Estracyt capsules 140 mg
Registratienummer: RVG 25963//07375
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Estracyt 140 mg capsules, hard
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Estracyt capsules bevatten per capsule estramustinedinatriumfosfaat, monohydraat 156,7 mg, ,
overeenkomend met 140 mg
estramustinediwaterstoffosfaat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE
VORM
Capsule, hard
De capsule is opaak wit en bedrukt.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Estracyt kan worden toegepast bij de behandeling van het gemetastaseerde prostaatcarcinoom,
vooral in gevallen die ofwel ongevoelig zijn gebleken voor oestrogeentherapie, ofwel waarbij
zich na verloop van tijd een secundaire resistentie ontwikkelde.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Estracyt dient alleen te worden toegediend door personen die ervaring hebben met het toedienen
van cytostatica.
In de regel wordt 10-16 mg/kg lichaamsgewicht per dag gegeven, verdeeld over twee - drie doses
(meestal vier tot zes capsules). De capsules dienen niet gelijktijdig met de maaltijden te worden
ingenomen, maar bijvoorbeeld een uur ervoor of twee uur erna. Getracht kan worden een
doseringsniveau te bereiken, dat juist onder het niveau ligt dat gastroïntestinale bezwaren
veroorzaakt.
De capsules dienen met een glas water ingenomen te worden. Melk, melkproducten of
geneesmiddelen die
calcium,
aluminium of
magnesium bevatten (bijvoorbeeld antacida) dienen
niet tegelijkertijd met Estracyt capsules te worden ingenomen.
De behandeling dient te worden gestopt als na vier tot zes weken geen effect wordt bereikt.
Leverfunctiestoornissen
Patiënten met een verslechterde leverfunctie kunnen een verlaagd metabolisme hebben. De
aanbevolen startdosering voor patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis dient
derhalve aan de onderkant van het bovengenoemde doseringsschema te liggen.
Leverfunctiebepalingen dienen met regelmatige tussenpozen bij deze patiënten te worden
uitgevoerd. Indien er geen effect van de behandeling op de resultaten van deze bepalingen kan
worden aangetoond, mag de dosis worden verhoogd overeenkomstig de bevindingen van de
behandelende arts.
4.3 Contra-indicaties
ESTR C 017 NL SmPC 08Jun2010-c.doc
pagina 1 van 8
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
Patiënten mogen Estracyt niet gebruiken wanneer zij:
• overgevoelig zijn voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffenof voor
estradiol of stikstofmosterd;
• lijden aan een ernstige leveraandoening;
• lijden aan ernstig cardiovasculaire aandoeningen als: ischemie, trombo-embolieën of
complicaties gerelateerd aan vloeistofretentie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Estracyt dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van
tromboflebitis, trombose dan wel trombo-embolische aandoeningen, in het bijzonder wanneer
deze gerelateerd zijn aan oestrogeen-therapie. Ook dient men patiënten met cerebrovasculair of
coronair vaatlijden met voorzichtigheid te behandelen.
Glucosetolerantie – vanwege een mogelijk verminderde glucosetolerantie, dienen diabetische
patiënten nauwgezet te worden gevolgd indien zij behandeld worden met Estracyt.
Verhoogde bloeddruk - vanwege het mogelijk optreden van hypertensie, dient de bloeddruk
periodiek te worden gecontroleerd.
Vochtretentie – een verergering van pre-existerend of beginnend oedeem of decompensatio cordis
is waargenomen bij sommige patiënten die met Estracyt werden behandeld. Andere aandoeningen
die kunnen worden beïnvloed door vochtretentie, zoals epilepsie, migraine of nierfalen, vereisen
nauwgezette observatie.
Calcium/fosfor metabolisme – daar Estracyt het metabolisme van calcium en fosfor kan
beïnvloeden, dient het met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met metabole
botaandoeningen die gerelateerd zijn aan hypercalciëmie of bij patiënten met renale insufficiëntie.
Patiënten met prostaatkanker en botmetastasen lopen kans op hypocalciëmie. Daarom dient hun
calciumspiegel nauwgezet onder controle gehouden te worden.
Patiënten met een verslechterde leverfunctie kunnen Estracyt slecht metaboliseren. Derhalve dient
Estracyt bij deze patiënten met voorzichtigheid toegediend te worden. Leverfunctiebepalingen
dienen met regelmatige tussenpozen te worden uitgevoerd.
Opmerking: Aangezien bepaalde endocriene en leverfuncties door oestrogeen bevattende
geneesmiddelen kunnen worden beïnvloed, zullen laboratoriumwaarden worden beïnvloed.
Immunosuppressieve effecten/verhoogde gevoeligheid voor infecties De toediening van levende of verzwakte levende vaccins aan immunodeficiënte patiënten door
chemotherapeutica, waaronder estramustine, kan leiden tot ernstige of fatale infecties. Bij
patiënten die worden behandeld met estramustine, dient vaccinatie met een levend vaccin te
worden vermeden, tot tenminste zes maanden na het beëindigen van de behandeling. Dode of
verzwakte vaccins kunnen toegediend worden; echter, de reactie op dergelijke vaccins kan
verminderd zijn.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Van oestrogenen is bekend dat zij zowel de therapeutische activiteit, als het toxicologische effect
van tricyclische antidepressiva kunnen versterken, waarschijnlijk door remming van hun
metabolisme.
ESTR C 017 NL SmPC 08Jun2010-c.doc
pagina 2 van 8
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
Melk, melkproducten of geneesmiddelen die calcium, aluminium of magnesium bevatten kunnen
de absorptie van estramustine verminderen. Het gelijktijdig innemen dient derhalve te worden
voorkomen. Het onderliggende mechanisme voor deze interactie ligt in het feit dat estramustine
met deze polyvalente metaalionen onoplosbare zouten vormt.
Een interactie tussen estramustine en ACE-remmers, mogelijk leidend tot een verhoogde kans op
angioneurotisch oedeem (zie rubriek 4.8 bijwerkingen) kan niet worden uitgesloten.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Estramustine is niet geïndiceeerd voor de behandeling van vrouwen.
Zwangerschap en lactatie:
Er zijn geen gegevens over het gebruik van estramustine in zwangere patiënten en tijdens lactatie.
Estramustine is potentieel gevaarlijk voor de reproductie (zie rubriek 5.3). Estracyt dient niet
gebruikt te worden tijdens zwangerschap of lactatie.
Estramustine is potentieel mutageen (zie rubriek 5.3). Daarom dienen mannen contraceptieve
maatregelen te nemen tijdens en tot 6 maanden na behandeling met Estracyt.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het
vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De bijwerkingen zijn als volgt ingedeeld in categorieën op basis van de frequentie waarin zij voorkomen:
Zeer vaak: ≥
1/10 (>10%)
Vaak: ≥
1/100 en <
1/10, (>1% en <10%)
Soms: ≥
1/1000 en <
1/100, (>0,1% en <1%)
Zelden: ≥
1/10.000 en <
1/1000, (>0,01% en <0,1%)
Zeer zelden: <
1/10.000, (<0,01%)
Niet bekend
Systeem/orgaanklassen volgens
Frequentie
Bijwerkingen
MedDRA Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Vaak
Leukopenie
Vaak Trombocytopenie
Niet bekend
Anemie
Immuunsysteemaandoeningen
Niet bekend
Overgevoeligheidsreactie
Voedings- en
Zeer vaak
Vochtretentie
stofwisselingsstoornissen
Hypercalciëmie
ESTR C 017 NL SmPC 08Jun2010-c.doc
pagina 3 van 8
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
Systeem/orgaanklassen volgens
Frequentie
Bijwerkingen
MedDRA Psychische stoornissen
Depressie
Niet bekend
Verwardheid
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak Hoofdpijn
Lethargie
Hartaandoeningen
Zeer vaak
Congestief hartfalen
Vaak Myocardinfarct
Niet bekend
Ischemische hartziekte
Bloedvataandoeningen
Zeer vaak
Trombo-embolie
Niet
bekend
Hypertensie
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Misselijkheid
Braken
Zeer vaak
Diarree (in het bijzonder tijdens de eerste
twee weken van de behandeling)
Lever- en galaandoeningen
Niet bekend
Verminderde leverfunctie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Allergische huiduitslag
Overgevoeligheidsreacties zoals
allergische huiduitslag zijn waargenomen.
Niet bekend
Angioneurotisch oedeem (Quincke-
oedeem, larynxoedeem). In veel
gerapporteerde gevallen, waarvan een
fataal, kregen patiënten gelijktijdig een
ACE-remmer. De behandeling met
estramustine dient onmiddellijk gestaakt te
worden, wanneer angioneurotisch oedeem
optreedt.
ESTR C 017 NL SmPC 08Jun2010-c.doc
pagina 4 van 8
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
Systeem/orgaanklassen volgens
Frequentie
Bijwerkingen
MedDRA Skeletspierstelsel- en
Niet bekend
Spierzwakte
bindweefselaandoeningen
Voortplantingsstelsel- en
Zeer vaak
Gynaecomastie
borstaandoeningen
Niet bekend
Impotentie
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Niet bekend
Tromboflebitis op de injectieplaats
4.9 Overdosering
Symptomen
Tot dusver zijn er geen gegevens met betrekking tot overdosering bekend. In het geval van
overdosering kan verergering van de bijwerkingen die geassocieerd zijn met estramustine
verwacht worden, in het bijzonder van gastroïntestinale aard.
Behandeling
In het geval van een overdosering dient symptomatisch behandeld te worden. Maagspoeling dient
uitsluitend kort na inname en in geval van potentieel ernstige intoxicatie overwogen te worden.
Hematologische en leverfunctiewaarden dienen tenminste tot zes weken na overdosering met
Estracyt te worden gevolgd.
5. FARMACOLOGISCHE
EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: cytostatica, ATC-code: L01XX11
Estramustinedinatriumfosfaat, monohydraat (EMP) is een uniek cytostaticum met een tweeledig
werkingsmechanisme. Estron en
estradiol, beide metabolieten van estramustinedinatriumfosfaat,
monohydraat hebben een antigonadotrope activiteit, hetgeen resulteert in verlaagde
testosteronspiegels, die overeenkomen met de testosteronspiegels na chirurgische castratie.
Estramustine, de metaboliet met cytostatische activiteit, ontstaan door defosforylering van EMP,
ondergaat verdere metabolisatie tot estromustine; beide metabolieten beschikken over een
antimitotische activiteit op tumorcellen. Dit berust op een remming van de vorming van
microtubuli in de metafase en een afbraak van microtubuli in de interfase. Het effect van
estramustine op de microtubuli is eveneens
in vivo aangetoond op humane prostaat-tumor-
xenotransplantaten. De remming van de polymerisatie van de microtubuli door estramustine
wordt toegeschreven aan een directe interactie met tubuline. Daarnaast is een interactie tussen
estramustine en de microtubuli geassocieerde proteïnen (MAP) aangetoond.
Recentelijk is aangetoond dat estramustine de functie van het P-glycoproteïne moduleert in
resistente cellijnen, waarbij de intracellulaire accumulatie van gelijktijdig toegediende
cytotoxische geneesmiddelen wordt verhoogd. Dit modulerende effect zou ten grondslag kunnen
liggen aan het synergistische effect in humane prostaattumorcellen
in vitro tussen estramustine en
andere agentia als
paclitaxel, vinblastine,
etoposide en
doxorubicine.
ESTR C 017 NL SmPC 08Jun2010-c.doc
pagina 5 van 8
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
Gegevens die een synergistisch effect
in vivo aantonen tussen estramustine en
etoposide bij
prostaattumoren bij ratten, ondersteunen deze hypothese.
Dit potentiërende effect is onlangs in een fase II trial aangetoond. Estracyt in combinatie met
vinblastine, etoposide dan wel
taxol geven een betere respons, dan ieder geneesmiddel
afzonderlijk, zonder dat er sprake is van een verhoogde toxiciteit.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Estramustinefosfaat is een pro-drug; Estramustinefosfaat wordt bijna niet onveranderd in het
plasma teruggevonden na orale toediening. De actieve metabolieten zijn estramustine en
estromustine.
AbsorptionDe absorptie van orale estramustinefosfaat vanuit het maagdarmkanaal is maximaal
75%. Estramustinefosfaat. vormt een nagenoeg onoplosbaar zout met calcium en andere
meerwaardige metaalionen, hetgeen de absorptiesnelheid nadelig beïnvloedt. Estracyt mag
daarom oraal nooit gelijktijdig worden gebruikt met melk, melkproducten of antacida.
Distribution
De eiwitbinding van estramustinefosfaat is hoog, 99%. Daarnaast zijn ook de actieve
metabolieten estramustine en estromustine in hoge mate aan eiwit gebonden. Estramustine en
estromustine zijn in menselijk prostaattumorweefsel teruggevonden na behandeling met
estramustinefosfaat. Bij dezelfde patiënt zijn hogere concentraties estramustinefosfaat gevonden
in het tumorweefsel dan in het plasma.
Metabolisme
De actieve metabolieten zijn estramustine en estromustine waarvan estromustine de belangrijkste
metaboliet in het plasma is. Voorts zijn ook estradiol en estron metabolieten van
estramustinefosfaat. De plasmaspiegels van deze stoffen vertonen een lineaire correlatie met de
toegediende doses. De “steady-state”-spiegels van de metabolieten blijven onveranderd tijdens
langdurige behandeling.
Eliminatie
De eliminatiehalfwaardetijd van estramustinefosfaat is ongeveer 3,7 uur, van estramustine
ongeveer 64 uur en van estromustine ongeveer 110 uur. Estramustine en estromustine worden via
de gal en de feces uitgescheiden en worden niet teruggevonden in de urine. Estradiol en estron
worden verder gemetaboliseerd en worden deels teruggevonden in de urine. Estramustine is een
remmer van P-lycoproteïne in cellijnen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De toxiciteit na eenmalige en meervoudige toediening is onderzocht bij ratten en/of muizen,
honden en apen. De belangrijkste doelorganen na orale en intraveneuze toediening van EMP bij
de bovengenoemde diersoorten zijn de hemolymfopoïetische en endocriene systemen en zowel de
mannelijke als de vrouwelijke geslachtsorganen. Bij honden en apen zijn de bovengenoemde
veranderingen voornamelijk toe te schrijven aan het oestrogene effect van de stof, terwijl bij
ratten zowel oestrogene als cytotoxische effecten zijn waargenomen.
ESTR C 017 NL SmPC 08Jun2010-c.doc
pagina 6 van 8
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
Er zijn geen studies uitgevoerd waarbij gekeken werd naar de voortplanting of de oncogeniciteit.
De mutageniciteit is niet volledig onderzocht. Desondanks dient EMP, net zoals andere
oestrogene en antimitotische agentia, te worden beschouwd als toxisch voor de geslachtsorganen
en in potentie mutageen en carcinogeen.
.
6. FARMACEUTISCHE
GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumlaurylsulfaat (E514),
talk (E553b),
magnesiumstearaat (E470b)
siliciumdioxide (E551).
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
Capsules in ongeopende blisterverpakking: 3 jaar.
Capsules in bruine glazen flaconverpakking: 5 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.
Estracyt in blisterverpakking is lichtgevoelig. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter
bescherming tegen licht .
Voor de bruine glazen flaconverpakking zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
40 stuks in bruine glazen flacon met polyethyleen verzegeling en schroefdop. Elke flacon bevat
een tablet silica droogmiddel.
40 stuks en 120 stuks in polyester/aluminium/PVC-blisterverpakkingen.
Mogelijk zijn niet alle verpakkingen in de handel.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer bv
Rivium Westlaan 142
2909 LD Capelle aan den IJssel
ESTR C 017 NL SmPC 08Jun2010-c.doc
pagina 7 van 8
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
RVG 07375.
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN
DE VERGUNNING
RVG 07375: 31 augustus 1977
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Laatste volledige herziening: 22 september 2010
ESTR C 017 NL SmPC 08Jun2010-c.doc
pagina 8 van 8
Printen
Doorsturen