FazaClo 12,5 mg, orodispergeerbare tabletten
Registratienummer: RVG 103915
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
FazaClo 12,5 mg orodispergeerbare tabletten
FazaClo 25 mg orodispergeerbare tabletten
FazaClo 100 mg orodispergeerbare tabletten
Agranulocytose
Clozapine kan agranulocytose veroorzaken. Het gebruik ervan moet worden beperkt tot
patiënten:
·
met schizofrenie die niet reageren op of intolerant zijn voor behandeling met
antipsychotica, of met psychose bij de ziekte van Parkinson wanneer andere
behandelingsstrategieën hebben gefaald (zie rubriek 4.1),
·
die in het begin een normaal leukocytenpatroon hebben (aantal witte bloedcellen
3500/mm3 [3,5 × 109/l] en een absoluut neutrofielenaantal (ANC) 2000/mm3 [2,0 × 109/l]),
en
·
bij wie regelmatig het leukocytenaantal en het ANC kunnen worden bepaald als volgt:
wekelijks tijdens de eerste 18 weken van de behandeling, en daarna ten minste iedere 4
weken gedurende de hele behandeling. Controle moet doorgaan gedurende de behandeling
en tot 4 weken na volledig stopzetten van FazaClo.
Voorschrijvende artsen dienen zich strikt te houden aan de noodzakelijke veiligheidsmaatregelen.
Bij elk bezoek moet een patiënt die FazaClo krijgt eraan worden om onmiddellijk contact op te
nemen met de behandelende arts, als een infectie van welke aard dan ook zich begint te
ontwikkelen. Speciale aandacht moet worden besteed aan griepachtige klachten, zoals koorts of
keelpijn, en aan andere tekenen van infectie, die op neutropenie kunnen duiden.
FazaClo moet worden afgeleverd onder strikt medisch toezicht in overeenstemming met de officiële
aanbevelingen.
Myocarditis
Clozapine wordt geassocieerd met een verhoogd risico op myocarditis die, in zeldzame gevallen,
fataal was. Het verhoogde risico op myocarditis is het grootst tijdens de eerste 2 maanden van de
behandeling. Fatale gevallen van cardiomyopathie zijn ook gemeld, doch zelden.
Myocarditis of cardiomyopathie moeten vermoed worden bij patiënten die tijdens rust
aanhoudende tachycardie hebben, met name tijdens de eerste 2 maanden van de behandeling, en/of
palpitaties, aritmieën, pijn op de borst en andere tekenen en symptomen van hartfalen (bijv.
onverklaarbare moeheid, dyspnoe, tachypnoe) of symptomen die lijken op een myocardinfarct.
Als myocarditis of cardiomyopathie wordt vermoed, moet de behandeling met FazaClo
onmiddellijk worden stopgezet en moet de patiënt onmiddellijk worden doorverwezen naar een
cardioloog.
Patiënten die clozapine-geïnduceerde myocarditis of cardiomyopathie ontwikkelen, mogen niet
opnieuw worden blootgesteld aan clozapine.
2 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 12,5, 25 of 100 mg clozapine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
2
3 FARMACEUTISCHE
VORM
Orodispergeerbare tablet
FazaClo 12,5 mg
Orodispergeerbare, gele, ronde tablet van 6 mm met de inscriptie "A05" aan een zijde.
FazaClo 25 mg
Orodispergeerbare, gele, ronde tablet van 8 mm met de inscriptie "A06" aan een zijde.
FazaClo 100 mg
Orodispergeerbare, gele, ronde tablet van 13 mm met de inscriptie "A08" aan een zijde.
4 KLINISCHE
GEGEVENS
4.1 Therapeutische
indicaties
FazaClo is geïndiceerd bij therapieresistente schizofreniepatiënten en bij schizofreniepatiënten die
ernstige, onbehandelbare neurologische bijwerkingen vertonen op andere antipsychotica, waaronder
atypische antipsychotica.
Therapieresistentie wordt gedefinieerd als een gebrek aan bevredigende klinische verbetering ondanks
het gebruik van adequate doseringen van ten minste twee verschillende antipsychotica, waaronder een
atypisch antipsychoticum, voorgeschreven gedurende een adequate duur.
FazaClo is tevens geïndiceerd voor psychotische aandoeningen die optreden tijdens het beloop van de
ziekte van Parkinson, in gevallen waar standaardtherapie heeft gefaald.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De dosering moet individueel worden aangepast. Voor elke patiënt moet de laagste effectieve dosering
gebruikt worden.
Het starten van de behandeling met FazaClo moet worden beperkt tot die patiënten met een
leukocytenaantal van 3500/mm3 (3,5 × 109/l) en een ANC van 2000/mm3 (2,0 × 109/l) binnen de
gestandaardiseerde normaalwaarden.
Dosisaanpassing is geïndiceerd bij patiënten die tevens geneesmiddelen krijgen die farmacodynamische
en farmacokinetische interacties met FazaClo aangaan, zoals benzodiazepines of selectieve
serotonineheropnameremmers (zie rubriek 4.5).
FazaClo lost snel op in de mond. Bij FazaClo-tabletten in individuele blisters, de orodispergeerbare
tablet niet door de folie drukken. Pel de folie van de blister af en neem voorzichtig de orodispergeerbare
tablet uit de verpakking.
Plaats de FazaClo-tablet in de mond en laat hem oplossen. Doorslikken met speeksel. Water is niet nodig
om FazaClo in te nemen.
FazaClo kan met of zonder voedsel ingenomen worden.
De volgende dosissen worden aanbevolen:
3
Therapieresistente schizofreniepatiënten
Start van de behandeling
De startdosis is één of tweemaal 12,5 mg op de eerste dag, gevolgd door één of tweemaal 25 mg op de
tweede dag. Als dit goed verdragen wordt, kan de dagelijkse dosis langzaam worden verhoogd in
stappen van 25 tot 50 mg om een dosering van maximaal 300 mg/dag binnen 2 tot 3 weken te bereiken.
Daarna kan zo nodig de dagelijkse dosis verder worden verhoogd in stappen van 50 tot 100 mg tweemaal
of, bij voorkeur, éénmaal per week.
Gebruik bij ouderen
Het wordt aanbevolen om de behandeling te starten met een bijzonder lage dosering (éénmaal 12,5 mg op
de eerste dag), met vervolgens dosisverhogingen in stappen van niet meer dan 25 mg/dag.
Gebruik door kinderen en adolescenten
FazaClo wordt niet aanbevolen voor gebruik in kinderen en adolescenten jonger dan 16 jaar omdat er
beperkte gegevens zijn over de veiligheid en effectiviteit van FazaClo in deze groep. FazaClo mag
daarom niet worden gebruikt bij deze groep totdat aanvullende gegevens beschikbaar zijn.
Therapeutisch dosisbereik
Bij de meeste patiënten kan een antipsychotisch effect worden verwacht met 200 tot 450 mg/dag,
gegeven in verdeelde doses. De totale dagdosis kan worden verdeeld in ongelijke porties, met de
grootste dosis rond bedtijd. Voor onderhoudsdosis, zie hieronder.
Maximale dosis
Om het volledige therapeutische effect te krijgen, kan een klein aantal patiënten een hogere dosering
nodig hebben, waarbij voorzichtige verhogingen (d.w.z. niet groter dan 100 mg) toegestaan zijn tot 900
mg/dag. Er moet rekening worden gehouden met de mogelijkheid van toegenomen bijwerkingen (met
name toevallen) bij doseringen groter dan 450 mg/dag.
Onderhoudsdosis
Na het bereiken van het maximale therapeutische effect kunnen veel patiënten op lagere doseringen
worden ingesteld. Daarom wordt een voorzichtige neerwaartse titratie aanbevolen. Behandeling moet
worden voortgezet gedurende ten minste 6 maanden. Als de dagdosering niet meer dan 200 mg bedraagt,
kan worden volstaan met één toediening per dag, `s avonds.
Beëindigen van de behandeling
In het geval van geplande beëindiging van de behandeling met FazaClo wordt een geleidelijke
dosisvermindering over een periode van 1 tot 2 weken aanbevolen. Als abrupt stopzetten noodzakelijk is
(bijvoorbeeld wegens leukopenie), moet de patiënt zorgvuldig worden geobserveerd op het optreden van
ontwenningsverschijnselen (zie rubriek 4.4).
Herstarten van de behandeling
Bij patiënten die de laatste dosis van FazaClo meer dan 2 dagen geleden hebben gekregen, moet de
behandeling opnieuw worden gestart met één of tweemaal 12,5 mg op de eerste dag Als deze dosis goed
verdragen wordt, is het mogelijk om de dosis sneller te titreren naar het therapeutische niveau dan wordt
aanbevolen voor initiële behandeling. Echter, bij elke patiënt die eerder een ademhalings- of
hartstilstand heeft ondervonden tijdens de initiële dosering (zie rubriek 4.4), maar die daarna met succes
kon worden getitreerd naar een therapeutische dosis, moet hertitreren met extreme voorzichtigheid
gebeuren.
4
Overschakeling van een andere antipsychotische behandeling naar FazaClo
In het algemeen wordt aanbevolen om FazaClo niet te gebruiken in combinatie met andere
antipsychotica. Als behandeling met FazaClo moet worden gestart bij een patiënt die orale
antipsychotische behandeling krijgt, wordt aanbevolen om het andere antipsychoticum eerst te stop te
zetten door de dosering af te bouwen.
Psychotische aandoeningen die optreden tijdens het beloop van de ziekte van Parkinson, in die
gevallen waar standaardtherapie heeft gefaald
De startdosis mag niet hoger zijn dan 12,5 mg/dag, 's avonds toegediend. Vervolgens moet de dosis
worden verhoogd met stappen van 12,5 mg, met een maximum van twee stappen per week tot een
maximum van 50 mg, een dosering die niet eerder kan worden bereikt dan aan het einde van de tweede
week. De totale dagdosering wordt bij voorkeur gegeven als een éénmalige dosis 's avonds.
De gemiddelde effectieve dosis bedraagt meestal 25 tot 37,5 mg/dag. In het geval de behandeling met
een dosis van 50 mg gedurende tenminste één week geen bevredigende therapeutische respons geeft, mag
de dosering voorzichtig worden verhoogd met stappen van 12,5 mg/week.
De dosering van 50 mg/dag mag alleen worden overschreden in uitzonderlijke gevallen en de
maximumdosering van 100 mg/dag mag nooit worden overschreden.
Dosisverhogingen moeten worden beperkt of uitgesteld als orthostatische hypotensie, excessieve sedatie
of verwarring optreedt. De bloeddruk moet worden gecontroleerd tijdens de eerste weken van de
behandeling.
Wanneer er een complete remissie is van de psychotische symptomen gedurende tenminste 2 weken, is
een verhoging van de antiparkinsonmedicatie mogelijk, indien geïndiceerd op basis van de motorische
status. Als deze benadering leidt tot terugkeer van psychotische symptomen, mag de dosering van
FazaClo worden verhoogd met stappen van 12,5 mg/week tot een maximum van 100 mg/dag, gegeven in
één of twee doses (zie hierboven).
Het beëindigen van de behandeling: een geleidelijke dosisvermindering in stappen van 12,5 mg over een
periode tenminste één week (bij voorkeur twee) wordt aanbevolen.
De behandeling moet onmiddellijk worden stopgezet in het geval van neutropenie of agranulocytose
zoals aangegeven in rubriek 4.4. In dit geval is zorgvuldige psychiatrische controle van de patiënt van
belang aangezien symptomen snel kunnen terugkeren.
4.3 Contra-indicaties
· Overgevoeligheid voor de actieve stof of voor een van de hulpstoffen.
· Patiënten die niet in staat zijn om regelmatig bloedonderzoek te ondergaan.
· Voorgeschiedenis van toxische of idiosyncratische granulocytopenie/agranulocytose (met
uitzondering van granulocytopenie/agranulocytose als gevolg van eerdere chemotherapie).
· Voorgeschiedenis van clozapine-geïnduceerde agranulocytose.
· Gestoorde beenmergfunctie.
· Ongecontroleerde epilepsie.
· Alcohol- en andere toxische psychosen, geneesmiddelenintoxicatie, comateuze toestanden.
· Circulatoire collaps en/of depressie van het centraal zenuwstelsel ongeacht de oorzaak.
· Ernstige nier- of hartaandoeningen (bijv. myocarditis).
· Actieve leverziekte gepaard gaande met misselijkheid, anorexie of geelzucht; progressieve
leverziekte, leverfalen.
· Paralytische ileus.
· Behandeling met FazaClo mag niet tegelijk worden gestart met geneesmiddelen waarvan bekend is
dat ze agranulocytose kunnen veroorzaken; gelijktijdig gebruik met depot antipsychotica moet
worden afgeraden.
5
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
FazaClo kan agranulocytose veroorzaken. De incidentie van agranulocytose en het sterftecijfer bij
diegenen die agranulocytose ontwikkelen zijn aanzienlijk afgenomen sinds het instellen van de bepaling
van leukocytenaantal en ANC. De volgende voorzorgsmaatregelen zijn daarom verplicht en moeten
worden uitgevoerd in overeenstemming met officiële aanbevelingen.
Vanwege de risico's van FazaClo is het gebruik ervan beperkt tot patiënten bij wie behandeling is
geïndiceerd zoals uiteengezet in rubriek 4.1 en:
· die in het begin normale leukocytenwaarden hebben (leukocytenaantal 3500/mm3 (3,5 × 109/l)
en ANC 2000/mm3 (2,0 × 109/l), en
· bij wie regelmatig bepaling van het leukocytenaantal en ANC kan worden uitgevoerd, wekelijks
in de eerste 18 weken en vervolgens ten minste eens in de 4 weken. Controle moet worden
voortgezet gedurende de hele behandeling en tot 4 weken na het volledig stopzetten van de
behandeling met FazaClo.
Voordat behandeling met clozapine wordt gestart, moeten patiënten eerst een bloedonderzoek (zie
agranulocytose) en een lichamelijk onderzoek ondergaan en moet de voorgeschiedenis worden bepaald.
Patiënten met een voorgeschiedenis van hartziekte of abnormale bevindingen m.b.t. het hart bij
lichamelijk onderzoek moeten worden doorverwezen naar een specialist voor andere onderzoeken die
een ECG kunnen omvatten, en de patiënt mag enkel behandeld worden indien de verwachte voordelen
duidelijk opwegen tegen de risico's (zie rubriek 4.3). De behandelend arts moet overwegen een ECG uit
te voeren voorafgaand aan de behandeling.
Voorschrijvende artsen dienen zich strikt te houden aan de noodzakelijke veiligheidsmaatregelen.
Voordat de behandeling wordt gestart, moeten artsen zich, naar hun beste weten, ervan verzekeren dat
de patiënt niet eerder hematologische bijwerkingen heeft gehad door clozapine, waardoor het stopzetten
ervan noodzakelijk was. Recepten mogen niet worden afgegeven voor periodes die langer zijn dan de
tijd tussen twee bloedbeeldbepalingen.
Op elk moment van de behandeling met FazaClo is onmiddellijk stopzetten van FazaClo vereist als het
leukocytenaantal lager is dan 3000/mm3 (3,0 × 109/l) of als het ANC lager is dan 1500/mm3 (1,5 ×
109/l). Patiënten bij wie FazaClo is stopgezet vanwege een te laag leukocytenaantal of ANC, mogen
niet opnieuw worden blootgesteld aan FazaClo.
Bij elk bezoek moet een patiënt die FazaClo krijgt eraan worden om onmiddellijk contact op te nemen
met de behandelende arts, als een infectie van welke aard dan ook zich begint te ontwikkelen. Speciale
aandacht moet worden besteed aan griepachtige klachten, zoals koorts of keelpijn, en aan andere
tekenen van infectie, die op neutropenie kunnen duiden. Patiënten en hun verzorgers moet worden
verteld dat er onmiddellijk een bloedbeeldbepaling moet worden uitgevoerd als één of meerdere van
deze symptomen optreden. Voorschrijvende artsen wordt aangeraden om van alle patiënten de
resultaten van het bloedonderzoek bij te houden en om alle stappen te ondernemen die noodzakelijk zijn
om te voorkomen dat deze patiënten in de toekomst per ongeluk opnieuw worden blootgesteld.
Patiënten met een geschiedenis van primaire beenmergaandoeningen mogen alleen worden behandeld
als het voordeel opweegt tegen het risico. Zij moeten zorgvuldig worden onderzocht door een
hematoloog voordat zij beginnen met FazaClo.
Speciale aandacht moet worden besteed aan patiënten met een laag leukocytenaantal door benigne
etnische neutropenie; FazaClo kan worden gestart met goedkeuring van een hematoloog.
6
Controle van leukocytenaantal en ANC
Het leukocytenaantal en differentiële telling moeten worden bepaald binnen 10 dagen voor het starten
van de behandeling met FazaClo om er zeker van te zijn dat alleen patiënten met een normaal
leukocytenaantal en ANC (leukocytenaantal 3500/mm3 [3,5 × 109/l] en ANC 2000/mm3 [2,0 × 109/l])
het geneesmiddel zullen krijgen. Na de start van de behandeling met FazaClo moeten leukocytenaantal
en ANC wekelijks worden gecontroleerd in de eerste 18 weken, en daarna ten minste eens per 4 weken.
De controle moet voortgezet worden tijdens de hele behandeling en gedurende 4 weken na geheel
stopzetten van FazaClo of totdat hematologisch herstel heeft plaatsgevonden (zie onder
Laag
leukocytenaantal/ANC hieronder). Bij elk consult moet de patiënt eraan herinnerd worden onmiddellijk
contact op te nemen met de behandelend arts als enige infectie, koorts, keelpijn, of andere griepachtige
verschijnselen zich ontwikkelen. Het leukocytenaantal en de differentiële telling moeten onmiddellijk
worden bepaald als een symptoom of teken van infectie optreedt.
Laag leukocytenaantal/ANC
Als tijdens de behandeling met FazaClo het leukocytenaantal daalt tot waarden tussen 3500/mm3
(3,5 × 109/l) en 3000/mm3 (3,0 x 109/l) of als het ANC daalt tot waarden tussen 2000/mm3 (2,0 × 109/l)
en 1500/mm3 (1,5 × 109/l), dan moet hematologische controle ten minste tweemaal per week worden
uitgevoerd totdat leukocytenaantal en ANC van de patiënt zijn gestabiliseerd binnen het bereik 3000
3500/mm3 (3,03,5 × 109/l) resp. 15002000/mm3 (1,52,0 × 109/l), of hoger.
Onmiddellijk stopzetten van de behandeling met FazaClo is verplicht als het leukocytenaantal lager is
dan 3000/mm3 (3,0 × 109/l) of als het ANC lager is dan 1500/mm3 (1,5 × 109/l) tijdens de behandeling
met FazaClo. Het leukocytenaantal en de differentiële telling moeten dan dagelijks worden bepaald en
patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op griepachtige symptomen of andere symptomen die
kunnen duiden op een infectie. Het wordt aangeraden om de hematologische waarden te bevestigen met
twee bepalingen op twee achtereenvolgende dagen. FazaClo moet echter worden stopgezet na de eerste
bloedbepaling.
Na stopzetten van FazaClo is hematologische controle vereist totdat hematologisch herstel is opgetreden.
Tabel 1
Aantal bloedcellen
Vereiste actie
Leukocytenaantal/mm3 (/l) ANC/mm3 (/l)
3500 (3,5 × 109)
2000 (2,0 × 109)
Voortzetten van de behandeling met FazaClo
30003500
15002000
Voortzetten van de behandeling met FazaClo,
(3,03,5 × 109)
(1,5-2,0 × 109)
tweemaal per week het bloed testen totdat
aantallen stabiliseren of toenemen
<3000 (<3,0 × 109)
<1500 (<1,5 × 109)
De behandeling met FazaClo onmiddellijk
stopzetten, het bloed dagelijks testen totdat
hematologische abnormaliteit is hersteld,
controleren op infectie. De patiënt niet
opnieuw blootstellen.
Als FazaClo is stopgezet en er treedt een verdere daling op in het leukocytenaantal tot onder
2000/mm3 (2,0 × 109/l) of het ANC daalt tot onder 1000/mm3 (1,0 × 109/l), dan moet de behandeling
van deze toestand worden begeleid door een ervaren hematoloog.
Stopzetten van de behandeling om hematologische redenen
Patiënten bij wie FazaClo is stopgezet vanwege een te laag leukocytenaantal of ANC (zie hierboven),
mogen niet opnieuw worden blootgesteld aan FazaClo.
7
Voorschrijvende artsen wordt aangeraden om van alle patiënten de resultaten van bloedonderzoeken bij
te houden en om alle stappen te ondernemen die noodzakelijk zijn om te voorkomen dat deze patiënten in
de toekomst per ongeluk opnieuw worden blootgesteld.
Stopzetten van de behandeling om andere redenen
Bij patiënten die FazaClo langer dan 18 weken hebben gekregen en bij wie de behandeling langer dan 3
dagen maar korter dan 4 weken onderbroken is geweest, moeten het leukocytenaantal en ANC wekelijks
worden gecontroleerd gedurende nog eens 6 weken. Als er geen hematologische afwijkingen optreden,
kan controle met tussenpozen van niet meer dan 4 weken worden hervat. Als de behandeling met
FazaClo 4 weken of langer onderbroken is geweest, is wekelijkse controle vereist gedurende de volgende
18 weken van de behandeling en moet de dosis opnieuw getitreerd worden (zie rubriek 4.2).
Andere voorzorgsmaatregelen
In het geval van
eosinofilie wordt stopzetten van FazaClo aanbevolen als het eosinofielenaantal stijgt tot
boven 3000/mm3 (3,0 × 109/l); behandeling mag pas opnieuw worden gestart nadat het eosinofielenaantal
is gedaald onder 1000/mm3 (1,0 × 109/l).
In het geval van
trombocytopenie wordt aanbevolen om de behandeling met FazaClo te stoppen als het
trombocytenaantal daalt tot onder 50.000/mm3 (50 × 109/l).
Orthostatische hypotensie, met of zonder syncope, kan optreden tijdens behandeling met FazaClo.
Zelden kan een collaps ernstig zijn en gepaard gaan met hart- en/of ademhalingsstilstand. Zulke gevallen
treden waarschijnlijk eerder op bij gelijktijdig gebruik van benzodiazepines of andere psychotrope
geneesmiddelen (zie rubriek 4.5) en tijdens initiële titratie gepaard gaande met snelle dosisverhogingen;
in zeer zeldzame gevallen kunnen ze zelfs na de eerste dosis optreden. Daarom hebben patiënten die
beginnen met behandeling met FazaClo streng medisch toezicht nodig. Controle van de bloeddruk in
staande en liggende positie is noodzakelijk tijdens de eerste weken van behandeling bij patiënten met de
ziekte van Parkinson.
Analyse van veiligheidsgegevens wijst erop dat het gebruik van clozapine geassocieerd is met een
verhoogd risico op
myocarditis, met name tijdens, maar niet beperkt tot, de eerste twee maanden van de
behandeling. Sommige gevallen van myocarditis hadden een fatale afloop.
Pericarditis/pericardiale
effusie en
cardiomyopathie zijn eveneens gemeld in samenhang met het gebruik van clozapine. Onder
deze meldingen waren eveneens fatale gevallen. Myocarditis of cardiomyopathie moeten vermoed
worden bij patiënten die tijdens rust aanhoudende tachycardie hebben, met name tijdens de eerste twee
maanden van de behandeling, en/of palpitaties, aritmieën, pijn op de borst en andere tekenen en
symptomen van hartfalen (bijv. onverklaarbare moeheid, dyspnoe, tachypnoe) of symptomen die lijken
op een myocardinfarct. Andere symptomen die aanwezig kunnen zijn in aanvulling op de
bovengenoemde zijn griepachtige symptomen. Als myocarditis of cardiomyopathie wordt vermoed,
moet de behandeling met FazaClo onmiddellijk worden stopgezet en moet de patiënt onmiddellijk
worden doorverwezen naar een cardioloog.
Patiënten met clozapine-geïnduceerde myocarditis of cardiomyopathie mogen niet opnieuw worden
blootgesteld aan FazaClo.
Patiënten met een voorgeschiedenis van epilepsie moeten zorgvuldig worden geobserveerd tijdens de
behandeling met FazaClo aangezien dosisgerelateerde convulsies zijn gemeld. In zulke gevallen moet de
dosering worden verlaagd (zie rubriek 4.2) en indien nodig moet behandeling met een anticonvulsivum
worden gestart.
FazaClo mag worden toegediend aan patiënten met stabiele pre-existerende leveraandoeningen, maar
leverfunctietesten moeten regelmatig worden uitgevoerd. Leverfunctietesten moeten worden uitgevoerd
bij patiënten bij wie zich symptomen van mogelijke
leverdysfunctie, zoals misselijkheid, braken en/of
anorexie, ontwikkelen tijdens behandeling met FazaClo. Als de verhoging van de waarden klinisch
relevant is (meer dan 3 maal de UNL) of als symptomen van geelzucht optreden, moet de behandeling
8
met FazaClo worden stopgezet. De behandeling mag alleen worden hervat (zie
Herstarten van de
behandeling onder rubriek 4.2) als de resultaten van de leverfunctietesten normaal zijn. In zulke
gevallen moet de leverfunctie nauwkeurig worden gecontroleerd na herintroductie van FazaClo.
Clozapine heeft een anticholinerge werking, die bijwerkingen in het gehele lichaam kan veroorzaken.
Zorgvuldige controle is aangewezen in de aanwezigheid van
prostaatvergroting en
nauwe-
kamerhoekglaucoom. Waarschijnlijk is het toe te schrijven aan de anticholinerge eigenschappen dat in
samenhang met clozapine verschillende gradaties van
remming van de darmperistaltiek gemeld zijn,
variërend van
constipatie tot
intestinale obstructie, fecale impactie en
paralytische ileus (zie rubriek
4.8). In zeldzame gevallen hadden deze gevallen een fatale afloop. Speciale aandacht is nodig bij
patiënten die tegelijk geneesmiddelen krijgen waarvan bekend is dat ze constipatie veroorzaken (met
name die met anticholinerge eigenschappen zoals sommige antipsychotica, antidepressiva en anti-
Parkinsonmiddelen), patiënten met een voorgeschiedenis van colonaandoeningen of een
voorgeschiedenis van chirurgie van de onderbuik, aangezien deze de situatie kunnen verergeren. Het is
van belang dat constipatie wordt herkend en actief behandeld.
Tijdens de behandeling met FazaClo kunnen bij patiënten voorbijgaande
temperatuurverhogingen boven 38°C optreden, met de hoogste incidentie binnen de eerste 3 weken van de behandeling. Deze
koorts is in het algemeen benigne. Soms kan hij gepaard gaan met een toename of afname van het
leukocytenaantal. Patiënten met koorts moeten zorgvuldig worden onderzocht om de mogelijkheid van
een onderliggende infectie of de ontwikkeling van agranulocytose uit te sluiten. In aanwezigheid van
hoge koorts moet de mogelijkheid van een
maligne neurolepticasyndroom (MNS) worden overwogen.
Verminderde glucosetolerantie en/of ontwikkeling of exacerbatie van diabetes mellitus is zelden
gemeld tijdens behandeling met clozapine. Een mechanisme voor deze mogelijke relatie is nog niet
vastgesteld. Gevallen van ernstige hyperglykemie met ketoacidose of hyperosmolair coma zijn zeer
zelden gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hyperglykemie. Sommige gevallen hadden een
fatale afloop. Wanneer follow-upgegevens beschikbaar waren, resulteerde stopzetten van clozapine
meestal in verbetering van de verminderde glucosetolerantie, en bij het opnieuw instellen van clozapine
kwam die weer terug. Het stopzetten van clozapine moet worden overwogen bij patiënten bij wie actieve
medische behandeling van hyperglykemie heeft gefaald.
Aangezien clozapine in verband kan worden gebracht met
trombo-embolie, moet immobilisatie van de
patiënt worden vermeden.
Er zijn bij gebruik van antipsychotica gevallen van veneuze trombo-embolie gemeld. Aangezien
patiënten onder behandeling met antipsychotica zich vaak presenteren met verworven risicofactoren voor
veneuze trombo-embolie, dienen alle mogelijke risicofactoren hiervoor voorafgaand aan en tijdens de
behandeling met FazaClo onderkend te worden en voorzorgsmaatregelen getroffen te worden.
Acute ontwenningsverschijnselen zijn gemeld bij abrupt stopzetten van clozapine, daarom wordt
geleidelijke beëindiging van de behandeling aangeraden. Als abrupt stopzetten noodzakelijk is (bijv.
vanwege leukopenie), moet de patiënt zorgvuldig worden geobserveerd voor het opnieuw optreden van
psychotische symptomen en symptomen die gerelateerd zijn aan cholinerge rebound, zoals overmatig
zweten, hoofdpijn, misselijkheid, braken en diarree.
Bij sommige atypische antipsychotica is een ongeveer driemaal zo hoog risico van cerebrovasculaire
bijwerkingen waargenomen bij gerandomiseerde placebogecontroleerde klinische proeven in de
dementiapopulatie. Het mechanisme dat aan de basis ligt van dat verhoogde risico, is niet bekend. Een
verhoogd risico kan niet worden uitgesloten met andere antipsychotica of bij andere patiëntenpopulaties.
Clozapine dient voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten met risicofactoren voor een beroerte.
Net als bij andere antipsychotica is voorzichtigheid vereist bij patiënten met cardiovasculaire
aandoeningen of QT-interval verlenging in de familie.
Net als bij andere antipsychotica moet voorzichtigheid worden betracht als clozapine tegelijkertijd wordt
voorgeschreven met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen.
9
FazaClo bevat een bron van fenylalanine. Dit kan schadelijk zijn voor personen
met
fenylketonurie.
Gebruik bij ouderen
Het wordt aangeraden om de behandeling bij ouderen te starten met een lagere dosering (zie rubriek 4.2).
Orthostatische hypotensie kan optreden bij behandeling met clozapine en er zijn meldingen van
tachycardie, die kan aanhouden. Oudere patiënten, met name die met een gecompromitteerde
cardiovasculaire functie, kunnen gevoeliger zijn voor deze effecten.
Oudere patiënten kunnen ook bijzonder gevoelig zijn voor de anticholinerge effecten van FazaClo, zoals
urineretentie en constipatie.
Toegenomen mortaliteit bij ouderen met dementie
Uit gegevens uit twee grote observationele onderzoeken is gebleken dat bij ouderen met dementie die
met antipsychotica worden behandeld een licht verhoogd risico op overlijden bestaat in vergelijking tot
ouderen die niet worden behandeld. Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om een goed
onderbouwde schatting te geven van de precieze omvang van het risico; de oorzaak van dit toegenomen
risico is niet bekend.
FazaClo is niet goedgekeurd voor de behandeling van gedragsstoornissen bij dementie.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Contra-indicatie van gelijktijdig gebruik
Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze in belangrijke mate de beenmergfunctie kunnen
onderdrukken, mogen niet gelijktijdig gebruikt worden met FazaClo (zie rubriek 4.3).
Langwerkende depot antipsychotica (die een myelosuppressieve werking hebben) mogen niet gelijktijdig
gebruikt worden met FazaClo aangezien deze niet snel uit het lichaam verwijderd kunnen worden in
situaties waar dat nodig kan zijn (bijv. neutropenie) (zie rubriek 4.3)
Alcohol mag niet gelijktijdig met FazaClo worden gebruikt vanwege het mogelijke versterkende effect
op sedatie.
Voorzorgsmaatregelen inclusief dosisaanpassing
FazaClo kan de centrale effecten van CZS-depressiva zoals narcotica, antihistaminica en benzodiazepines
versterken. Bijzondere aandacht is nodig wanneer behandeling met FazaClo wordt gestart bij patiënten
die een benzodiazepine of een ander psychotropicum krijgen. Deze patiënten kunnen een verhoogd
risico hebben op een circulatoire collaps, die in zeldzame gevallen ernstig kan zijn en kan leiden tot een
hart- en/of ademhalingsstilstand. Het is niet duidelijk of hart- of ademhalingscollaps kan worden
voorkomen door aanpassing van de dosering.
Vanwege de mogelijk additieve effecten is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdig gebruik van
geneesmiddelen met anticholinerge of hypotensieve effecten of die de ademhaling kunnen onderdrukken.
Vanwege de anti--adrenerge eigenschappen kan FazaClo mg het bloeddrukverhogende effect van
norepinefrine of andere middelen met voornamelijk -adrenerge werking verlagen en het
drukverhogende effect van
epinefrine omkeren.
Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de activiteit van sommige cytochroom
P450 iso-enzymen remmen, kan de concentratie van clozapine verhogen; het kan dan nodig zijn om de
clozapinedosis te verlagen om bijwerkingen te voorkomen. Dit is belangrijker voor CYP1A2-remmers
zoals cafeïne (zie verder) en de selectieve serotonineheropnameremmer
fluvoxamine. Sommige andere
serotonineheropnameremmers zoals
fluoxetine,
paroxetine en in mindere mate
sertraline zijn CYP2D6-
10
remmers en als gevolg daarvan zijn significante farmacokinetische interacties met clozapine minder
waarschijnlijk. Farmacokinetische interacties met CYP3A4-remmers zoals azol-antimycotica,
cimetidine,
erytromycine en proteaseremmers zijn eveneens onwaarschijnlijk, hoewel er enkele werden
gerapporteerd. Omdat de plasmaconcentratie van clozapine wordt verhoogd door cafeïne-inname en
verlaagd met bijna 50% na een 5-daagse cafeïnevrije periode, kunnen wijzigingen in de
clozapinedosering nodig zijn als de gewoonte van het cafeïne drinken verandert. In geval van abrupt
stoppen met roken kan de plasmaconcentratie van clozapine toenemen, wat kan leiden tot een toename in
bijwerkingen.
Er zijn gevallen gerapporteerd van interactie tussen
citalopram en clozapine; dit kan het risico vergroten
op bijwerkingen die samenhangen met clozapine. De aard van deze interactie is niet volledig
opgehelderd.
Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze cytochroom P450-enzymen
induceren, kan de plasmaconcentratie van clozapine verlagen, wat leidt tot een verminderde effectiviteit.
Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de activiteit van cytochroom P450-enzymen induceren en
waarmee interacties met clozapine zijn gemeld, zijn bijvoorbeeld
carbamazepine (mag niet samen met
clozapine worden gebruikt wegens het myelosuppressieve potentieel), fenytoïne en
rifampicine.
Bekende CYP1A2-induceerders, zoals
omeprazol, kunnen leiden tot een verlaagde
clozapineconcentratie. De mogelijke effectiviteitsvermindering van clozapine moet overwogen worden
wanneer het wordt gebruikt in combinatie met deze middelen.
Overige
Gelijktijdige toediening van
lithium of andere CZS-actieve stoffen kan het risico op het ontwikkelen van
een maligne neurolepticasyndroom (MNS) vergroten.
Zeldzame maar ernstige meldingen van toevallen, waaronder optreden van toevallen bij niet-epileptische
patiënten, en geïsoleerde gevallen van delirium wanneer clozapine tegelijk met valproïnezuur werd
toegediend, zijn gemeld. Deze effecten zijn mogelijk een gevolg van een farmacodynamische interactie,
maar het mechanisme daarvan is nog niet opgehelderd.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met andere geneesmiddelen
die cytochroom P450 iso-enzymen remmen of induceren. Met tricyclische antidepressiva, fenothiazines
en type 1C anti-arrhythmica, waarvan bekend is dat ze aan CYP2D6 binden, zijn tot dusver geen klinisch
relevante interacties waargenomen.
Net als bij andere antipsychotica moet voorzichtigheid worden betracht als clozapine tegelijkertijd wordt
voorgeschreven met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen of de
elektrolytenbalans verstoren.
Een overzicht van de meest belangrijk geachte geneesmiddelinteracties met FazaClo zijn weergegeven in
tabel 2 hieronder (dit is geen volledige lijst).
Tabel 2: Meest voorkomende geneesmiddelinteracties met clozapine
Geneesmiddel Interacties
Opmerkingen
Geneesmiddelen die de
Geven een interactie met
FazaClo
mag niet gebruikt worden
beenmergfunctie onderdrukken (bijv.
verhoging van risico en/of ernst
tegelijkertijd met andere actieve stoffen
carbamazepine,
chlooramfenicol),
van beenmergonderdrukking
waarvan bekend is dat ze de
sulfonamides (bijv.
co-trimoxazol),
beenmergfunctie onderdrukken (zie
pyrazolon analgetica (bijv.
rubriek 4.3)
fenylbutazon),
penicillamine,
cytotoxica en langwerkende
depotinjecties van antipsychotica
11
Tabel 2: Meest voorkomende geneesmiddelinteracties met clozapine
Geneesmiddel Interacties
Opmerkingen
Benzodiazepinen
Gelijktijdig gebruik kan het
Hoewel het zelden voorkomt, wordt
risico op circulatoire collaps
voorzichtigheid aangeraden wanneer deze
vergroten, wat kan leiden tot
geneesmiddelen samen worden gebruikt.
hart- en/of ademhalingsstilstand
Rapporten suggereren dat
ademhalingsdepressie en -collaps meer
waarschijnlijk zullen optreden aan het
begin van deze combinatie of wanneer
FazaClo wordt toegevoegd aan een reeds
ingesteld benzodiazepineregime.
Anticholinergica
FazaClo versterkt de werking
Patiënten observeren voor anticholinerge
van deze geneesmiddelen door
bijwerkingen (bijv. constipatie),
een additieve anticholinerge
voornamelijk wanneer gebruikt om
werking
hypersalivatie te helpen beheersen
Antihypertensiva FazaClo kan de hypotensieve
Voorzichtigheid is geboden indien
effecten van deze
FazaClo tegelijkertijd met
geneesmiddelen versterken door
antihypertensiva wordt gebruikt.
de sympathomimetisch
Patiënten moeten gewezen worden op de
antagonistische werking
risico's van hypotensie, voornamelijk
tijdens de periode van initiële dosistitratie.
Alcohol, MAOl's, CZS-depressiva,
Toegenomen centrale effecten.
Voorzichtigheid is geboden indien
waaronder narcotica en
Additieve CZS-depressie en
FazaClo tegelijkertijd met andere CZS-
benzodiazepines
interferentie met cognitieve en
actieve stoffen wordt gebruikt. Adviseer
motorische prestatie bij gebruik
patiënten over de mogelijke additieve
in combinatie met deze
sedatieve effecten en waarschuw hen niet
geneesmiddelen
te rijden of machines te gebruiken.
Sterk eiwitgebonden geneesmiddelen
FazaClo kan een verhoging van
Patiënten moeten gecontroleerd worden
(bijv. warfarine en
digoxine)
de plasmaconcentratie van deze
op het optreden van bijwerkingen
geneesmiddelen veroorzaken
samenhangend met deze geneesmiddelen,
door hun verdringing uit de
en indien nodig dienen de doseringen van
plasma-eiwitten
de eiwitgebonden geneesmiddelen te
worden aangepast.
Fenytoïne
Toevoeging van fenytoïne aan
Indien fenytoïne moet worden gebruikt,
een behandeling met FazaClo
moet de patiënt zorgvuldig worden
kan een verlaging van de
gecontroleerd op verslechtering of
plasmaconcentratie van
heroptreden van psychotische symptomen
clozapine veroorzaken
Lithium
Gelijktijdig gebruik kan het
Observeer voor tekenen en symptomen
risico op de ontwikkeling van
van MNS
MNS vergroten
CYP1A2-inducerende geneesmiddelen
Gelijktijdig gebruik kan de
De mogelijkheid van verminderde
(bijv.
omeprazol)
clozapineconcentratie verlagen
werkzaamheid van clozapine moet
overwogen worden
CYP1A2-remmende geneesmiddelen
Gelijktijdig gebruik kan de
De mogelijkheid van toegenomen
(bijv. fluvoxamine, coffeïne,
clozapineconcentratie verhogen.
bijwerkingen. Voorzichtigheid moet ook
ciprofloxacine)
worden betracht als het gelijktijdige
gebruik van CYP1A2-remmende
geneesmiddelen wordt gestaakt aangezien
de clozapineconcentratie dan wordt
verlaagd.
12
4.6
Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Voor clozapine zijn er slechts beperkte klinische gegevens over gebruik tijdens de zwangerschap.
Dierstudies geven geen indicatie voor directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot
zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, partus of postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Terughoudendheid moet worden betracht bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Borstvoeding
Dierproeven suggereren dat clozapine wordt uitgescheiden in moedermelk en een effect heeft bij de
zuigeling; daarom moeten moeders die FazaClo gebruiken, geen borstvoeding geven.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd
Een terugkeer van de normale menstruatie kan optreden als gevolg van de omschakeling van andere
antipsychotica naar FazaClo. Adequate contraceptieve maatregelen moeten daarom worden genomen
door vrouwen in de vruchtbare leeftijd.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Vanwege het vermogen van FazaClo om sedatie te veroorzaken en om de convulsiedrempel te verlagen,
dienen activiteiten zoals rijden of het bedienen van machines te worden vermeden, met name tijdens de
eerste weken van de behandeling.
4.8 Bijwerkingen
Voor het grootste deel is het bijwerkingenprofiel van clozapine te voorspellen uit zijn farmacologische
eigenschappen. Een belangrijke uitzondering is de neiging om agranulocytose te veroorzaken (zie
rubriek 4.4). Vanwege dit risico is het gebruik van FazaClo beperkt tot therapieresistente schizofrenie en
psychose die optreedt tijdens het beloop van de ziekte van Parkinson, in die gevallen waar
standaardbehandeling heeft gefaald. Terwijl bloedcontrole een essentieel onderdeel is van de zorg voor
patiënten die clozapine krijgen, moet de arts zich bewust zijn van andere zeldzame maar ernstige
bijwerkingen die alleen in een vroeg
stadium kunnen worden gediagnosticeerd door zorgvuldige
observatie en door vragen te stellen aan de patiënt, teneinde morbiditeit en mortaliteit te voorkomen.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Ontwikkeling van granulocytopenie en agranulocytose is een risico dat inherent is aan behandeling met
FazaClo. Hoewel agranulocytose in het algemeen reversibel is na stopzetten van de behandeling, kan het
leiden tot sepsis met mogelijk een fatale afloop. Omdat onmiddellijk stopzetten van FazaClo nodig is ter
voorkoming van ontwikkeling van een levensbedreigende agranulocytose, is controle van het
leukocytenaantal verplicht (zie rubriek 4.4). In tabel 3 wordt de geschatte incidentie van agranulocytose
voor elke behandelingsperiode met clozapine samengevat.
Tabel 3: Geschatte incidentie van agranulocytose1
Incidentie van agranulocytose per 100.000
Behandelingsperiode
persoonsweken2 van observatie
Week 0-18
32,0
Week 19-52
2,3
Week 53 en langer
1,8
13
Tabel 3: Geschatte incidentie van agranulocytose1
Incidentie van agranulocytose per 100.000
Behandelingsperiode
persoonsweken2 van observatie
1Ervaring uit het "UK Clozapine Patient Monitoring Service lifetime registry" tussen 1989 en 2001.
2Persoonstijd is de som van individuele tijdseenheden waarin de patiënten in het register waren
blootgesteld aan clozapine voordat ze agranulocytose kregen. Als voorbeeld: 100.000 persoonsweken
kunnen worden waargenomen bij 1000 patiënten die 100 weken in het register waren (100 x 1000 =
100.000), of bij 200 patiënten die 500 weken (200 x 500 = 100.000) in het register waren voordat ze
agranulocytose kregen.
De cumulatieve incidentie van agranulocytose in het "UK Clozapine Patient Monitoring Service lifetime
register" (0-11,6 jaar tussen 1989 en 2001) is 0,78%. De meerderheid van de gevallen (ongeveer 70%)
treedt op binnen de eerste 18 weken van de behandeling.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Verminderde glucosetolerantie en/of ontwikkeling of exacerbatie van diabetes mellitus is zelden gemeld
tijdens behandeling met clozapine. Bij patiënten onder behandeling met clozapine zonder
voorgeschiedenis van hyperglykemie is in zeer zeldzame gevallen ernstige hyperglykemie gemeld, soms
met ketoacidose/hyperosmolair coma tot gevolg. Glucosespiegels normaliseerden bij de meeste patiënten
na stopzetten van clozapine en in enkele gevallen trad hyperglykemie weer op wanneer de behandeling
weer werd ingesteld. Hoewel de meeste patiënten risicofactoren hadden voor niet-insuline-afhankelijke
diabetes mellitus, is hyperglykemie ook gedocumenteerd bij patiënten zonder bekende risicofactoren (zie
rubriek 4.4).
FazaClo bevat een bron van fenylalanine (een bestanddeel van aspartaam). Dit kan schadelijk zijn voor
personen
met
fenylketonurie.
Zenuwstelselaandoeningen
De zeer vaak voorkomende bijwerkingen die zijn waargenomen zijn slaperigheid/sedatie en duizeligheid.
Clozapine kan EEG-veranderingen veroorzaken, waaronder spike en wave complexen. Het verlaagt de
convulsiedrempel dosisafhankelijk en kan myoclonieën of gegeneraliseerde aanvallen induceren. Deze
symptomen treden waarschijnlijk eerder op bij snelle dosisverhogingen en bij patiënten met pre-
existerende epilepsie. In deze gevallen moet de dosering worden verlaagd en zo nodig anticonvulsieve
behandeling worden gestart. Carbamazepine moet worden vermeden vanwege het risico op
beenmergdepressie, en bij andere anticonvulsieve geneesmiddelen moet rekening worden gehouden met
de mogelijkheid van een farmacokinetische interactie. In zeldzame gevallen kan een delirium optreden
bij patiënten die worden behandeld met FazaClo.
Zeer zelden is tardieve dyskinesie gemeld bij patiënten op clozapine die waren behandeld met andere
antipsychotica. Patiënten bij wie tardieve dyskinesie optrad met andere antipsychotica, verbeterden op
clozapine.
Hartaandoeningen
Tachycardie en posturale hypotensie met of zonder syncope kunnen optreden, met name in de eerste
weken van de behandeling. De prevalentie en ernst van hypotensie worden beïnvloed door de snelheid
en mate van dosistitratie. Circulatoire collaps als gevolg van ernstige hypotensie, met name gerelateerd
aan agressieve titratie van het geneesmiddel, met de mogelijk ernstige gevolgen van een hart- of
ademhalingsstilstand, is gemeld met clozapine.
14
Een minderheid van de patiënten die worden behandeld met clozapine ondervinden ECG-veranderingen
die lijken op die gezien met andere antipsychotica, waaronder onderdrukking van het S-T-segment en
afvlakking of inversie van T-golven, die normaliseren na stopzetten van clozapine. De klinische
relevantie van deze veranderingen is onduidelijk. Dergelijke afwijkingen zijn echter waargenomen bij
patiënten met myocarditis, en daarom moet er rekening mee gehouden worden.
Geïsoleerde gevallen van hartaritmieën, pericarditis/pericardiale effusie en myocarditis zijn gemeld,
enkele met een dodelijke afloop. De meerderheid van de gevallen van myocarditis traden op binnen de
eerste 2 maanden na starten van de behandeling met clozapine. In het algemeen trad cardiomyopathie
later op in de behandeling.
Eosinofilie is gemeld samen met enkele gevallen van myocarditis (ongeveer 14%) en
pericarditis/pericardiale effusie. Het is echter niet bekend of eosinofilie carditis betrouwbaar kan
voorspellen.
Tekenen en symptomen van myocarditis of cardiomyopathie omvatten aanhoudende tachycardie in rust,
palpitaties, aritmieën, pijn op de borst en andere tekenen en symptomen van hartfalen (bijv.
onverklaarbare moeheid, dyspnoe, tachypnoe), of symptomen die lijken op een myocardinfarct. Andere
symptomen die aanwezig kunnen zijn in aanvulling op de bovengenoemde zijn griepachtige symptomen.
Plotseling, onverklaarbaar overlijden kan optreden bij psychiatrische patiënten die conventionele
antipsychotische medicatie krijgen, maar ook bij onbehandelde psychiatrische patiënten. Zulke
sterfgevallen zijn zeer zelden gemeld bij patiënten die clozapine kregen.
Bloedvataandoeningen
Zeldzame gevallen van trombo-embolie zijn gemeld.
Ademhalingsstelsel
Zeer zelden is ademhalingsdepressie of -stilstand, met of zonder circulatoire collaps, voorgekomen (zie
rubriek 4.4 en 4.5).
Maagdarmstelselaandoeningen
Constipatie en hypersalivatie zijn zeer vaak waargenomen, misselijkheid en braken vaak. Zeer zelden
kan ileus voorkomen (zie rubriek 4.4). Zelden kan behandeling met clozapine gepaard gaan met
dysfagie. Aspiratie van ingenomen voedsel kan optreden bij patiënten met dysfagie of als gevolg van
acute overdosering.
Lever- en galaandoeningen
Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van de leverenzymen en zelden hepatitis en cholestatische
icterus kunnen optreden. Zeer zelden is fulminante levernecrose gemeld. Als een icterus zich
ontwikkelt, moet FazaClo worden stopgezet (zie rubriek 4.4). In zeldzame gevallen is acute pancreatitis
gemeld.
Nieraandoeningen
Geïsoleerde gevallen van acute interstitiële nefritis zijn gemeld in samenhang met behandeling met
clozapine.
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Zeer zeldzame rapporten van priapisme zijn ontvangen.
15
Algemene aandoeningen
Gevallen van MNS zijn gemeld bij patiënten die clozapine kregen, als monotherapie of in combinatie
met lithium of andere CZS-actieve stoffen.
Acute ontwenningsverschijnselen zijn gemeld (zie rubriek 4.4).
Tabel 4 vat de bijwerkingen samen die zijn verzameld uit spontane meldingen en tijdens klinische
studies.
Bijwerkingen zijn ingedeeld naar frequentie, volgens de volgende conventie: Zeer vaak ( 1/10); vaak (
1/100, < 1/10); soms ( 1/1000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000),
onbekend (kan niet geschat worden met de beschikbare gegevens).
Tabel 4: Schatting van de frequentie van bijwerkingen die optreden tijdens behandeling, verzameld uit
spontane meldingen en klinisch onderzoek
Onderzoeken
Zelden
Verhoogd creatininefosfokinase (CPK)
Hartaandoeningen Zeer
vaak
Tachycardie
Vaak
ECG-veranderingen
Zelden
Circulatoire collaps, aritmieën, myocarditis, pericarditis/pericardiale effusie
Zeer zelden
Cardiomyopathie, hartstilstand
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak
Leukopenie/verminderd leukocytenaantal/neutropenie, eosinofilie, leukocytose
Soms
Agranulocytose
Zelden
Anemie
Zeer zelden
Trombocytopenie, trombocytemie
Zenuwstelselaandoeningen Zeer
vaak
Slaperigheid/sedatie, duizeligheid
Vaak
Wazig zien, hoofdpijn, tremor, stijfheid, acathisie, extrapiramidale verschijnselen,
toevallen/convulsies/myoclonieën
Zelden
Verwardheid,
delirium
Zeer zelden
Tardieve dyskinesie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Zelden
Aspiratie van ingenomen voedsel
Zeer
zelden
Ademhalingsdepressie/stilstand
Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak
Constipatie, hypersalivatie
Vaak
Misselijkheid, braken, anorexie, droge mond
Zelden
Dysfagie
Zeer zelden
Vergroting van de parotis, darmobstructie/paralytische ileus/fecale impactie
Nier- en urinewegaandoeningen Vaak
Urine-incontinentie,
urineretentie
Zeer zelden
Interstitiële nefritis
Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer
zelden
Huidreacties
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak
Gewichtstoename
16
Tabel 4: Schatting van de frequentie van bijwerkingen die optreden tijdens behandeling, verzameld uit
spontane meldingen en klinisch onderzoek
Zelden
Verminderde glucosetolerantie en diabetes mellitus
Zeer zelden
Ketoacidose, hyperosmolair coma, ernstige hyperglykemie, hypertriglyceridemie,
hypercholesterolemie
Bloedvataandoeningen Vaak
Hypertensie, posturale hypotensie, syncope
Zelden
Veneuze
trombo-embolie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak
Vermoeidheid, koorts, benigne hyperthermie, stoornis in zweet/temperatuurregulatie
Soms
Maligne
neurolepticasyndroom
Zeer zelden
Plotseling onverklaarbaar overlijden
Lever- en galaandoeningen Vaak
Verhoogde
leverenzymen
Zelden
Hepatitis, cholestatische icterus, pancreatitis
Zeer zelden
Fulminante levernecrose
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Zeer
zelden
Priapisme
Psychische stoornissen Zelden
Rusteloosheid,
agitatie
Zeer zeldzame gevallen van QT-verlenging die verband kunnen houden met torsades de pointes zijn
waargenomen, hoewel er geen bewezen oorzakelijk verband bestaat met het gebruik van dit
geneesmiddel.
4.9 Overdosering
In gevallen van acute, al dan niet opzettelijke, overdosering met clozapine, met beschikbare informatie
over de afloop, is de mortaliteit tot op heden ongeveer 12%. De meeste gevallen met dodelijke afloop
hingen samen met hartfalen of pneumonie als gevolg van aspiratie en traden op bij doseringen boven
2000 mg. Er zijn meldingen van patiënten die herstelden van een overdosering met meer dan 10.000 mg.
Echter, bij een klein aantal volwassenen, voornamelijk personen die niet eerder waren blootgesteld aan
clozapine, heeft zelfs de inname van doseringen van 400 mg al geleid tot levensbedreigende comateuze
toestanden en, in één geval, tot de dood. Bij jonge kinderen heeft de inname van 50 tot 200 mg geleid tot
sterke sedatie of coma zonder dodelijk gevolg.
Tekenen en symptomen
Slaperigheid, lethargie, areflexie, coma, verwardheid, hallucinaties, agitatie, delirium, extrapiramidale
symptomen, hyperreflexie, convulsies; hypersalivatie, mydriasis, wazig zien, thermolabiliteit;
hypotensie, collaps, tachycardie, hartaritmieën; aspiratiepneumonie, dyspnoe, ademhalingsdepressie of -
falen.
Behandeling
Maagspoelen en/of toediening van geactiveerde kool binnen de eerste 6 uur na inname van FazaClo. Het
is niet waarschijnlijk dat peritoneale dialyse en hemodialyse effectief zijn. Symptomatische behandeling
onder continue hartbewaking, bewaking van de ademhaling, controle van elektrolyten en zuur-
basebalans. Het gebruik van epinefrine moet worden vermeden bij de behandeling van hypotensie
vanwege de mogelijkheid van een "omgekeerd epinefrine-effect".
17
Nauwgezet medisch toezicht is noodzakelijk gedurende ten minste 5 dagen vanwege de mogelijkheid van
vertraagde reacties.
5 FARMACOLOGISCHE
EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische
eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antipsychotica (diazepines, oxazepines and thiazepines).
ATC-code: N05A H02
Van clozapine is aangetoond dat het een antipsychoticum is dat verschilt van klassieke antipsychotica.
In farmacologische experimenten induceert clozapine geen katalepsie en inhibeert het niet door
apomorfine of amfetamine geïnduceerd stereotiep gedrag. Het heeft slechts een zwak dopamine-
receptor-blokkerend effect op D1, D2, D3, en D5-receptoren, maar een sterk effect op de D4-receptor.
Daarnaast heeft het sterk anti-alfa-adrenerge, anticholinerge, antihistaminerge, en
waakzaamheidsremmende effecten. Het heeft ook antiserotoninerge eigenschappen.
Klinisch geeft clozapine een snel intredende en uitgesproken sedatie en oefent het antipsychotische
effecten uit bij schizofrene patiënten die resistent zijn voor behandeling met andere antipsychotica. In
zulke gevallen is, voornamelijk in kortetermijn-studies, aangetoond dat clozapine effectief is in het
verbeteren van zowel positieve als negatieve schizofrene symptomen. In een open klinische studie,
uitgevoerd bij 319 therapieresistente patiënten behandeld gedurende 12 maanden, werd een klinisch
relevante verbetering waargenomen bij 37% van de patiënten binnen de eerste week van behandeling en
bij nog 44% extra aan het einde van de 12 maanden. De verbetering was gedefinieerd als ongeveer 20%
reductie van de basislijn in de Brief Psychiatric Rating Scale Score. Daarnaast is verbetering in sommige
aspecten van cognitieve dysfunctie beschreven.
In vergelijking met klassieke antipsychotica veroorzaakt clozapine minder ernstige extrapiramidale
reacties zoals acute dystonie, Parkinson-achtige bijwerkingen en akathisie. In tegenstelling tot klassieke
antipsychotica veroorzaakt clozapine weinig of geen prolactineverhoging, zodat bijwerkingen zoals
gynaecomastie, amenorroe, galactorroe en impotentie vermeden worden.
Mogelijk ernstige bijwerkingen van clozapinetherapie zijn granulocytopenie en agranulocytose met een
geschatte incidentie van respectievelijk 3% en 0,7%. Gezien dit risico moet het gebruik van FazaClo
worden beperkt tot patiënten die therapieresistent zijn of patiënten met psychose bij de ziekte van
Parkinson wanneer andere behandelingsstrategieën hebben gefaald (zie rubriek 4.1) en bij wie regelmatig
bloedonderzoek kan worden uitgevoerd (zie rubriek 4.4 en 4.8).
5.2 Farmacokinetische
eigenschappen
De absorptie van oraal toegediend clozapine is 90 tot 95%; de systemische biologische beschikbaarheid
van FazaClo (volgens AUC-schatting) lijkt niet te worden beïnvloed door voedsel; de Cmax wordt met
20% gereduceerd als het middel wordt toegediend na een vetrijke maaltijd. Deze reductie heeft echter
geen klinische consequenties. FazaClo kan derhalve met of zonder voedsel worden ingenomen.
Clozapine ondergaat een gematigd first-pass metabolisme, waardoor de absolute biologische
beschikbaarheid 50 tot 60% bedraagt. Wanneer het tweemaal per dag wordt gegeven, treden onder
steady-state condities maximale bloedspiegels op na gemiddeld 2,1 uur (interval: 0,4 tot 4,2 uur), en het
verdelingsvolume is 1,6 l/kg. Clozapine wordt voor ongeveer 95% gebonden aan plasma-eiwitten. De
eliminatie is bifasisch, met een gemiddelde terminale halfwaardetijd van 12 uur (interval: 6 tot 26 uur).
Na een eenmalige dosis van 75 mg bedroeg de gemiddelde terminale halfwaardetijd 7,9 uur; die nam toe
tot 14,2 uur wanneer steady-state condities werden bereikt door toediening van dagdoseringen van 75 mg
gedurende ten minste 7 dagen. Dosisverhogingen van 37,5 mg tot 75 mg en 150 mg tweemaal daags
resulteerden bij steady-state in lineaire dosis-proportionele toenames in de oppervlakte onder de
plasmaconcentratie/tijdcurve (AUC), en in de maximale en minimale plasmaconcentraties.
18
Clozapine wordt bijna volledig gemetaboliseerd voor excretie. Van de belangrijkste metabolieten blijkt
alleen de desmethylmetaboliet actief te zijn. De farmacologische werking ervan lijkt op die van
clozapine, maar is aanzienlijk zwakker en van korte duur. In de urine en feces zijn slechts sporen van
onveranderd geneesmiddel gevonden. Ongeveer 50% van de toegediende dosis wordt als metabolieten in
de urine uitgescheiden en 30% in de feces.
5.3
Gegevens uit het preklinische veiligheidsonderzoek
Preklinische gegevens laten geen bijzonder gevaar voor de mens zien op basis van conventionele studies
met betrekking tot veiligheidsfarmacologie, herhaalde-dosistoxiciteit, genotoxiciteit en carcinogeen
potentieel (voor reproductietoxiciteit, zie rubriek 4.6).
6 FARMACEUTISCHE
GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Basisch gebutyleerd metacrylaat copolymeer
Mannitol (E421)
Aspartaam (E951)
Microkristallijne cellulose (E460)
Crospovidon (E1202)
Natriumwaterstofcarbonaat (E500)
Citroenzuur (E330)
Natuurlijke en kunstmatige muntsmaak (smaakdrager; droge maïssiroopbestanddelen en gemodificeerd
maïszetmeel [E1450])
Magnesiumstearaat (E470b)
IJzeroxide (geel) (E172)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale condities wat betreft bewaartemperatuur. In de originele
verpakking bewaren, ter bescherming tegen vocht.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Flesverpakking
12,5, 25 en 100 mg FazaClo-tabletten worden verkocht in een HDPE-fles van 60 cc (12,5 en 25 mg) of
150 cc (100 mg) met een kinderveilige schroefdop. Elke fles bevat 100 tabletten.
Blisterverpakking
25 en 100 mg FazaClo tabletten worden verkocht in verpakkingen met 30 tabletten; elke tablet zit in een
individuele PVC-polyamide-Al-PVC/papier-polyester-Al blisterverpakking.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgroottes in de handel zijn gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
19
7 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Azur Pharma Limited
45 Fitzwilliam Square
Dublin 2, Ierland
Telefoon: +353 1 634 4183
Fax: +353 1 634 4170
E-mail: inquiry@azurpharma.com
8 NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
FazaClo 12,5 mg orodispergeerbare tabletten: RVG 103915
FazaClo 25 mg orodispergeerbare tabletten: RVG 33252
FazaClo 100 mg orodispergeerbare tabletten: RVG 33254
9 DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 01/06/2010
10 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
20
Printen
Doorsturen