Famciclovir 500 mg PCH, filmomhulde tabletten 500 mg
Registratienummer: RVG 34068
FAMCICLOVIR 125 MG PCH
FAMCICLOVIR 250 MG PCH
FAMCICLOVIR 500 MG PCH
filmomhulde tabletten
MODULE I : ALGEMENE GEGEVENS
Datum
: 2 juli 2008
1.3.1 :
Productinformatie
Bladzijde
:
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Famciclovir 125 mg PCH, filmomhulde tabletten 125 mg.
Famciclovir 250 mg PCH, filmomhulde tabletten 250 mg.
Famciclovir 500 mg PCH, filmomhulde tabletten 500 mg.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat respectievelijk 125 mg, 250 mg of 500 mg famciclovir.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE
VORM
Filmomhulde tablet.
125 mg: witte tot nagenoeg witte, ronde, filmomhulde tabletten met de opdruk 8117 aan de ene kant en
93 aan de andere kant.
250 mg: witte tot nagenoeg witte, ronde, filmomhulde tabletten met de opdruk 8118 aan de ene kant en
93 aan de andere kant.
500 mg: witte, capsulevormige, filmomhulde tabletten met de opdruk 8119 aan de ene kant en 93 aan
de andere kant.
4. KLINISCHE
GEGEVENS
4.1 Therapeutische
indicaties
- Behandeling van herpes genitalis infecties (eerste en recidiverende infecties) bij immunocompetente
patiënten.
- Onderdrukking van recidiverende herpes genitalis infecties bij immunocompetente patiënten.
- Behandeling van herpes zoster infecties van de huid en slijmvliezen bij immunocompetente
patiënten bij wie een ernstig beloop geanticipeerd wordt, inclusief herpes zoster ophthalmicus.
- Behandeling van herpes zoster- en herpes simplexinfecties bij immuungecompromitteerde
patiënten.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
Volwassenen
Eerste Herpes genitalis infecties:
rvg 34066-8 SPC 1.3.1 0708.2v.HC
FAMCICLOVIR 125 MG PCH
FAMCICLOVIR 250 MG PCH
FAMCICLOVIR 500 MG PCH
filmomhulde tabletten
MODULE I : ALGEMENE GEGEVENS
Datum
: 2 juli 2008
1.3.1 :
Productinformatie
Bladzijde
:
2
Gedurende 5 dagen driemaal daags 250 mg.
De eerste dosis dient zo spoedig mogelijk na het begin van de infectie te worden toegediend.
Recidiverende Herpes genitalis infecties:
Gedurende 5 dagen tweemaal daags 250 mg.
Aanbevolen wordt de behandeling te beginnen in de prodromale periode of zo snel mogelijk na het
optreden van laesies.
Onderdrukking van recidiverende herpes genitalis infecties bij immunocompetente patiënten:
Tweemaal daags 250 mg.
De behandeling dient periodiek te worden onderbroken met intervallen van 6 tot 12 maanden om
mogelijke veranderingen in het natuurlijke verloop van de ziekte te kunnen waarnemen.
Herpes zoster infectie, inclusief herpes zoster ophthalmicus, bij immunocompetente patiënten:
Gedurende 7 dagen driemaal daags 500 mg.
In het algemeen wordt aanbevolen de behandeling zo snel mogelijk (binnen 48 uur) na het optreden
van de huiduitslag te beginnen.
Herpes zoster infecties bij immuungecompromitteerde patiënten:
Gedurende 10 dagen driemaal daags 500 mg.
In het algemeen wordt aanbevolen de behandeling zo snel mogelijk (binnen 48 uur) na het optreden
van de huiduitslag te beginnen.
Herpes zoster ophthalmicus bij immunocompetente patiënten
Gedurende 7 dagen driemaal daags 500 mg.
Herpes simplex infecties bij immuungecompromitteerde patiënten:
Gedurende 7 dagen tweemaal daags 500 mg.
In het algemeen wordt aanbevolen de behandeling zo snel mogelijk na het optreden van de laesies te
beginnen.
Ouderen
Aanpassing van de dosering is niet vereist, tenzij er sprake is van een gestoorde nierfunctie.
Kinderen
Famciclovir wordt niet aanbevolen bij kinderen als gevolg van een tekort aan gegevens met betrekking
tot werkzaamheid en veiligheid.
rvg 34066-8 SPC 1.3.1 0708.2v.HC
FAMCICLOVIR 125 MG PCH
FAMCICLOVIR 250 MG PCH
FAMCICLOVIR 500 MG PCH
filmomhulde tabletten
MODULE I : ALGEMENE GEGEVENS
Datum
: 2 juli 2008
1.3.1 :
Productinformatie
Bladzijde
:
3
Gestoorde nierfunctie
Aangezien een verminderde nierfunctie een verminderde klaring van
penciclovir ten gevolge heeft,
dient extra aandacht te worden besteed aan patiënten met een gestoorde nierfunctie (zie rubriek 4.9).
Bij een verminderde nierfunctie worden de volgende doseringen aanbevolen:
Herpes genitalis (eerste infectie):
Creatinineklaring (ml/min/1,73m2)
Dosering
30-59
éénmaal
daags
250
mg
10-29
éénmaal
daags
125
mg
Herpes genitalis (recidiverende infecties):
Creatinineklaring (ml/min/1,73m2)
Dosering
30-59
éénmaal
daags
250
mg
10-29
éénmaal
daags
125
mg
Onderdrukking van recidiverende herpes genitalis infecties
Creatinineklaring (ml/min/1,73m2)
Dosering
30
geen
aanpassing
10-29
tweemaal
daags
125
mg
Herpes zoster infecties:
Creatinineklaring (ml/min/1,73m2)
Dosering
30-59
tweemaal
daags
250
mg
10-29
éénmaal
daags
250
mg
Herpes simplex infecties bij immuungecompromitteerde patiënten:
Creatinineklaring (ml/min/1,73m2)
Dosering
30-59
tweemaal
daags
250
mg
10-29
tweemaal
daags
125
mg
Wanneer alleen serumcreatinine beschikbaar is, dient een nomogram van de volgende formule
(Cockcroft en Gault) te worden gebruikt om een schatting te maken van de creatinineklaring.
Formule voor het schatten van de creatinineklaring (ml/min/1,73m2)):
{140-leeftijd (jaren)} x gewicht (kg) x
of 88,5 (mannen)
of 75,2 (vrouwen)
72 x serumcreatinine (µmol/l)
Er zijn onvoldoende gegevens voor een doseringsadvies voor patiënten met een creatinineklaring van
minder dan 10 ml/min/1,73m2.
Hemodialyse
Voor hemodialyse-patiënten wordt een doseringsinterval van 48 uur aanbevolen gedurende perioden
rvg 34066-8 SPC 1.3.1 0708.2v.HC
FAMCICLOVIR 125 MG PCH
FAMCICLOVIR 250 MG PCH
FAMCICLOVIR 500 MG PCH
filmomhulde tabletten
MODULE I : ALGEMENE GEGEVENS
Datum
: 2 juli 2008
1.3.1 :
Productinformatie
Bladzijde
:
4
tussen dialyse. Omdat een vier uur durende hemodialyse een reductie in de plasmaspiegel van
penciclovir van 75% veroorzaakt, moet meteen na de dialyse famciclovir worden toegediend.
De aanbevolen dosering is een standaarddosis bij eerste of recidiverende herpes infecties en bij herpes
zoster.
Gestoorde leverfunctie
Aanpassing van de dosering is niet nodig bij patiënten met een chronische leveraandoening die onder
controle is. Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar bij patiënten met een leveraandoening die in het
geheel niet onder controle is; als gevolg hiervan kan er geen exacte dosering worden aanbevolen voor
deze groep patiënten.
Wijze van toediening
Voor orale toediening.
Famciclovir kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
Bij ernstig zieke patiënten dient een parenterale behandeling te worden overwogen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor famciclovir of voor één van de hulpstoffen.
Overgevoeligheid voor penciclovir.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Speciale aandacht dient te worden geschonken aan patiënten met een gestoorde nierfunctie;
aanpassing van de dosering is dan noodzakelijk (zie rubriek 4.2 en 4.9). Voor patiënten met een
leveraandoening of oudere patiënten die een normale nierfunctie hebben zijn geen bijzondere
voorzorgen noodzakelijk.
Herpes genitalis is een seksueel overdraagbare aandoening. Om hun partners niet te infecteren mogen
patiënten, als laesies aanwezig zijn, geen geslachtsgemeenschap hebben, zelfs niet als de therapie
met een antiviraal geneesmiddel is ingesteld.
Tijdens behandeling met antivirale middelen, neemt de frequentie van virale verspreiding significant af.
Toch is het risico op overdracht theoretisch nog mogelijk. Patiënten dienen ter bescherming de juiste
maatregelen te nemen bij geslachtsgemeenschap.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Klinisch relevante interacties zijn niet waargenomen. Probenecide en andere geneesmiddelen die de
renale klaring beïnvloeden, kunnen ook de plasmaspiegel van penciclovir beïnvloeden. Men dient
rekening te houden met het optreden van interacties met stoffen welke door actieve tubulaire excretie
worden uitgescheiden, zoals
acetylsalicylzuur,
ibuprofen.
rvg 34066-8 SPC 1.3.1 0708.2v.HC
FAMCICLOVIR 125 MG PCH
FAMCICLOVIR 250 MG PCH
FAMCICLOVIR 500 MG PCH
filmomhulde tabletten
MODULE I : ALGEMENE GEGEVENS
Datum
: 2 juli 2008
1.3.1 :
Productinformatie
Bladzijde
:
5
Uit preklinisch onderzoek is gebleken dat geen inductie van cytochroom P450 optreedt. In een fase-I
studie zijn geen interacties waargenomen na gelijktijdig gebruik van
zidovudine en famciclovir.
4.6
Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er bestaan onvoldoende gegevens met betrekking tot het gebruik van famciclovir/penciclovir door
zwangere vrouwen. Uit dierproeven is geen reproductieve toxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het
potentiële risico voor mensen is onbekend. Famciclovir dient tijdens de zwangerschap niet gebruikt te
worden tenzij potentieel voordeel van de behandeling voor de moeder opweegt tegen het mogelijke
risico voor het kind.
Borstvoeding
Het is onbekend of famciclovir/penciclovir wordt uitgescheiden met de moedermelk. Uit dierproeven is
gebleken dat famciclovir/penciclovir in de moedermelk wordt uitgescheiden. Famciclovir dient niet te
worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen studies uitgevoerd met betrekking tot de rijvaardigheid of het vermogen om machines te
bedienen.
Indien patiënten duizeligheid, slaperigheid, verwardheid of andere centrale zenuwstelselstoornissen
ervaren tijdens de behandeling met famciclovir, moeten zij geen auto besturen en/of machines
bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De volgende bijwerkingen kunnen voorkomen gedurende het gebruik van famciclovir, onderverdeeld in
de volgende categorieën: zeer vaak (1/10), vaak (1/100, <1/10), soms (1/1.000, <1/100), zelden
(1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000).
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer zelden: trombocytopenie.
Psychische stoornissen
Zeer zelden: hallucinaties.
Zenuwstelselaandoeningen
Zelden: hoofdpijn, verwardheid (vooral bij ouderen).
Zeer zelden: duizeligheid, slaperigheid (vooral bij ouderen).
Maagdarmstelselaandoeningen
Zelden: misselijkheid, diarree, buikpijn.
Zeer zelden: braken, dyspepsie.
rvg 34066-8 SPC 1.3.1 0708.2v.HC
FAMCICLOVIR 125 MG PCH
FAMCICLOVIR 250 MG PCH
FAMCICLOVIR 500 MG PCH
filmomhulde tabletten
MODULE I : ALGEMENE GEGEVENS
Datum
: 2 juli 2008
1.3.1 :
Productinformatie
Bladzijde
:
6
Lever- en galaandoeningen
Zelden: verhoogd bilirubine en leverenzymen.
Zeer zelden: geelzucht.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer zelden: ernstige huidreacties, zoals Stevens-Johnson-syndroom, toxisch epidermale necrolyse en
erythema multiforme; pruritus; urticaria.
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer zelden: myalgie, artralgie.
Nier- en urinewegaandoeningen
Zelden: verhoogd serumkalium, veranderingen in creatinineklaring.
Zeer zelden: er is één melding van hemolytisch uremisch syndroom bij hoge doses famciclovir in een
immuungecompromitteerde patiënt.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zelden: vermoeidheid.
4.9 Overdosering
Er is beperkte ervaring met overdosering met famciclovir. Melding van toevallig optredende acute
overdosering (10,5 g) was asymptomatisch. Famciclovir is goed verdraagbaar bij chronisch gebruik (10
g/dag gedurende twee jaar). In geval van overdosering dient waar nodig een symptomatische en
ondersteunende behandeling gegeven te worden.
Een acute nierfunctiestoornis is zelden waargenomen bij patiënten met een onderliggende
nieraandoening waarbij de famciclovir-dosering niet was aangepast aan de mate van de verminderde
nierfunctie.
Penciclovir is dialyseerbaar. Na een vier uur durende hemodialyse zijn de plasma-concentraties met
ongeveer 75% verminderd.
5. FARMACOLOGISCHE
EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische
eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: nucleosiden en nucleotiden met uitzondering van reversibele
transcriptase remmers
ATC-code: JO5A B09
Famciclovir is een pro-drug. Na absorptie wordt famciclovir snel omgezet in penciclovir, waarvan de
werkzaamheid tegen herpes-simplex-virussen (HSV )(type 1 en 2) en varicella-zoster-virus (VZV)
in
vitro is aangetoond.
Het antivirale effect van oraal toegediend famciclovir is in verschillende dierstudies aangetoond,
waaronder verschillende onderzoeken in muizen met HSV infectie. Dit effect is het gevolg van de
in
rvg 34066-8 SPC 1.3.1 0708.2v.HC
FAMCICLOVIR 125 MG PCH
FAMCICLOVIR 250 MG PCH
FAMCICLOVIR 500 MG PCH
filmomhulde tabletten
MODULE I : ALGEMENE GEGEVENS
Datum
: 2 juli 2008
1.3.1 :
Productinformatie
Bladzijde
:
7
vivo omzetting in penciclovir. Penciclovir richt zich op viraal geïnfecteerde cellen. In deze cellen wordt
het snel en efficiënt omgezet in penciclovir-trifosfaat door middel van het
virale thymidine-kinase (TK).
Penciclovir-trifosfaat houdt zich meer dan 12 uur op in geïnfecteerde cellen waar het de replicatie van
viraal DNA remt. Het heeft een halfwaardetijd van 9, 10 en 20 uur in cellen die geïnfecteerd zijn met
respectievelijk het varicella-zoster-virus, het herpes-simplex-virus type 1 en het herpes-simplex-virus
type 2. In niet-geïnfecteerde cellen die behandeld worden met penciclovir zijn concentraties van
penciclovir-trifosfaat nauwelijks waarneembaar. Als gevolg hiervan is het niet aanneembaar dat niet-
geïnfecteerde cellen worden aangetast door therapeutische concentraties penciclovir.
De meest voorkomende vorm van resistentie van HSV-stammen tegen
aciclovir is een deficiëntie in de
synthese van het enzym TK. Van dergelijke stammen kan verwacht worden dat ze kruisresistentie
hebben tegen zowel penciclovir als
aciclovir.
De resultaten van klinische studies met penciclovir en famciclovir, inclusief studies waarbij patiënten
gedurende 4 maanden met famciclovir werden behandeld, laten een lage frequentie zien van
penciclovir-resistente isolaten: 0,3% van de tot nu toe in totaal 981 geteste isolaten en 0,19% van de
529 virus-isolaten van immuungecompromitteerde patiënten. Resistente isolaten werden aangetoond
aan het begin van de behandeling of in een placebo-groep. Er trad geen resistentie op tijdens of na
behandeling met famciclovir of penciclovir.
Zoals bij alle andere antivirale middelen is waargenomen, wordt verwacht dat resistentie kan
ontwikkelen bij sommige patiënten die langdurig worden behandeld. Echter, de frequentie waarin dit
voorkomt is nog niet vastgesteld.
In klinische studies zijn de effecten van famciclovir op direct virus gerelateerde parameters zoals
virusverspreiding en huidlaesies, aangetoond.
5.2 Farmacokinetische
gegevens
Na orale toediening wordt famciclovir snel geabsorbeerd en grotendeels omgezet in penciclovir. De
biologische beschikbaarheid van penciclovir na orale toediening van famciclovir bedraagt 77%.
De gemiddelde maximale plasmaconcentraties van penciclovir na een orale dosis famciclovir van 125
mg, 250 mg en 500 mg bedroeg respectievelijk 0,8 µg/ml, 1,6 µg/ml en 3,3 µg/ml en werd gemiddeld
45 minuten na toediening bereikt. Een geringe passage van de bloedhersenbarrière van metabolieten
is waargenomen in ratten. Bij patiënten met een verminderde nierfunctie is de klaring van penciclovir
eveneens verminderd. Bij patiënten met een verminderde leverfunctie vermindert de biologische
beschikbaarheid van penciclovir niet, maar wel de maximale plasmaspiegel. Inname met voedsel
resulteert in lagere maximale penciclovir plasmaspiegels, echter zonder effect op de biologische
beschikbaarheid van penciclovir.
rvg 34066-8 SPC 1.3.1 0708.2v.HC
FAMCICLOVIR 125 MG PCH
FAMCICLOVIR 250 MG PCH
FAMCICLOVIR 500 MG PCH
filmomhulde tabletten
MODULE I : ALGEMENE GEGEVENS
Datum
: 2 juli 2008
1.3.1 :
Productinformatie
Bladzijde
:
8
De plasmaconcentratie/tijd-curven van penciclovir zijn voor een éénmalige en herhaalde (tweemaal en
driemaal daags) dosis hetzelfde. De terminale plasmahalfwaardetijd van penciclovir bedraagt ongeveer
2 uur, zowel na een éénmalige als na herhaalde doses. Na herhaalde doses van famciclovir treedt
geen accumulatie van penciclovir op. Penciclovir en de 6-desoxyprecursor van deze stof binden zich
zwak (<20%) aan plasmaproteïnen.
Famciclovir wordt voornamelijk als penciclovir en de 6-desoxyprecursor daarvan uitgescheiden in de
urine. Er wordt geen onveranderd famciclovir aangetroffen in de urine. Tubulaire secretie draagt bij aan
de renale eliminatie.
Kenmerken bij patiënten
Een ongecompliceerde herpes zoster infectie heeft geen significante invloed op de farmacokinetische
parameters van penciclovir zoals gemeten na de orale toediening van famciclovir.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Carcinogeniteit
In twee jaar durende studies werd bij de maximaal verdraagbare doses (600 mg/kg/dag) in vrouwelijke
ratten een toename gezien in het voorkomen van adenocarcinomen in het borstweefsel, een veel
voorkomend carcinoom bij het soort ratten dat bij deze studies gebruikt wordt.
Bij een driemaal lagere dosis (200 mg/kg/dag), waarbij de blootstelling ongeveer het drievoudige is van
de blootstelling bij therapeutische doseringen bij de mens (tweemaal daags 250 mg), is geen effect op
de tumor-incidentie waargenomen.
Er was geen invloed op het voorkomen van neoplasieën bij mannelijke ratten of in muizen van beide
seksen.
Hoewel de relevantie van deze bevinding bij de mens niet bekend is, is de veiligheidsmarge zeer
gering. Overigens wordt langdurig gebruik van famciclovir niet aanbevolen.
Genotoxiciteit
In een serie van
in vivo en
in vitro testen is gebleken dat famciclovir niet genotoxisch is.
Van penciclovir is aangetoond, evenals voor andere substanties van deze groep, dat het
chromosomale beschadiging kan veroorzaken. Daarentegen veroorzaakt het geen genmutaties in
bacteriële en zoogdiercelsystemen, noch zijn er aanwijzingen voor een toename van DNA herstel
in
vitro.
Reproductieve toxiciteit
Famciclovir werd goed verdragen in proefdieren. Zoals bij andere geneesmiddelen van deze klasse
werden degeneratieve veranderingen van het testisepitheel waargenomen.
In dierstudies met dosis van 500 mg/kg werd een vermindering van de fertiliteit bij mannelijke ratten
rvg 34066-8 SPC 1.3.1 0708.2v.HC
FAMCICLOVIR 125 MG PCH
FAMCICLOVIR 250 MG PCH
FAMCICLOVIR 500 MG PCH
filmomhulde tabletten
MODULE I : ALGEMENE GEGEVENS
Datum
: 2 juli 2008
1.3.1 :
Productinformatie
Bladzijde
:
9
waargenomen. De fertiliteit bij vrouwelijke ratten werd niet beïnvloed door famciclovir. Famciclovir heeft
geen invloed op de zaadcelconcentratie, -morfologie en beweeglijkheid bij de man.
6. FARMACEUTISCHE
GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Kern:
Microkristallijne cellulose (E460)
Colloïdaal siliciumdioxide (E551)
Natriumzetmeelglycolaat (type A)
Laag gesubstitueerd hydroxypropylcellulose
Croscarmellose
natrium
Natriumstearylfumaraat
Coating:
Titaandioxide (E171)
Polydextrose (E1200)
Hypromellose (E 464)
Triacetine (E1518)
Macrogol 8000
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
De blisterverpakking in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Witte opaak PVC/PE/Aclar
aluminium blisterverpakking
125 mg: 1, 10, 21 en 30 filmomhulde tabletten. Eenheids-aflever-verpakking (EAV) van 50 (50x1)
filmomhulde tabletten.
250 mg: 1, 12, 14, 15, 20, 21, 30, 56 en 60 filmomhulde tabletten. Eenheids-aflever-verpakking (EAV)
van 50 (50x1) filmomhulde tabletten.
500 mg: 1, 10, 14, 15, 20, 21, 30, 56 en 60 filmomhulde tabletten. Eenheids-aflever-verpakking (EAV)
rvg 34066-8 SPC 1.3.1 0708.2v.HC
FAMCICLOVIR 125 MG PCH
FAMCICLOVIR 250 MG PCH
FAMCICLOVIR 500 MG PCH
filmomhulde tabletten
MODULE I : ALGEMENE GEGEVENS
Datum
: 2 juli 2008
1.3.1 :
Productinformatie
Bladzijde
:
10
van 50 (50x1) filmomhulde tabletten.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
De blisterverpakking in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pharmachemie BV
Swensweg 5
Postbus 552
2003 RN Haarlem
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
RVG 34066, filmomhulde tabletten 125 mg
RVG 34067, filmomhulde tabletten 250 mg
RVG 34068, filmomhulde tabletten 500 mg
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
11 juli 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
0708.2v.HC
rvg 34066-8 SPC 1.3.1 0708.2v.HC