Nexium 40, maagsapresistente tablet 40 mg
Registratienummer: RVG 34501//25388
Nexium
SPC
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
Nexium®
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nexium 20 mg, maagsapresistente tablet 20 mg
Nexium 40 mg, maagsapresistente tablet 40 mg
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 20 mg of 40 mg
esomeprazol (als
magnesium trihydraat).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE
VORM
Maagsapresistente tabletten.
Nexium 20 een lichtroze, ovale, biconvexe, filmomhulde tablet, met aan de ene kant `20 mg'
mg:
A
en aan de andere kant ` EH '.
Nexium 40 een roze, ovale, biconvexe, filmomhulde tablet, met aan de ene kant '40 mg' en
mg:
A
aan de andere kant ` EI '.
4. KLINISCHE
GEGEVENS
4.1 Therapeutische
indicaties
Nexium is geïndiceerd bij:
Gastro-oesofageale refluxziekte (GORZ)
- behandeling van erosieve refluxoesofagitis;
- onderhoudsbehandeling van genezen oesofagitispatiënten ter voorkoming van recidieven;
- behandeling van symptomen van gastro-oesofageale
reflux.
Eradicatie van Helicobacter pylori in combinatie met geschikte antibiotica
- ter genezing van een met
Helicobacter pylori geassocieerd ulcus duodeni;
- ter preventie van recidieven van met
Helicobacter pylori geassocieerde peptische ulcera.
Patiënten die een voortdurende behandeling met NSAID's nodig hebben
- ter genezing van NSAID-geassocieerde gastrische ulcera;
- ter preventie van NSAID-geassocieerde gastro-duodenale ulcera bij risicopatiënten.
Vervolgbehandeling na intraveneuze behandeling ter preventie van recidiefbloedingen van
peptische ulcera.
Behandeling van het Zollinger-Ellisonsyndroom
4.2 Dosering en wijze van toediening
De tabletten zonder kauwen of fijnmalen met een glas (leiding)water innemen.
Voor patiënten met slikproblemen kunnen de tabletten ook gedispergeerd worden in een half
glas (leiding)water. Andere vloeistoffen mogen niet gebruikt worden, omdat de
maagsapresistente coating rondom de korrels kan worden opgelost. Roer de tabletten totdat deze
uiteenvallen en drink de vloeistof met de korrels binnen 30 minuten op. Spoel het glas na met
een half glas water en drink dit op. De korrels mogen niet gekauwd of fijngemalen worden.
Voor patiënten die niet kunnen slikken, kunnen de tabletten na dispergeren in (leiding)water,
1
Nexium
SPC
worden toegediend via een sonde. Het is belangrijk dat de geschiktheid van de geselecteerde
spuit en sonde zorgvuldig worden getest. Voor bereidings- en toedieningsinstructies zie rubriek
6.6.
Volwassenen en jongvolwassenen vanaf twaalf jaar
Gastro-oesofageale refluxziekte (GORZ)
- Behandeling van erosieve refluxoesofagitis
Eenmaal daags 40 mg gedurende 4 weken. Bij patiënten die dan niet zijn genezen of die nog
aanhoudende klachten hebben, wordt een 4-weekse vervolgtherapie aanbevolen.
- Onderhoudsbehandeling ter voorkoming van recidieven
Eenmaal daags 20 mg.
- Behandeling van symptomen van gastro-oesofageale reflux
Eenmaal daags 20 mg bij patiënten zonder oesofagitis. Als de klachten niet binnen 4 weken
onder controle zijn, dient de patiënt nader onderzocht te worden. Wanneer de klachten
verdwenen zijn, kunnen vervolgens terugkerende klachten onder controle gehouden worden
door eenmaal daags 20 mg in te nemen. Bij volwassenen kan zo nodig (`on demand') eenmaal
daags 20 mg worden ingenomen. Bij patiënten die met NSAIDs worden behandeld en een risico
hebben op het ontwikkelen van gastrische en duodenale ulcera, wordt het gebruik van zo nodig
(`on demand') voor het onder controle houden van de symptomen, niet aanbevolen.
Volwassenen
Eradicatie van Helicobacter pylori in combinatie met geschikte antibiotica
- ter genezing van een met Helicobacter pylori geassocieerd ulcus duodeni
- ter preventie van recidieven van met Helicobacter pylori geassocieerde peptische ulcera
Tweemaal daags gedurende 7 dagen: 1 tablet Nexium 20 mg plus 1000 mg
amoxicilline plus
500 mg
claritromycine.
Patiënten die een voortdurende behandeling met NSAID's nodig hebben
- genezing van NSAID-geassocieerde gastrische ulcera
De gebruikelijke dosering is eenmaal daags 20 mg. De duur van de behandeling is 4-8 weken.
- preventie van NSAID-geassocieerde gastro-duodenale ulcera bij risicopatiënten
Eenmaal daags 20 mg.
Vervolgbehandeling na intraveneuze behandeling ter preventie van recidiefbloedingen van
peptische ulcera.
40 mg eenmaal daags gedurende 4 weken na intraveneuze behandeling ter preventie van
recidiefbloedingen van peptische ulcera.
Behandeling van het Zollinger-Ellisonsyndroom
De aanbevolen startdosering is tweemaal daags 40 mg Nexium. Daarna dient de dosering
individueel te worden aangepast en de behandeling te worden voortgezet zolang dat klinisch
noodzakelijk is. Op basis van de beschikbare klinische gegevens, kan de meerderheid van de
patiënten onder controle worden gebracht met doses tussen 80 en 160 mg
esomeprazol per dag.
Bij doses van meer dan 80 mg per dag, dient de dosering verdeeld te worden en tweemaal daags
te worden toegediend.
2
Nexium
SPC
Kinderen onder de twaalf jaar
Nexium dient vanwege de beperkte ervaring vooralsnog niet bij kinderen onder de twaalf jaar te
worden toegepast.
Verminderde nierfunctie
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie is aanpassing van de dosering niet nodig.
Patiënten met een ernstig gestoorde nierfunctie dienen, vanwege de beperkte ervaring, met
voorzichtigheid te worden behandeld (zie ook rubriek 5.2).
Verminderde leverfunctie
Bij patiënten met een mild tot matig gestoorde leverfunctie is aanpassing van de dosering niet
nodig. Bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie dient een maximale dosering van
20 mg niet overschreden te worden (zie ook rubriek 5.2).
Ouderen
Bij ouderen is aanpassing van de dosering niet nodig.
4.3 Contra-indicaties
Bekende overgevoeligheid voor esomeprazol, gesubstitueerde benzimidazolen of een van de
andere hulpstoffen van het product.
Esomeprazol mag, niet tegelijk met nelfinavir worden gegeven (zie ook rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bij alarmsymptomen (zoals bijvoorbeeld fors en onbedoeld gewichtsverlies, veelvuldig braken,
dysfagie, hematemesis of melaena) en bij een vermoed of aanwezig ulcus ventriculi, moet een
maligne aandoening worden uitgesloten. Behandeling met Nexium kan namelijk de klachten
verlichten en de diagnose mogelijk vertragen.
Patiënten op onderhoudsbehandeling met Nexium (met name langer dan 1 jaar) moeten met
enige regelmaat worden gevolgd.
Patiënten die esomeprazol zo nodig (`on demand') gebruiken, moeten worden aangeraden
contact op te nemen met hun arts, indien de aard van hun klachten verandert. Wanneer
esomeprazol als zo nodig (`on demand') behandeling wordt voorgeschreven, moet men rekening
houden met interacties met andere geneesmiddelen, omdat bij zo nodig (`on demand')
behandeling de plasmaconcentratie van esomeprazol kan fluctueren (zie ook rubriek 4.5).
Wanneer esomeprazol wordt voorgeschreven voor de eradicatie van
Helicobacter pylori moet
men met mogelijke interacties met de antibiotica van de tripletherapie rekening houden.
Claritromycine geeft een krachtige remming van CYP3A4; men moet derhalve rekening houden
met de contra-indicaties en interacties van claritromycine, wanneer de tripletherapie wordt
toegepast bij patiënten die tegelijkertijd andere geneesmiddelen gebruiken die via CYP3A4
gemetaboliseerd worden, zoals bijvoorbeeld cisapride.
Dit geneesmiddel bevat sucrose. Patiënten met de zeldzame erfelijke ziekten fructose-
intolerantie, glucose-galactose malabsorptie of sucrase-isomaltase insufficiëntie wordt
afgeraden dit geneesmiddel te gebruiken.
Behandeling met protonpompremmers kan leiden tot een geringe risicotoename van gastro-
intestinale infecties zoals
Salmonella en
Campylobacter (zie rubriek 5.1).
3
Nexium
SPC
Gelijktijdige toediening van esomeprazol met atazanavir wordt niet aangeraden (zie rubriek
4.5). Wanneer de combinatie van atazanavir met een protonpompremmer niet kan worden
vermeden, wordt nauwkeurige klinische controle in combinatie met verhoging van de dosering
van atazanavir tot 400 mg samen met 100 mg
ritonavir aanbevolen. De dosering van
esomeprazol 20 mg dient niet te worden overschreden.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effect van esomeprazol op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen
Geneesmiddelen met pH afhankelijke absorptie
Vanwege de verminderde hoeveelheid zuur in de maag door behandeling met esomeprazol, kan
de absorptie van geneesmiddelen waarbij de absorptie afhankelijk is van de pH in de maag toe-
of afnemen. Net als bij andere maagzuurremmers of antacida betekent dit, dat de absorptie van
ketoconazol en
itraconazol verminderd kan zijn tijdens gelijktijdige behandeling met
esomeprazol.
Er zijn meldingen van interacties van
omeprazol met enkele proteaseremmers. De klinische
relevantie en de mechanismen van deze gemelde interacties zijn niet altijd bekend. Verhoging
van de intragastrische pH tijdens behandeling met
omeprazol zou de absorptie van de
proteaseremmers kunnen beïnvloeden. Andere mogelijke interactiemechanismen verlopen via
remming van CYP 2C19. Voor atazanavir en nelfinavir zijn verlaagde serumspiegels
gerapporteerd bij gelijktijdige toediening met omeprazol en gelijktijdige toediening wordt niet
aanbevolen.
Gelijktijdige toediening van omeprazol (40 mg eenmaal daags) met atazanavir 300 mg/ritonavir
100 mg aan gezonde vrijwilligers had een aanzienlijke verlaging van de atazanavir blootstelling
tot gevolg (ongeveer 75% afname in de AUC, Cmax en Cmin). Verhoging van de dosis atazanavir
tot 400 mg compenseerde niet voor het effect van omeprazol op de atazanavir blootstelling.
Gelijktijdige toediening van omeprazol (20 mg eenmaal daags) met atazanavir 400 mg/ritonavir
100 mg aan gezonde vrijwilligers leidde tot een vermindering van ongeveer 30% van de
atazanavir blootstelling in vergelijking met de waargenomen blootstelling bij atazanavir 300
mg/ritonavir 100 mg eenmaal daags zonder omeprazol 20 mg eenmaal daags. Gelijktijdige
toediening van omeprazol (40 mg eenmaal daags) verminderde de gemiddelde AUC, Cmax and
Cmin van nelfinavir met 3639 % en de gemiddelde AUC, Cmax en Cmin van de farmacologisch
actieve metaboliet M8 was verminderd met 75-92%.
Voor saquinavir (gelijktijdig toegediend
met ritonavir), zijn verhoogde serumspiegels (80-100%) gemeld tijdens gelijktijdige toediening
met omeprazol (40 mg eenmaal daags). Behandeling met omeprazol 20 mg eenmaal daags had
geen effect op de blootstelling aan darunavir (met gelijktijdige toediening van ritonavir) en
amprenavir (met gelijktijdige toediening van ritonavir). Behandeling met esomeprazol 20 mg
eenmaal daags had geen effect op de blootstelling aan amprenavir (met en zonder gelijktijdige
toediening van ritonavir). Behandeling met omeprazol 40 mg eenmaal daags had geen effect op
de blootstelling aan lopinavir (met gelijktijdige toediening van ritonavir).Vanwege de
vergelijkbare farmacodynamische effecten en farmacokinetische eigenschappen van omeprazol
en esomeprazol, wordt gelijktijdige toediening van esomeprazol en atazanavir niet aanbevolen
en is gelijktijdige toediening van esomeprazol met nelfinavir gecontraïndiceerd.
Geneesmiddelen die worden omgezet door CYP2C19
Esomeprazol remt CYP2C19, het belangrijkste enzym in het metabolisme van esomeprazol. Dit
betekent dat wanneer esomeprazol wordt gecombineerd met andere middelen die eveneens via
CYP2C19 worden afgebroken, zoals
diazepam,
citalopram,
imipramine,
clomipramine,
fenytoïne, etc., de plasmaconcentraties van deze middelen kunnen toenemen. Een verlaging van
de dosering kan dan nodig zijn. Hiermee moet met name bij zo nodig (`on demand')
behandeling rekening worden gehouden. Gelijktijdige toediening van 30 mg esomeprazol met
4
Nexium
SPC
diazepam leidde tot een afname van 45% van de diazepamklaring door CYP2C19. Gelijktijdige
toediening van 40 mg esomeprazol en fenytoïne resulteerde in een verhoging van de dal-
plasmaspiegels van fenytoïne met 13% bij epileptische patiënten. Het wordt aangeraden de
plasmaspiegels van fenytoïne te controleren wanneer met de behandeling met esomeprazol
wordt begonnen of gestopt. Omeprazol (40 mg eenmaal daags) verhoogt de Cmax en AUC van
voriconazol (een CYP2C19 substraat) met respectievelijk 15% en 41%.
In een klinische studie liet gelijktijdige toediening van 40 mg esomeprazol en warfarine zien dat
de coagulatietijden binnen acceptabele grenzen vielen. Echter, sinds het op de markt is, werden
enkele geïsoleerde gevallen van klinisch significant verhoogd INR gemeld bij gelijktijdige
toediening. Het wordt daarom aanbevolen om patiënten, bij het initiëren en beëindigen van
gelijktijdige toediening van esomeprazol gedurende behandeling met warfarine of andere
coumarine derivaten, nauwlettend te volgen.
Bij gezonde vrijwilligers veroorzaakte gelijktijdige toediening van 40 mg esomeprazol en
cisapride een verhoging van de AUC van cisapride van 32% en een toename van 31% van de
eliminatiehalfwaardetijd (t½), maar geen significante verhoging van de piek-plasmaspiegels van
cisapride. De geringe verlenging van het QTc-interval, die gezien werd na toediening van enkel
cisapride, werd niet verder verlengd wanneer cisapride in combinatie met esomeprazol werd
gegeven (zie ook rubriek 4.4).
Voor esomeprazol is aangetoond dat het geen klinisch relevant effect heeft op de
farmacokinetiek van amoxicilline of kinidine.
Gedurende korte termijn studies waarin de gelijktijdige toediening van esomeprazol met òf
naproxen òf rofecoxib werd bekeken, konden geen enkele klinische relevante farmacokinetische
interacties worden vastgesteld.
Effecten van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van esomeprazol
Esomeprazol wordt omgezet door CYP2C19 en CYP3A4. Gelijktijdige toediening van
esomeprazol en het CYP3A4-remmende claritromycine (tweemaal daags 500 mg) leidde tot een
verdubbeling van de AUC van esomeprazol. Gelijktijdige toediening van esomeprazol en
stoffen die zowel CYP2C19 als CYP3A4 remmen, kan leiden tot een verdubbeling van de AUC
van esomeprazol. Het CYP2C19 enCYP3A4-remmend voriconazol verhoogde de AUC van
omeprazol met 280%. Een aanpassing van de dosering van esomeprazol is gewoonlijk niet
nodig in deze gevallen. Aanpassing van de dosering dient echter wel te worden overwogen voor
patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie en indien langdurige behandeling wordt
voorgeschreven.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn onvoldoende klinische gegevens over Nexium tijdens de zwangerschap. Voor het
racemisch mengsel omeprazol zijn er gegevens, afkomstig uit epidemiologische studies, over
een groter aantal blootgestelde zwangerschappen. Deze gaven geen aanwijzingen voor
misvorming of foetotoxische effecten. Tijdens dierstudies zijn geen aanwijzingen gevonden
voor directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot de embryonale/foetale
ontwikkeling. Directe of indirecte schadelijke effecten op zwangerschap, bevalling of postnatale
ontwikkeling zijn niet gezien in dierstudies met het racemisch mengsel (omeprazol). Bij het
voorschrijven van Nexium aan zwangere vrouwen moet voorzichtigheid in acht worden
genomen.
5
Nexium
SPC
Het is niet bekend of esomeprazol in de moedermelk wordt uitgescheiden. Er zijn geen studies
uitgevoerd bij vrouwen die borstvoeding geven. Nexium dient daarom niet te worden gebruikt
gedurende de periode waarin borstvoeding wordt gegeven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen effect waargenomen.
4.8 Bijwerkingen
De navolgende (vermoedelijke) bijwerkingen zijn gerapporteerd gedurende het klinisch
onderzoeksprogramma voor esomeprazol en postmarketing gegevens. Geen enkele bijwerking
bleek dosisgerelateerd. De bijwerkingen zijn ingedeeld naar frequentie (vaak >1/100, <1/10;
soms >1/1.000, <1/100; zelden >1/10.000, <1/1.000; zeer zelden < 1/10.000).
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zelden: leukopenie, trombocytopenie.
Zeer zelden: agranulocytose, pancytopenie.
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden: overgevoeligheidsreacties waaronder koorts, angio-oedeem en anafylactische
reactie/shock.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Soms: perifeer oedeem.
Zelden: hyponatriëmie.
Psychische stoornissen
Soms: slapeloosheid.
Zelden: onrust, verwardheid, depressie.
Zeer zelden: agressie, hallucinaties.
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak: hoofdpijn.
Soms: duizeligheid, paresthesie, slaperigheid.
Zelden: smaakstoornis.
Oogaandoeningen
Soms: visusstoornis.
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms: vertigo.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zelden: bronchospasmen.
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak: abdominale pijn, obstipatie, diarree, flatulentie, misselijkheid/braken.
Soms: droge mond.
Zelden: stomatitis, gastro-intestinale candidiasis.
Lever- en galaandoeningen
Soms: toename in leverenzymen.
6
Nexium
SPC
Zelden: hepatitis met of zonder geelzucht.
Zeer zelden: leverinsufficiëntie, encefalopathie bij patiënten met een al bestaande leverziekte.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms: dermatitis, pruritus, huiduitslag, urticaria.
Zelden: alopecia, fotosensibiliteit.
Zeer zelden: erythema multiforme, Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse
(TEN).
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zelden: gewrichtspijn, myalgie.
Zeer zelden: spierzwakte.
Nier- en urinewegaandoeningen
Zeer zelden: interstitiële nefritis.
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:
Zeer zelden: gynaecomastie.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zelden: malaise, toegenomen transpiratie.
4.9 Overdosering
Er is een zeer beperkte ervaring met betrekking tot opzettelijke overdosering. De symptomen,
beschreven bij een opzettelijke overdosering met 280 mg esomeprazol, waren gastro-intestinale
symptomen en gevoel van zwakte. Eenmalige doseringen van 80 mg esomeprazol verliepen
zonder nadelige gevolgen. Er is geen specifiek antidotum bekend. Esomeprazol heeft een hoge
plasma-eiwitbinding en kan daarom niet gedialyseerd worden. Zoals in alle gevallen van
overdosering, is de behandeling van overdosering ondersteunend en symptomatisch.
5. FARMACOLOGISCHE
EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische
eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: protonpompremmer,
ATC Code: A02B C05
Esomeprazol is de S-isomeer van omeprazol en remt de maagzuursecretie door een specifiek
werkingsmechanisme. Het is een specifieke remmer van de zuurpomp in de pariëtale cel. De R-
en de S-isomeer van omeprazol hebben vergelijkbare farmacodynamische activiteit.
Werkingsmechanisme en plaats van werking
Esomeprazol is een zwakke base en wordt geconcentreerd en omgezet tot de actieve vorm in het
sterk
zure milieu van de secretoire canaliculi van de pariëtale cel, waar het enzym H+/K+-
ATPase (de zuurpomp) wordt geremd. Esomeprazol remt zowel de basale als de gestimuleerde
maagzuursecretie.
Effect op de maagzuursecretie
Na orale toediening van 20 mg en 40 mg esomeprazol treedt effect binnen een uur op. De
gemiddelde piek-zuurproductie na pentagastrinestimulatie daalde met 90%, wanneer na
herhaalde toediening gedurende 5 dagen van eenmaal daags 20 mg esomeprazol, werd gemeten
op dag vijf 6-7 uur na dosering.
Na 5 dagen orale dosering van 20 en 40 mg esomeprazol, werd de pH in de maag gedurende
7
Nexium
SPC
gemiddeld 13 resp. 17 van de 24 uur boven de 4 gehouden bij patiënten met symptomatische
refluxziekte. 20 mg esomeprazol houdt bij respectievelijk 76%, 54% en 24% van de patiënten
gedurende minimaal 8, 12 en 16 van de 24 uur de pH boven de 4. De overeenkomstige
percentages voor 40 mg esomeprazol zijn 97%, 92% en 56%.
Gebruik makend van de AUC als surrogaat parameter voor de plasmaconcentratie, is een relatie
met de remming van de maagzuursecretie aangetoond.
Therapeutische effecten van zuurremming
Esomeprazol 40 mg geneest ongeveer 78% van de patiënten met reflux oesofagitis na 4 weken
en 93% na 8 weken.
Een behandeling van een week met tweemaal daags 20 mg esomeprazol en geschikte antibiotica
leidt bij ongeveer 90% van de patiënten tot een succesvolle eradicatie van
Helicobacter pylori.
Na een week eradicatiebehandeling is geen verdere behandeling met een
maagzuurremmer (monotherapie) nodig voor een effectieve genezing van het ulcus en voor symptoombestrijding
in geval van een ongecompliceerd ulcus duodeni.
In een gerandomiseerde, dubbel blinde, placebogecontroleerde klinische studie werden
patiënten met een endoscopisch vastgesteld bloedend peptisch ulcus gekenmerkt als Forrest Ia,
Ib, IIa of IIb (respectievelijk 9%, 43%, 38% and 10%) gerandomiseerd naar esomeprazol iv,
oplossing voor infusie (n=375) of placebo (n=389). Na endoscopische hemostase kregen
patiënten 80 mg esomeprazol als intraveneuze infusie gedurende 30 minuten gevolgd door een
continue infusie van 8 mg per uur of placebo voor 72 uur. Na de eerste 72 uur kregen alle
patiënten open-label 40 mg esomeprazol oraal gedurende 27 dagen voor zuurremming. Het
percentage recidiefbloedingen binnen 3 dagen was 5,9% in de met esomeprazol behandelde
groep vergeleken met 10,3% in de placebo groep. Op 30 dagen na start van de behandeling was
het percentage recidiefbloedingen in de met esomeprazol behandelde groep 7,7% ten opzichte
van 13,6% in de placebo behandelde groep.
Andere effecten van zuurremming
Tijdens behandeling met maagzuurremmende middelen stijgt de serumgastrinespiegel als reactie
op de verminderde zuursecretie.
Bij enkele patiënten op onderhoudsbehandeling met esomeprazol is een toename van het aantal
ECL cellen gezien, hetgeen mogelijk samenhangt met de toegenomen serumgastrinespiegel.
Tijdens onderhoudsbehandeling met maagzuurremmende middelen is een iets verhoogde
frequentie van maagkliercysten gerapporteerd. Deze zijn goedaardig, lijken reversibel en zijn
een fysiologisch gevolg van sterke zuurremming.
Afname van maagzuur als gevolg van onder andere protonpompremmers, kan een toename
geven van het aantal bacteriën dat normaal aanwezig is in het maagdarmkanaal. Behandeling
met protonpompremmers kan leiden tot een geringe risicotoename van gastro-intestinale
infecties zoals
Salmonella en
Campylobacter.
In twee direct vergelijkende studies met
ranitidine is aangetoond dat Nexium een beter effect
heeft op de genezing van gastrische ulcera bij patiënten die NSAID's, inclusief COX-2
selectieve NSAID's, gebruikten.
In twee placebo gecontroleerde studies is aangetoond dat Nexium een beter effect heeft op de
preventie van gastro-duodenale ulcera bij patiënten (leeftijd >60 en/of met een ulcus in de
8
Nexium
SPC
voorgeschiedenis), die NSAID's, inclusief COX-2 selectieve NSAID's, gebruikten.
5.2 Farmacokinetische
eigenschappen
Absorptie en distributie
Esomeprazol is zuurlabiel en wordt daarom oraal toegediend als granules met maagsapresistente
coating in een tablet.
In-vivo conversie naar de R-isomeer is verwaarloosbaar. Esomeprazol
wordt snel geabsorbeerd; de piek-plasmaspiegel treedt ongeveer 1-2 uur na toediening op. De
absolute biologische beschikbaarheid is 64% na enkelvoudige dosering van 40 mg esomeprazol
en neemt toe tot 89% na herhaalde, eenmaal daagse toediening. Voor 20 mg esomeprazol zijn de
overeenkomstige waarden respectievelijk 50% en 68%. Het schijnbare verdelingsvolume tijdens
`steady-state' is bij gezonde proefpersonen ongeveer 0,22 l/kg lichaamsgewicht. Esomeprazol is
voor 97% aan plasma-eiwit gebonden.
Hoewel voedselinname de absorptie van esomeprazol vertraagt en vermindert, heeft dit geen
significante invloed op het effect van esomeprazol op de zuurgraad in de maag.
Metabolisme en uitscheiding
Esomeprazol wordt volledig gemetaboliseerd door het cytochroom P450 systeem (CYP). Het
grootste gedeelte van het metabolisme is afhankelijk van het polymorfe enzym CYP2C19, dat
verantwoordelijk is voor de vorming van de hydroxy- en demethylmetabolieten van
esomeprazol. Het resterende gedeelte is afhankelijk van een ander specifiek iso-enzym,
CYP3A4, dat verantwoordelijk is voor de vorming van esomeprazolsulfon, de voornaamste
metaboliet in het plasma.
De hieronder vermelde parameters zijn voornamelijk representatief voor de farmacokinetiek van
individuen met een goed functionerend CYP2C19 enzym, de zogenaamde
`extensive
metabolisers'.
De totale plasmaklaring is ongeveer 17 l/uur na een enkelvoudige dosering en 9 l/uur na
herhaalde dosering. De plasma-eliminatie halfwaardetijd is ongeveer 1,3 uur na herhaalde,
eenmaal daagse toediening. De farmacokinetiek van esomeprazol is onderzocht in doses tot 40
mg tweemaal daags. De AUC neemt toe na herhaalde toediening van esomeprazol. Deze
toename is dosisafhankelijk en leidt tot een meer dan dosisproportionele toename in de AUC na
herhaalde toediening. Deze tijds- en dosisafhankelijkheid is het gevolg van de afname van het
`first pass' metabolisme en de systemische klaring, vermoedelijk veroorzaakt door een remming
van het CYP2C19 enzym door esomeprazol en/of de sulfonmetaboliet. Bij eenmaal daagse
dosering wordt esomeprazol tussen de doseringsintervallen volledig uit het plasma
geëlimineerd, zonder enige neiging tot accumulatie.
De voornaamste metabolieten van esomeprazol hebben geen effect op de maagzuursecretie.
Ongeveer 80% van een orale dosering esomeprazol wordt als metaboliet in de urine
uitgescheiden en het resterende deel met de feces. Minder dan 1% esomeprazol wordt
onveranderd via de urine uitgescheiden.
Speciale patiëntenpopulaties
Ongeveer 2,9 ±1,5% van de populatie mist een functioneel CYP2C19 enzym, de zogenaamde
`poor metabolisers'. Bij deze individuen vindt het metabolisme vermoedelijk hoofdzakelijk
plaats via CYP3A4.
Na herhaalde eenmaal daagse toediening van 40 mg esomeprazol was de gemiddelde AUC
ongeveer 100% hoger bij
`poor metabolisers' dan bij diegenen met een goed functionerend
CYP2C19 enzym. De gemiddelde plasmaconcentraties waren met ongeveer 60% toegenomen.
9
Nexium
SPC
Deze bevindingen hebben geen gevolgen voor de dosering van esomeprazol.
Bij oudere personen (71-80 jaar) is het metabolisme van esomeprazol niet wezenlijk veranderd.
Na een enkelvoudige dosering van 40 mg esomeprazol is de gemiddelde AUC bij vrouwen
ongeveer 30% groter dan bij mannen. Er is echter geen verschil tussen mannen en vrouwen
gezien bij herhaalde, eenmaal daagse toediening. Deze bevindingen hebben geen gevolgen voor
de doseringen van esomeprazol.
Verminderd orgaanfunctioneren
Bij patiënten met milde tot matige leverfunctiestoornissen kan het metabolisme van
esomeprazol verminderd zijn. Bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen is het
metabolisme vertraagd, hetgeen leidt tot een verdubbeling van de AUC van esomeprazol.
Derhalve mag bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis een maximale dosering van 20
mg niet worden overschreden. Esomeprazol of haar voornaamste metabolieten vertonen geen
enkele neiging tot accumulatie bij een eenmaal daagse dosering.
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie zijn geen studies uitgevoerd. Omdat de nier
verantwoordelijk is voor de uitscheiding van de metabolieten van esomeprazol, maar niet voor
de eliminatie van de moederverbinding, zal het metabolisme van esomeprazol naar verwachting
niet veranderen bij patiënten met een nierfunctiestoornis.
Kinderen
Jongvolwassenen 12-18 jaar:
Bij herhaalde toediening van 20 mg en 40 mg esomeprazol was de AUC en Tmax bij 12- tot 18-
jarigen gelijk aan die bij volwassenen voor beide doseringen.
5.3 Gegevens uit het preklinische veiligheidsonderzoek
Preklinische brugstudies gebaseerd op conventioneel onderzoek naar herhaalde
doseringstoxiciteit, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit laten geen risico voor de mens zien.
Carcinogeniteitsstudies bij ratten met het racemisch mengsel (omeprazol) hebben hyperplasie
van ECL-cellen in de maag en carcinoïden aangetoond. Deze effecten in de maag van de rat zijn
het gevolg van aanhoudende, sterke hypergastrinemie, veroorzaakt door een verminderde
productie van maagzuur; dit wordt pas na langdurige behandeling met maagzuurremmers
waargenomen.
6. FARMACEUTISCHE
GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Glycerolmonostearaat 40-55,
hyprolose,
hypromellose,
ijzeroxide (20 & 40 mg tablet: rood-bruin; 20 mg tablet: geel) (E172),
magnesiumstearaat,
methacrylzuur/ethylacrylaatcopolymeer (1:1) 30%-ige dispersie,
microkristallijne cellulose,
synthetische
paraffine,
macrogolen,
polysorbaat 80,
cros-povidon,
natriumstearylfumaraat,
suikerbolletjes (sucrose en maïszetmeel),
10
Nexium
SPC
talk,
titaniumdioxide (E171),
triethylcitraat.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
Klimaatzones III-IV: 2 jaar voor 40 mg tabletten en 18 maanden voor 20 mg tabletten
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
Verpakking zorgvuldig gesloten houden (flacon).
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking (doordrukstrip).
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Polyethyleen flacons met verzegelde polypropyleen schroefdop met droogmiddel.
Aluminium doordrukverpakking.
Nexium 20 mg/40mg: flacons met 2, 5, 7, 14, 15, 28, 30, 56, 60, 100 of 140 (5x28) tabletten.
Nexium 20 mg/40 mg: doordrukverpakkingen in een kartonnen omdoos en/of als zogeheten
`Wallet' met 3, 7, 7x1, 14, 15, 25x1, 28, 30, 50x1, 56, 60, 90, 98, 100x1 of 140 tabletten.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Toediening via een maagsonde
1. Doe de tablet in een geschikte spuit en vul de spuit met ongeveer 25 ml water en 5 ml
lucht. Voor sommige sondes is het nodig in 50 ml water te dispergeren om te voorkomen
dat de pellets gaan samenklonteren in de sonde.
2. Schud om de tablet te dispergeren onmiddellijk de spuit gedurende ongeveer 2 minuten.
3. Houd de spuit met de punt naar boven en check of de pellets niet in de punt zijn gaan
samenklonteren.
4. Maak de spuit vast aan de sonde terwijl de spuit in de bovenstaande positie wordt
gehouden.
5. Schud de spuit en houd haar met de punt naar beneden. Spuit direct 5-10 ml in de sonde.
Keer na inspuiten de spuit om en schud (de spuit moet met de punt omhoog gehouden
worden om samenklontering in de punt te voorkomen).
6. Draai de spuit met de punt naar beneden en spuit direct een volgende 5-10 ml in de sonde.
Herhaal deze procedure totdat de spuit leeg is.
7. Indien er nog sediment in de spuit is achtergebleven, spoel dan de spuit na door de spuit te
vullen met 25 ml water en 5 ml lucht. Herhaal stap 5. Voor sommige sondes is 50 ml water
nodig.
7
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
AstraZeneca BV
Postbus 599
2700 AN ZOETERMEER
8
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Nexium 20 mg: RVG 25387
Nexium 40 mg: RVG 25388
11
Nexium
SPC
9
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING /HERNIEUWING VAN
DE VERGUNNING
6 oktober 2000 / 10 maart 2005
10
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Laatste gedeeltelijke herziening van de tekst: betreft rubriek 1, 4.3, 4.5, 6.3 29 september 2009
12
Printen
Doorsturen