheid van Elidel werd gedurende de
gehele periode behouden.
Een 6 maanden durende gerandomiseerd, dubbelblinde vehiculum-gecontroleerd onderzoek, met
parallelle groepen, met dezelfde opzet werd uitgevoerd bij 192 volwassenen met matige tot ernstige
atopische dermatitis. Topische corticosteroïd medicatie werd gebruikt op 14,2 ± 24,2% van de dagen
van de 24 weken durende behandelingsperiode in de Elidel groep en op 37,2 ± 34,6% van de dagen in
de controlegroep (p<0,001). Een totaal van 50,0% van de patiënten behandeld met Elidel ondervond
geen enkele exacerbatie in vergelijking met 24,0% van de patiënten die waren gerandomiseerd naar de
controlegroep.
Een één jaar durende dubbelblind onderzoek bij volwassenen met matige tot ernstige atopische
dermatitis werd uitgevoerd om Elidel te vergelijken met 0,1%
triamcinolonacetonide crème (voor
romp en ledematen) plus 1%
hydrocortisonacetaat crème (voor gezicht, hals en intertrigineuze zones).
Zowel Elidel als topische corticosteroïden werden gebruikt zonder beperkingen. De helft van de
patiënten in de controlegroep kregen topische corticosteroïden voor meer dan 95% van de
onderzoeksdagen. Elidel was minder werkzaam dan 0,1%
triamcinolonacetonide crème (voor romp en
ledematen) plus 1%
hydrocortisonacetaat crème (voor gezicht, hals en intertrigineuze gebieden) in de
langetermijn behandeling (52 weken) van volwassenen met matige tot ernstige atopische dermatitis.
Het langetermijn klinische onderzoek duurde 1 jaar. Er zijn klinische gegevens bij kinderen tot en met
24 maanden behandeling.
Een toedieningsfrequentie van meer dan tweemaal per dag is niet onderzocht.
Speciale onderzoeken
Tolerantieonderzoek toonde aan dat Elidel geen contactsensibiliserend, fototoxisch of
fotosensibiliserend vermogen vertoont, noch toonden zij enige cumulatieve irritatie aan.
Het vermogen van Elidel om atrofie te induceren bij de mens werd onderzocht in vergelijking met
matige krachtige en zeer krachtige topische steroïden (betamethason-17-valeraat 0,1% crème,
triamcinolonacetonide 0,1% crème) en vehiculum bij zestien gezonde vrijwilligers gedurende
4 weken. Beide topische corticosteroïden leidden tot een significante reductie van de huiddikte
gemeten met behulp van echografie, in vergelijking met Elidel en vehiculum, die geen reductie van de
huiddikte veroorzaakten.
7
5.2 Farmacokinetische
gegevens
Gegevens bij dieren
De biologische beschikbaarheid van pimecrolimus bij `mini-pigs' na een eenmalige dermale dosis
(aangebracht voor 22 uur onder semi-occlusie) was 0,03%. De hoeveelheid actief bestanddeel-
gerelateerd materiaal in de huid op de plaats van toediening (bijna uitsluitend onveranderd
pimecrolimus) bleef praktisch constant gedurende 10 dagen.
Gegevens bij de mens
Absorptie bij volwassenen
Systemische blootstelling aan pimecrolimus werd onderzocht bij 12 volwassenen met atopische
dermatitis die werden behandeld met Elidel, tweemaal daags gedurende 3 weken. De aangetaste
lichaamsoppervlakte (BSA) varieerde van 15 tot 59%. 77,5% van pimecrolimus bloedconcentraties
waren lager dan 0,5 ng/ml en 99,8% van de totale monsters waren lager dan 1 ng/ml. De hoogste
pimecrolimus bloedconcentratie was 1,4 ng/ml bij één patiënt.
Bij 40 volwassen patiënten behandeld gedurende maximaal 1 jaar met Elidel, en bij wie 14-62% van
de lichaamsoppervlakte was aangetast aan het begin van het onderzoek, was 98% van de pimecrolimus
bloedconcentraties lager dan 0,5 ng/ml. Een maximale bloedconcentratie van 0,8 ng/ml werd gemeten
bij slechts 2 patiënten in week 6 van de behandeling. Bij geen enkele patiënt was er een toename in
bloedconcentratie in de loop van de tijd gedurende de 12 maanden van behandeling. Bij 8 volwassen
atopische dermatitis patiënten, bij wie de AUC waarden gekwantificeerd konden worden, varieerden
de AUC(0-12u) waarden van 2,5 tot 11,4 ng uur/ml.
Absorptie bij kinderen
Systemische blootstelling aan pimecrolimus werd onderzocht bij 58 kinderen van 3 maanden tot
14 jaar oud. De aangetaste lichaamsoppervlakte varieerde van 10 tot 92%. Deze kinderen werden
behandeld met Elidel tweemaal daags gedurende 3 weken en vijf van hen werden maximaal 1 jaar
behandeld op "zo nodig" basis.
Pimecrolimus bloedconcentraties waren stelselmatig laag ongeacht de omvang van de behandelde
lesies of de duur van de therapie. Ze bevonden zich in een bereik dat vergelijkbaar was met dit
gemeten bij volwassen patiënten. Ongeveer 60% van de pimecrolimus bloedconcentraties waren lager
dan 0,5 ng/ml en 97% van alle monsters waren lager dan 2 ng/ml. De hoogste bloedconcentratie die
werd gemeten bij 2 kinderen van 8 maanden tot 14 jaar oud was 2,0 ng/ml.
Bij zuigelingen (3 tot 23 maanden), bedroeg de hoogst gemeten bloedconcentratie bij één patiënt
2,6 ng/ml. Bij de 5 kinderen die 1 jaar werden behandeld, waren de bloedconcentraties stelselmatig
laag (maximale bloedconcentratie was 1,94 ng/ml bij 1 patiënt). Bij geen enkele patiënt was er een
toename in bloedconcentratie in de loop van de tijd gedurende de 12 maanden behandeling.
Bij 8 kinderen van 2 tot 14 jaar varieerde de AUC (0-12u) van 5,4 tot 18,8 ng.uur/ml. AUC waarden die
werden waargenomen bij patiënten met een totale aangetaste lichaamsoppervlakte van <40%, waren
vergelijkbaar met die bij patiënten met een totale aangetaste lichaamsoppervlakte van 40%.
De maximale behandelde lichaamsoppervlakte bedroeg 92% bij klinisch farmacologisch onderzoek en
tot 100% in fase III onderzoek.
Verdeling,
Overeenkomend met zijn huidselectiviteit zijn de pimecrolimus bloedspiegels na topische toepassing
zeer laag. Daarom kon het pimecrolimus metabolisme niet worden bepaald na topische toepassing. In
vitro plasma-eiwitbinding onderzoeken hebben aangetoond dat 99,6% van de pimecrolimus in plasma
is gebonden aan eiwitten. Het overgrote deel van de pimecrolimus in plasma is gebonden aan
verschillende lipoproteïnen.
8
Metabolisme
Na een eenmalige orale toediening van radiogelabeld pimecrolimus bij gezonde personen, was
onveranderd pimecrolimus de belangrijkste actieve stof gerelateerde component in het bloed en er
waren talrijke minder belangrijke metabolieten van matige polariteit die producten bleken te zijn van
O-demethylering en oxygenatie.
Excretie
De radioactiviteit die gerelateerd was aan het actief bestanddeel werd voornamelijk uitgescheiden via
de feces (78,4%) en slechts een klein deel (2,5%) werd teruggevonden in urine. De totale gemiddelde
teruggevonden radioactiviteit was 80,9%. De moederverbinding werd niet teruggevonden in urine en
minder dan 1% van de radioactiviteit in feces was toe te wijzen aan onveranderde pimecrolimus.
Er werd geen metabolisme van pimecrolimus waargenomen in de menselijke huid
in vitro.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Conventioneel onderzoek van herhaalde dosis toxiciteit, reproductie toxiciteit en carcinogeniciteit met
orale toediening bij blootstellingen die voldoende hoger zijn dan bij de mens, gaven resultaten die van
verwaarloosbare klinische betekenis zijn. Pimecrolimus had geen genotoxisch, antigeen, fototoxisch,
fotoallergeen of fotocarcinogeen vermogen. Toepassing op de huid in embryo-foetale
ontwikkelingsonderzoek bij ratten en konijnen en in carcinogeniciteitsonderzoek bij muizen en ratten
was negatief.
Effecten op reproductie organen en veranderde geslachtshormoon functies werden waargenomen bij
mannelijke en vrouwelijke ratten in herhaalde dosis toxiciteitsonderzoek na orale toediening van 10 of
40 mg/kg/dag (= 20 tot 60 maal de maximale blootstelling bij de mens na toepassing op de huid). Dit
blijkt uit de bevindingen van het fertiliteitsonderzoek. De "No Observed Adverse Effect Level
(NOAEL)" voor vrouwelijke fertiliteit was 10 mg/kg/dag (= 20 maal de maximale blootstelling bij de
mens na toepassing op de huid). In het orale embryotoxiciteitsonderzoek bij konijnen werd een hogere
graad van resorptie, die was geassocieerd met toxiciteit bij de moeder, waargenomen bij 20 mg/kg/dag
(= 7 maal de maximale blootstelling bij de mens na toepassing op de huid); het gemiddelde aantal
levende foetussen werd niet beïnvloed.
Dosis-afhankelijke toenames in de incidentie van lymfomen werden waargenomen bij alle doses in
een 39-weken durende orale toxiciteitsonderzoek bij apen. Er werden tekenen van herstel en/of
tenminste gedeeltelijke reversibiliteit van de effecten gezien bij stopzetting van doseringen bij enkele
dieren. Het niet kunnen bepalen van een NOAEL sluit een vaststelling uit van de veiligheidsmarge van
een non-carcinogene concentratie bij apen en blootstellingen bij patiënten. De systemische
blootstelling aan de LOAEL van 15mg/kg/dag was 31 keer hoger dan de hoogste maximum
blootstelling waargenomen bij de mens (bij een kind). Het risico voor de mens kan niet geheel worden
uitgesloten omdat de potentie voor lokale immunosuppressie met het langetermijn gebruik van
pimecrolimus crème onbekend is.
6. FARMACEUTISCHE
GEGEVENS
6.1 Lijst
van
hulpstoffen
Middellange keten triglyceriden
Oleylalcohol
Propyleenglycol
Stearylalcohol
Cetylalcohol
Mono- en diglyceriden
Natriumcetostearylsulfaat
Benzylalcohol
Citroenzuur, watervrij
9
Natriumhydroxide
Gezuiverd water
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid 2 jaar. Na eerste opening van de verpakking: 12 maanden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C. Niet in de vriezer bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium tube met aan de binnenzijde een fenol-epoxy beschermende laklaag en polypropyleen
schroefdop.
Tubes van 5, 15, 30, 60 en 100 gram.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Instructies voor gebruik, verwerking en verwijdering Emolliëntia kunnen samen met Elidel worden toegepast (zie Rubriek 4.2 "Dosering en wijze van
toediening").
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Pharma BV
Raapopseweg 1
6824 DP Arnhem
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
RVG 28742
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
24 april 2003
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Laatste gedeeltelijke herziening: betreft rubriek 6.5 6 juli 2010
10
Printen
Doorsturen