---

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Flagyl®


2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Flagyl, ovula 500 mg bevatten 500 mg metronidazol
Flagyl, suspensie 200 mg/5 ml bevat metronidazolbenzoaat, overeenkomend met
40 mg/ml metronidazol


3. FARMACEUTISCHE
VORM

Suspensie en ovula.


4. KLINISCHE
GEGEVENS

4.1. Therapeutische
indicaties

- Urethritis en vaginitis veroorzaakt door Trichomonas vaginalis;
- Urethritis en vaginitis veroorzaakt door Gardnerella vaginalis;
- Giardiasis;
- Amoebiasis:
Metronidazol heeft zowel een weefsel- als een contactamoebicide werking. Het verdient
aanbeveling tegelijk met of na metronidazol een ander contactamoebicide geneesmiddel
toe te dienen. Bij leverabcessen dient de behandeling met metronidazol tevens te worden
voorafgegaan door een emetinekuur. Bij suppuratieve leveramoebiasis dienen de
abcessen vanzelfsprekend te worden geaspireerd;
- Anaërobe infecties:
Behandeling van ernstige infecties veroorzaakt door voor metronidazol gevoelige
anaërobe micro-organismen, op geleide van gevoeligheidsonderzoek, waarbij het infuus
van 1500 mg/300 ml primair is geïndiceerd als profylacticum bij colonchirurgie. Bij
infecties door clostridiën dient de behandeling steeds gecombineerd te worden met
penicilline; Preventie van post-operatieve infecties veroorzaakt door voor metronidazol
gevoelige anaërobe micro-organismen, met name Bacteroides spp. en anaërobe
streptokokken.

4.2.
Dosering en wijze van toediening

Trichomoniasis:

Oraal:
bij man en vrouw:
0,5 g per dag, in 2 giften. Duur van de behandeling: 10 dagen. Verhoging van de dosering
tot 0,75-1 g per dag kan soms noodzakelijk zijn, evenals een tweede kuur. Het is ook
mogelijk de infectie te behandelen met een dosis van 2 g 1x daags, zonodig gedurende 2
dagen.

SPC Flagyl.doc

---

Vaginaal:
bij de vrouw:
Flagyl kan ook vaginaal worden toegepast, met name indien orale toediening minder
gewenst is, bijvoorbeeld wanneer zich maag- of darmbezwaren voordoen: 0,5 g (1 ovule)
per dag, 's avonds diep in de vagina, gedurende 10 dagen. Het is van belang dat de
geslachtspartner van de patiënt gelijktijdig wordt meebehandeld.

Gardnerella vaginalis:

Oraal:
bij man en vrouw:
1 g per dag, in 2 giften

Duur van de behandeling: 7 dagen.

Giardiasis:

(10-15 mg/kg lichaamsgewicht per dag)

Oraal:
Volwassenen:
0,5-0,75 g in 2-3 giften.

Kinderen:
1-3 jaar: 0,125-0,25 g in 1-2 giften;
3-7 jaar: 0,25-0,375 g in 2-3 giften;
7-10 jaar: 0,375-0,5 g in 2-3 giften.

Duur van de behandeling: 5 dagen.

Amoebiasis:

(30-40 mg/kg lichaamsgewicht per dag)

Oraal:
Volwassenen:
1,5-2,25 g in 3 giften.

Kinderen:
1-3 jaar: 0,25-0,5 g in 2-3 giften;
3-7 jaar: 0,5-0,75 g in 2-3 giften;
7-10 jaar: 0,75-1 g in 2-3 giften;
10-13 jaar; 1-1,5 g in 2-3 giften.

Duur van de behandeling: 5-7 dagen.

Anaërobe infecties :

(20-25 mg/kg lichaamsgewicht per dag)

Oraal:
Volwassenen:
1,5 g per dag in 3 giften.
SPC Flagyl.doc

---

Kinderen tot 12 jaar:
20 mg/kg per dag in 3 giften.

Duur van de behandeling: 7 dagen of, zo nodig, langer (zie ook rubriek "Therapeutische
indicaties").

Preventie van anaërobe infecties:

In de regel zal metronidazol preventief worden toegediend 24 uur voor operatie tot
minimaal 4 uur na het sluiten van de wond, of langer, afhankelijk van het risico op
contaminatie.

Gynaecologische ingrepen:

Oraal:
Volwassenen: 1 g als éénmalige gift, gevolgd door 500 mg, 3 x daags tot preoperatief
vasten. Na operatie zo nodig nog 24 uur een orale medicatie van 3 x 500 mg.

Colonchirurgie:

Oraal:
Volwassenen:
1 g als éénmalige gift, gevolgd door 500 mg, 3 maal daags gedurende 24 uur voor
preoperatief vasten.

Kinderen:
Pre-operatieve medicatie:

Metronidazol oraal
Neomycine oraal
(3 maal daags gedurende 2 dagen)
(4 maal daags gedurende 3
dagen)
5 - 12 jaar: 100 mg
500 mg
1 - 5 jaar: 5 mg/kg lichaamsgewicht
250 mg
Jonger dan 1 jaar:

5 mg/kg lichaamsgewicht
125 mg


Dosering bij hemodialyse:

De eliminatie halfwaardetijd van metronidazol is onveranderd bij patiënten met
nierinsufficiëntie. Derhalve is een dosisaanpassing niet nodig. Echter de metabolieten
worden niet uitgescheiden. Gedurende de 8-uur durende periode van hemodialyse worden
metronidazol en de metabolieten volledig geëlimineerd. Derhalve dient metronidazol direct
na de hemodialyse weer toegediend te worden.

Dosering bij leverinsufficiëntie:

Bij ernstige leverfunctiestoornissen wordt een verminderde uitscheiding van metronidazol
gezien, leidend tot stapeling van metronidazol in patiënten met een hepatische
encephalopathie. De dagelijkse dosering dient verlaagd te worden tot 1/3 van de
gebruikelijke dosering in 1 gift. (Zie ook "Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij
gebruik").
SPC Flagyl.doc

---

4.3. Contra-indicaties

Flagyl mag niet worden gegeven aan de volgende patiënten:
- patiënten met een gestoord bloedbeeld,
- patiënten met neurologische aandoeningen,
- patiënten met een bekende overgevoeligheid voor metronidazol of een van de andere
componenten van het produkt.

4.4.
Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Het gebruik van alcoholhoudende dranken dient achterwege te blijven tijdens en
gedurende ten minste 48 uur na beëindiging van de behandeling vanwege de mogelijkheid
van een disulfiram-achtige reactie. Het verdient aanbeveling een behandelingsduur van 10
dagen niet te overschrijden in verband met potentiële mutagene en karyotoxische
eigenschappen, zoals geconstateerd bij sommige micro-organismen.
Kruisovergevoeligheid met andere imidazoolverbindingen kan optreden.

Patiënten met leverinsufficiëntie metaboliseren metronidazol langzaam, wat kan leiden tot
een stapeling van metronidazol in patiënten met een hepatische
encephalopathie.Symptomen van hepatische encephalopathie kunnen versterkt worden.
Derhalve dient bij deze patiënten de metronidazol dosering aangepast te worden (zie
"Dosering bij leverinsufficiëntie"). Het risico bestaat dat na eliminatie van een Trichomonas
vaginitis een gonococcen infectie persisteert.
Het gelijktijdig gebruik van Metronidazol ovules en condooms of pessaria kan leiden tot
scheuren van het latex.

De suspensie bevat sucrose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructose-intolerantie, glucose-galactose
malabsorptie of sucrase-isomaltase insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te
gebruiken.

4.5.
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

· De werking van anticoagulantia van het coumarinetype kan worden versterkt.
· Metronidazol kan de plasmaspiegels van lithium verhogen wat kan leiden tot
nefrotoxische reacties.
· Psychotische reacties zijn gemeld bij patiënten die gelijktijdig metronidazol en
disulfiram gebruikten (zie ook "Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik").
· De antimicrobiële werkzaamheid van metronidazol kan verminderen door gelijktijdige
toediening van fenobarbital of fenytoïne, waarschijnlijk door een sterker metronidazol
metabolisme. Een aanpassing van de dosis metronidazol kan noodzakelijk zijn.
· Cimetidine kan het metabolisme van metronidazol verminderen waardoor een
versterking van de dosis gerelateerde bijwerkingen door metronidazol kan optreden.
· Bij gelijktijdig gebruik van cyclosporine en metronidazol kan de bloedspiegel van
cyclosporine toenemen. Indien gelijktijdig gebruik nodig is dienen de serumspiegels van
cyclosporine en creatinine zorgvuldig gevolgd te worden.
· Metronidazol vermindert de klaring van 5-fluorouracil wat resulteert in een toename van
de toxiciteit van 5-fluorouracil.
· Plasmaspiegels van busulfan kunnen worden verhoogd door metronidazol, wat kan
leiden tot ernstige busulfan toxiciteit.


4.6.
Zwangerschap en borstvoeding
SPC Flagyl.doc

---

Over het gebruik van deze stof in de zwangerschap en gedurende de lactatie bij de mens
bestaan onvoldoende gegevens om de mogelijke schadelijkheid te beoordelen. Er zijn tot
dusver geen aanwijzingen voor schadelijkheid bij dierproeven. Flagyl dient tijdens de
zwangerschap, niet te worden gebruikt, tenzij na overleg met de arts.
Metronidazol gaat over in de moedermelk, die hierdoor een onaangename metaalsmaak
krijgt. Bij eenmalige toediening van een hoge dosis wordt aanbevolen de lactatie
gedurende 24-48 uur te staken.

4.7.
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er zijn geen gegevens bekend over de invloed van metronidazol op de rijvaardigheid en
het vermogen om machines te gebruiken. Echter met het optreden van bijvoorbeeld
duizeligheid of voorbijgaande visusstoornissen dient rekening te worden gehouden.

4.8. Bijwerkingen

Ernstige bijwerkingen treden zelden op bij de aanbevolen doseringen.

Bloed- en lymfestelselaandoeningen
- Zeer zelden: agranulocytosis, neutropenie, thrombocytopenie, voorbijgaande
leukopenie

Immuunsysteemaandoeningen
- Rash, pruritus, flushing, urticaria
- Koorts,
angio-oedeem
- Zelden:
anafylaxie

Psychische stoornissen
- Hallucinaties, verwardheid
- Zeer zelden: psychotische stoornissen

Zenuwstelselaandoeningen
- Hoofdpijn, slaperigheid, duizeligheid, coördinatiestoornissen
- Tijdens intensieve en/of langduriger behandeling met metronidazol zijn perifere
neuropathie (of voorbijgaande epileptiforme aanvallen) een enkele maal gerapporteerd.
In de meeste gevallen was de neuropathie reversibel na staken van de behandeling of
verlaging van de dosis.
- Zeer zeldzame meldingen van encephalopathie (bijvoorbeeld verwardheid) en subacuut
cerebellair syndroom (bijvoorbeeld ataxie, dysartrie, gestoorde voortbeweging,
nystagmus en tremor), welke kunnen herstellen na het staken van de behandeling.

Oogaandoeningen
- Voorbijgaande visusstoornissen, zoals diplopia, myopia

Maagdarmstelselaandoeningen
- Gastro-intestinale klachten, zoals epigastrische pijn, misselijkheid, braken, diarree
- Stomatitis, beslagen tong
- Smaakstoornissen, zoals een onaangename metaalsmaak
- Enkele gevallen van reversibele pancreatitis zijn bekend
- Zeer zelden: pseudomembraneuze colitis
SPC Flagyl.doc

---

Lever- en galaandoeningen
- Zeer zelden: reversibele abnormale leverfunctietesten, cholestatische hepatitis

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
- Myalgie
- Artralgie

Nier- en urinewegaandoeningen
- Donkerverkleuring van de urine (door de metabolieten)

4.9 Overdosering

In enkele gevallen werden overschrijdingen van de gebruikelijke dosis van metronidazol
beschreven. Bij een dosis van 27 mg/kg driemaal daags gedurende 20 dagen en 75 mg/kg
als oplaaddosis, gevolgd door 7,5 mg/kg onderhoudsdosis werden geen bijwerkingen
gemeld.
Tot 15 gram metronidazol gebruik is gemeld bij zelfmoordpogingen en opzettelijke
overdosering. De gemelde symptomen waren misselijkheid, braken en ataxie. Er is geen
specifiek antidotum voor overdosering. De patiënt dient symptomatisch behandeld te
worden.


5. FARMACOLOGISCHE
EIGENSCHAPPEN

5.1. Farmacodynamische
eigenschappen

Metronidazol is een chemotherapeuticum.

Spectrum:
Protozoën: Trichomonas, Giardia, Entamoeba.
Bacteriën: het spectrum bevat uitsluitend anaëroben.

Protozoën Bacteriën
1-10 µg/ml
0,1-1 µg/ml
1-10 µg/ml
Trichomonas
Cl. novyi
Cl. perfringens
vaginalis
Cl. septicum
Cl. histolyticum
Giardia lamblia
Cl. tetani
B. fragilis
Entamoeba
Cl. botulinum
Veillonella gazogenes
histolytica
F. fusiforme
Streptococcus
Ristella

Flagyl is werkzaam tegen Gardnerella vaginalis, waarbij de 2-hydroxymetaboliet het meest
bijdraagt aan de werkzaamheid (MRC van de hydroxymetaboliet is gemiddeld 2 µg/ml).

Flagyl is niet werkzaam tegen Candida albicans en Schistosoma mansoni. De
Lactobacillus acidophilus (Döderlein-bacil) wordt niet aangetast.

Resistentie:
Trichomonas vaginalis heeft geen toename van resistentie vertoond, ondanks toepassing
op grote schaal gedurende decennia. Over resistentie bij bacteriën is nog weinig informatie
beschikbaar. Na 10 passages van Clostridia in aanwezigheid van metronidazol werd geen
selectie gezien van resistente varianten. Er was geen resistentie-ontwikkeling bij
SPC Flagyl.doc

---

Bacteroides fragilis na 20 passages in aanwezigheid van metronidazol. De door sommige
auteurs gevonden resistente anaërobe kokken zouden niet obligaat anaëroob zijn, maar
CO2 -afhankelijk.

Combinatie met andere antimicrobiële farmaca:
Er is geen antagonisme met andere antimicrobiële middelen waargenomen.

5.2. Farmacokinetische
eigenschappen

Absorptie:
Suspensie: Metronidazolbenzoaat wordt niet opgenomen. Na splitsing in het
maagdarmkanaal komt metronidazol vrij. De relatieve beschikbaarheid hiervan is ca. 80%
ten opzichte van de orale tabletten.

De piekwaarden metronidazol na éénmalige toediening:

Dosis 250
mg
500 mg 500 mg suspensie (overeenkomend met
p.o.
p.o.
i.v.
2 gram metronidazol)
Gemiddelde




piekwaarden
6,2
13,1
13,9
17,3
(µg/ml)

Concentratie metronidazol, één uur na éénmalige toediening:

Dosis 200
800
1000
2400
suspensie
mg
mg
mg
mg
(overeenkomend
p.o.
p.o.
p.o.
p.o.
met 2 gram
metronidazol)
Gemiddelde





serum-
4,8
7,8
19,3
44,6
3,5
concentratie

(µg/ml)


6 uur na éénmalige toediening van de suspensie wordt een metronidazolconcentratie
bereikt van 17,3 µg/ml.


Verdeling:
Na absorptie treedt een snelle distributie op over alle weefsels, in concentraties die
overeenkomen met de concentraties in het plasma. In de lever, maag, blaas en nieren
werden evenwel hogere concentraties gemeten. Met ultrafiltratie werd geen eiwitbinding
aangetoond.

a. Speeksel:

Na een éénmalige orale toediening van 500 mg metronidazol werden in het speeksel
na 2-3 uur concentraties gemeten van 3,5-10 µg/ml (gemiddeld 7 µg/ml).
b. Moedermelk:

Na een éénmalige orale dosis van 200 mg metronidazol bleek dat de concentratie in
moedermelk en serum grote overeenkomst vertoonde.
c. Placenta:

4-5 uur na een éénmalige orale dosis van 250 mg metronidazol bedroeg de
serumconcentratie bij gravidae 3-7,2 µg/ml, de placentaconcentratie bedroeg
SPC Flagyl.doc

---

0-1,36 µg/ml, terwijl in het foetale weefsel slechts zelden metronidazol werd
aangetroffen (0,1 µg/ml).
d. Liquor:

Twee en acht uur na een dosis van 500 mg metronidazol werden spiegels gemeten
van 14 resp. 11 µg/ml.

Metabolisme:
Er zijn 5 metabolieten aangetoond, ontstaan door glucuronidering, hydroxylering en
oxydatie. Er treedt geen reductie van de nitrogroep op. De twee belangrijkste metabolieten
zijn de hydroxymetaboliet en de azijnzuurmetaboliet.

Eliminatie:
Via de urine wordt ca 34% van de toegediende hoeveelheid uitgescheiden; 30-40% wordt
in de lever afgebroken tot (nagenoeg) onwerkzame metabolieten. Deze worden te zamen
met het onveranderde produkt in de urine uitgescheiden. Met de faeces wordt ca 24%
uitgescheiden. De renale klaring bedraagt 10,2 ml/min. De serumhalfwaardetijd voor
metronidazol bedraagt 7-8 uur, terwijl deze voor de 2-hydroxymetaboliet ca 9,5 uur
bedraagt.

5.3.
Gegevens uit het preklinische veiligheidsonderzoek


Geen bijzonderheden.


6. FARMACEUTISCHE
GEGEVENS

6.1.
Lijst van hulpstoffen

Suspensie: natriumdiwaterstoffosfaat, methylhydroxybenzoaat, propylhydroxybenzoaat,
alkohol 96%, sucrose, aluminium magnesium silicaat, citroenaroma, sinaasappelessence,
gezuiverd water.

Ovule 1 g: hard vet.

6.2.
Gevallen van onverenigbaarheid

Niet bekend.

6.3. Houdbaarheid




Flagyl, ovula 500 mg: 4 jaar

Flagyl, suspensie: 3 jaar

6.4.
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren


Flagyl ovula kan bij kamertemperatuur (15-25°C) worden bewaard. De suspensie moet niet
boven 25°C bewaard worden in de originele verpakking buiten invloed van licht. De uiterste
gebruiksdatum is vermeld op de buitenverpakking en de primaire verpakking na de
aanduiding "Niet te gebruiken na" of na "EXP".


Buiten bereik van kinderen houden.
SPC Flagyl.doc

---

6.5.
Aard en inhoud van de verpakking

Flagyl, ovula 500 mg, in strips, doos met 10 stuks
Flagyl, suspensie 200 mg/5 ml is verpakt in een flacon van 100 ml.

6.6.
Instructies voor gebruik en verwerking


Flagyl suspensie schudden voor gebruik.


7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

sanofi-aventis
Netherlands
B.V.
Kampenringweg 45 D-E

2803 PE Gouda


8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Flagyl,
ovula
500
mg
RVG
00238
Flagyl, suspensie 200 mg/5 ml RVG
10322


9.
DATUM VAN GOEDKEURING/VERNIEUWING VAN DE VERGUNNING


Flagyl,
ovula
500
mg
7
juli
1971
Flagyl, suspensie 200 mg/5 ml 2
april
1985


10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE SAMENVATTING


Laatste volledige herziening: 30 januari 2008


SPC Flagyl.doc

---

---

Gevonden op deze pagina:

• geneesmiddelen: 5-fluorouracil, aluminium, cimetidine, fenobarbital, flagyl, lithium, magnesium, metronidazol.
• stoffen: busulfan, cimetidine, disulfiram, fenobarbital, fenytoine, metronidazol.
• bedrijven: sanofi-aventis.