Fosamax 70 mg één tablet per week, tabletten
Registratienummer: RVG 26202
Registratiehouder: Merck Sharp & Dohme
UK/H/423/001/II/027,
voorgestelde tekst, versie 1, 5 februari 2010
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
FOSAMAX 70 mg één tablet per week
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 70 mg
alendroninezuur, overeenkomend met 91,37 mg
natriumalendronaattrihydraat.
Hulpstoffen:
Elke tablet bevat 113,4 mg watervrije lactose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE
VORM
Tablet.
Ovale witte tabletten, met aan één zijde de afbeelding van een bot en het nummer `31' aan de
andere zijde.
4. KLINISCHE
GEGEVENS
4.1 Therapeutische
indicaties
Behandeling van postmenopauzale osteoporose. FOSAMAX vermindert het risico van vertebrale
en heupfracturen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De aanbevolen dosering is één tablet 70 mg eenmaal per week.
Voor een goede absorptie van alendronaat:
moet FOSAMAX met alleen leidingwater worden ingenomen, tenminste een half uur voor het
eerste eten of drinken of de eerste geneesmiddelen van die dag. Andere dranken (ook
mineraalwater), voedsel en bepaalde geneesmiddelen kunnen de absorptie van alendronaat
verminderen (zie rubriek 4.5).
Om ervoor te zorgen dat de tablet in de maag terechtkomt en de kans op lokale en oesofageale
irritaties/bijwerkingen te verminderen (zie rubriek 4.4):
·
mag FOSAMAX alleen direct na het opstaan worden ingenomen met een vol glas
leidingwater (niet minder dan 200 ml),
1
UK/H/423/001/II/027,
voorgestelde tekst, versie 1, 5 februari 2010
·
moet FOSAMAX altijd in zijn geheel worden doorgeslikt. Patiënten dienen niet op de
tablet te kauwen of deze fijn te maken of de tablet in hun mond op te laten lossen wegens
de kans op orofaryngeale ulceratie,
·
mogen patiënten niet gaan liggen tenzij zij gegeten hebben, wat minimaal 30 minuten na
inname van de tablet plaats mag vinden,
·
mogen patiënten 30 minuten na inname van FOSAMAX niet gaan liggen,
·
dient FOSAMAX niet voor het slapen gaan of `s ochtends voor het opstaan ingenomen te
worden.
Patiënten moeten
calcium- en vitamine D-suppletie krijgen als de inname met de voeding
onvoldoende is (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij ouderen: In klinische studies was er geen met de leeftijd samenhangend verschil in de
werkzaamheid of het veiligheidsprofiel van alendronaat. Daarom hoeft de dosering bij ouderen
niet te worden aangepast.
Gebruik bij nierfunctiestoornis: Bij patiënten met een GFR meer dan 35 ml/min hoeft de dosering
niet te worden aangepast. Alendronaat wordt niet aanbevolen voor patiënten met een
nierfunctiestoornis waarbij de GFR minder is dan 35 ml/min, omdat hier onvoldoende ervaring
mee is.
Gebruik bij kinderen (onder 18 jaar): Alendronaat is bij een klein aantal patiënten onder de
18 jaar met osteogenesis imperfecta onderzocht. Er zijn onvoldoende resultaten om gebruik bij
kinderen te ondersteunen.
FOSAMAX 70 mg één tablet per week is niet onderzocht voor de behandeling van door
glucocorticoïden veroorzaakte osteoporose.
4.3 Contra-indicaties
·
Afwijkingen aan de oesofagus en andere factoren die de lediging van de oesofagus kunnen
vertragen zoals strictuur of achalasie.
·
Niet minstens 30 minuten rechtop kunnen zitten of staan.
·
Overgevoeligheid voor alendronaat of voor één van de hulpstoffen.
·
Hypocalciëmie
·
Zie ook rubriek 4.4.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Alendronaat kan plaatselijke irritatie aan de mucosa van het bovenste deel van het maag-
darmkanaal veroorzaken. Omdat er een kans is dat de onderliggende ziekte wordt verergerd, moet
voorzichtigheid worden betracht als alendronaat wordt gegeven aan patiënten met een actieve
aandoening van het bovenste deel van het maag-darmkanaal, zoals dysfagie, aandoening van de
oesofagus, gastritis, duodenitis, ulcera of met een recente voorgeschiedenis (in het afgelopen jaar)
van een ernstige gastro-intestinale aandoening zoals ulcus pepticum, of actieve gastro-intestinale
bloeding, of chirurgie aan het bovenste deel van het spijsverteringskanaal anders dan
pyloroplastiek (zie rubriek 4.3). Bij patiënten met een Barrett-slokdarm moeten voorschrijvers de
gunstige effecten en mogelijke risico's van alendronaat voor elke patiënt afzonderlijk afwegen.
2
UK/H/423/001/II/027,
voorgestelde tekst, versie 1, 5 februari 2010
Bijwerkingen aan de oesofagus, zoals oesofagitis, oesofagusulcera en oesofaguserosies, in
zeldzame gevallen gevolgd door oesofagusstrictuur, zijn gemeld bij met alendronaat behandelde
patiënten. Enkele van deze gevallen waren ernstig en maakten opname in het ziekenhuis
noodzakelijk. Daarom moeten artsen alert zijn op objectieve of subjectieve symptomen die
kunnen wijzen op een mogelijke reactie aan de oesofagus; patiënten moeten de instructie krijgen
om op te houden met het gebruik van alendronaat en zich onder medische behandeling te stellen
als zij symptomen van oesofageale irritatie krijgen, zoals dysfagie, pijn bij het slikken of
retrosternale pijn, nieuw of verergerd zuurbranden.
De kans op ernstige oesofageale bijwerkingen blijkt groter te zijn bij patiënten die alendronaat
niet juist innemen en/of die alendronaat blijven gebruiken nadat zich symptomen hebben
aangediend die op oesofageale irritatie wijzen. Daarom is het heel belangrijk dat de patiënt
volledige toedieningsinstructies krijgt en dat deze die ook begrijpt (zie rubriek 4.2). Patiënten
moeten geïnformeerd worden dat bij het niet opvolgen van deze instructies de kans op
oesofageale problemen kan toenemen.
Hoewel er in grootschalig klinisch onderzoek geen verhoogd risico is geconstateerd, zijn er sinds
de introductie van het geneesmiddel enkele meldingen van ulcera ventriculi en ulcera duodeni
ontvangen, in sommige gevallen ernstig en met complicaties.
Osteonecrose van de kaak, meestal in samenhang met tandextractie en/of plaatselijke infectie
(waaronder osteomyelitis) is gemeld bij kankerpatiënten die een behandeling kregen met daarbij
overwegend intraveneus toegediende bisfosfonaten. Veel van deze patiënten kregen ook
chemotherapie en corticosteroïden. Osteonecrose van de kaak is ook gemeld bij patiënten met
osteoporose die orale bisfosfonaten kregen.
Bij patiënten met gelijktijdig bestaande risicofactoren (bijv. kanker, chemotherapie, radiotherapie,
corticosteroïden, slechte mondhygiëne, periodontale aandoening) moet voor behandeling met
bisfosfonaten een tandheelkundig onderzoek met passende preventieve tandheelkundige
maatregelen worden overwogen.
Tijdens behandeling moeten invasieve tandheelkundige ingrepen bij deze patiënten zo mogelijk
worden vermeden. Bij patiënten die tijdens therapie met een bisfosfonaat osteonecrose van de
kaak krijgen, kan tandheelkundige chirurgie de aandoening verergeren. Voor patiënten die een
tandheelkundige ingreep moeten ondergaan zijn er geen gegevens waaruit blijkt of stopzetting
van behandeling met een bisfosfonaat het risico op osteonecrose van de kaak vermindert. De
behandelende arts moet zich bij de behandeling van elke patiënt door zijn klinisch oordeel laten
leiden op basis van de individuele voor- en nadelen voor de patiënt.
Bot-, gewrichts- en/of spierpijn is gemeld bij patiënten die bisfosfonaten gebruiken. Sinds de
introductie van het geneesmiddel zijn deze verschijnselen zelden ernstig en/of invaliderend
geweest (zie rubriek 4.8). De tijd tot het intreden van de verschijnselen varieerde van een dag tot
enkele maanden na begin van de behandeling. Bij de meeste patiënten verdwenen de
verschijnselen na stopzetting van de behandeling. Bij een subgroep kwamen bij een herhaalde
blootstelling aan hetzelfde geneesmiddel of een ander bisfosfonaat de verschijnselen terug.
Stressfracturen (ook insufficiëntiefracturen genoemd) van de proximale femurschacht zijn gemeld
bij patiënten die langdurig met
alendroninezuur worden behandeld (tijd tot voorval varieerde in
de meeste gevallen van 18 maanden tot 10 jaar). De fracturen traden op na minimaal of geen
trauma. Sommige patiënten ervaarden pijn in de dij, weken tot maanden voor het optreden van
3
UK/H/423/001/II/027,
voorgestelde tekst, versie 1, 5 februari 2010
een volledige femorale fractuur, vaak samen met kenmerken van stressfracturen bij beeldvormend
onderzoek. De fracturen waren in veel gevallen bilateraal; daarom moet de contralaterale femur
worden onderzocht bij patiënten die met bisfosfonaten worden behandeld en een proximale
femurfractuur hebben opgelopen. Ook is slechte genezing van deze fracturen gemeld. In de
periode dat de patiënt beoordeeld wordt, is het, afhankelijk van een individuele afweging van de
voordelen en de risico's, aan te raden de behandeling met bisfosfonaten stop te zetten.
Patiënten moeten de instructie krijgen dat als zij een dosis FOSAMAX 70 mg één tablet per week
overslaan zij de volgende ochtend een tablet moeten innemen. Ze moeten niet twee tabletten op
dezelfde dag innemen, maar op de gekozen dag het oorspronkelijke behandelschema van 1 tablet
per week hervatten.
Alendronaat wordt niet aanbevolen voor patiënten met een nierfunctiestoornis waarbij de GFR
minder is dan 35 ml/min (zie rubriek 4.2).
Andere oorzaken van osteoporose dan oestrogeendeficiëntie en ouder worden, moeten in
overweging worden genomen.
Hypocalciëmie moet eerst gecorrigeerd worden voordat therapie met alendronaat wordt ingesteld
(zie rubriek 4.3). Ook andere aandoeningen die het mineraalmetabolisme beïnvloeden (zoals
vitamine D-deficiëntie en hypoparathyroïdie) moeten eerst adequaat worden behandeld. Bij
patiënten met deze aandoeningen moeten het serumcalcium en verschijnselen van hypocalciëmie
gedurende therapie met FOSAMAX gecontroleerd worden.
Omdat alendronaat het botmineraalgehalte verhoogt, kunnen verlagingen van het serumcalcium
en -fosfaat optreden, vooral bij patiënten die glucocorticoïden gebruiken omdat bij hen de
calciumabsorptie verminderd kan zijn. Deze zijn gewoonlijk gering en asymptomatisch. Er is
echter in zeldzame gevallen melding gemaakt van symptomatische hypocalciëmie, die in enkele
gevallen ernstig was en meestal voorkwam bij patiënten met predisponerende aandoeningen (bijv.
hypoparathyreoïdie, vitamine D-deficiëntie en calciummalabsorptie).
Vooral patiënten die glucocorticoïden krijgen, moeten erop toezien dat zij voldoende calcium en
vitamine D binnenkrijgen.
Hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen galactose-
intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucosegalactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel
niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Wanneer voedsel en drank (incl. mineraalwater), calciumsupplementen, antacida en sommige
geneesmiddelen tegelijkertijd worden ingenomen kunnen deze de absorptie van alendronaat
beïnvloeden. Daarom moeten patiënten die alendronaat hebben ingenomen minstens een half uur
wachten voordat zij een ander geneesmiddel innemen (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Andere klinisch belangrijke geneesmiddelinteracties worden niet verwacht.
In de klinische studies ontving een aantal patiënten naast alendronaat ook oestrogenen
(intravaginaal, transdermaal of oraal). Er werden geen bijwerkingen waargenomen die aan het
gelijktijdige gebruik konden worden toegeschreven.
4
UK/H/423/001/II/027,
voorgestelde tekst, versie 1, 5 februari 2010
Omdat gebruik van NSAID's gepaard gaat met gastro-intestinale irritatie, moet bij gelijktijdig
gebruik met alendronaat voorzichtigheid worden betracht.
Hoewel er geen specifieke interactiestudies zijn verricht, werd in klinisch onderzoek alendronaat
gelijktijdig met een breed scala van veel voorgeschreven geneesmiddelen gebruikt zonder
aanwijzingen voor klinisch ongunstige interacties.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik bij zwangerschap
Alendronaat mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt. Er zijn geen adequate gegevens
over het gebruik van alendronaat bij zwangere vrouwen. In onderzoek bij dieren zijn geen
aanwijzingen gevonden voor een direct schadelijk effect op zwangerschap, embryonale/foetale
ontwikkeling of postnatale ontwikkeling. Alendronaat, toegediend aan drachtige ratten,
veroorzaakte dystokie die samenhing met hypocalciëmie (zie rubriek 5.3).
Gebruik bij het geven van borstvoeding Het is onbekend of alendronaat bij mensen in de moedermelk wordt uitgescheiden. Gezien de
indicatie moet alendronaat niet worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het
vermogen om machines te bedienen. Echter, bepaalde bijwerkingen die met FOSAMAX gemeld
zijn, kunnen van invloed zijn op het vermogen van een patiënt om auto te rijden of machines te
bedienen. De reactie op FOSAMAX verschilt van persoon tot persoon (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
In een eenjarig onderzoek bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose kwam het algehele
veiligheidsprofiel van FOSAMAX 70 mg/week (n=519) overeen met dat van alendronaat
10 mg/dag (n=370).
In twee driejarige studies die nagenoeg identiek waren opgezet, kwamen de algehele
veiligheidsprofielen van alendronaat 10 mg/dag en placebo bij postmenopauzale vrouwen
(alendronaat 10 mg: n=196, placebo: n=397) overeen.
Bijwerkingen die door de onderzoekers werden geacht als mogelijk, waarschijnlijk of beslist met
het geneesmiddel samen te hangen, worden hieronder getoond als zij in een van de
behandelingsgroepen in de eenjarige studie vaker optraden dan > 1 %, of in de driejarige studies
optraden bij > 1 % van de patiënten die werden behandeld met alendronaat 10 mg/dag en met een
hogere incidentie dan bij patiënten die placebo kregen, voorkwamen:
5
UK/H/423/001/II/027,
voorgestelde tekst, versie 1, 5 februari 2010
Eenjarige studie
Driejarige studies
FOSAMAX
alendronaat
alendronaat
Placebo
70 mg/week
10 mg/dag
10 mg/dag
(n = 397)
(n = 519)
(n = 370)
(n = 196)
%
%
%
%
Gastro-intestinaal
Buikpijn
3,7 3,0 6,6 4,8
Dyspepsie
2,7 2,2 3,6 3,5
Zure reflux
1,9
2,4
2,0
4,3
Misselijkheid
1,9 2,4 3,6 4,0
Opgezette
buik 1,0 1,4 1,0 0,8
Constipatie
0,8 1,6 3,1 1,8
Diarree
0,6 0,5 3,1 1,8
Dysfagie
0,4 0,5 1,0 0,0
Winderigheid
0,4 1,6 2,6 0,5
Gastritis
0,2 1,1 0,5 1,3
Ulcus
ventriculi 0,0 1,1 0,0 0,0
Oesofagusulcus 0,0 0,0 1,5 0,0
Musculoskeletaal Musculoskeletale (bot,
2,9 3,2 4,1 2,5
spier of gewricht) pijn
Spierkramp
0,2 1,1 0,0 1,0
Neurologisch
Hoofdpijn
0,4
0,3
2,6
1,5
Ook de volgende bijwerkingen zijn in klinisch onderzoek of sinds de introductie van het
geneesmiddel gemeld:
[Vaak (>1/100, <1/10), Soms (>1/1000, <1/100), Zelden (>1/10.000, <1/1000), Zeer zelden
(<1/10.000 inclusief incidentele gevallen)]
Immuunsysteemaandoeningen: Zelden:
overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria en angio-oedeem.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen: Zelden:
symptomatische hypocalciëmie, vaak in samenhang met predisponerende
aandoeningen (zie rubriek 4.4).
Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: hoofdpijn.
Oogaandoeningen: Zelden:
uveitis, scleritis, episcleritis.
6
UK/H/423/001/II/027,
voorgestelde tekst, versie 1, 5 februari 2010
Maag-darmstelselaandoeningen: Vaak:
buikpijn, dyspepsie, constipatie, diarree, winderigheid, oesofagusulcus*,
dysfagie*, opgezette buik, zure reflux
Soms:
misselijkheid, braken, gastritis, oesofagitis*, oesofageale erosies*, melaena
Zelden:
oesofagusstrictuur*, orofaryngeale ulceratie*, bovenste-GI-PUB's (perforaties,
ulcera, bloedingen)(zie rubriek 4.4).
*Zie rubrieken 4.2 en 4.4
Huid- en onderhuidaandoeningen: Soms:
uitslag, pruritus, erytheem
Zelden:
uitslag met lichtgevoeligheid.
Zeer zelden en incidentele gevallen:
incidentele gevallen van ernstige huidreacties waaronder Stevens-Johnson-
syndroom en toxische epidermale necrolyse.
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Vaak:
musculoskeletale (bot, spier of gewricht) pijn
Zelden:
osteonecrose van de kaak is gemeld bij patiënten die met bisfosfonaten werden
behandeld. De meeste meldingen betreffen kankerpatiënten, maar zulke gevallen
zijn ook gemeld bij patiënten die werden behandeld wegens osteoporose.
Osteonecrose van de kaak hangt meestal samen met tandextractie en/of lokale
infectie (waaronder osteomyelitis). Een diagnose kanker, chemotherapie,
radiotherapie, corticosteroïden en slechte mondhygiëne worden ook als
risicofactor beschouwd; ernstige musculoskeletale (bot, spier of gewricht) pijn
(zie rubriek 4.4).
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Zelden:
voorbijgaande symptomen als bij een acutefasereactie (myalgie, malaise en
zelden, koorts), vaak bij instelling van de behandeling.
Sinds de introductie van het geneesmiddel zijn de volgende bijwerkingen gemeld (frequentie
onbekend):
Zenuwstelselaandoeningen: duizeligheid,
dysgeusie.
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: vertigo.
Huid- en onderhuidaandoeningen:
alopecia.
7
UK/H/423/001/II/027,
voorgestelde tekst, versie 1, 5 februari 2010
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
gewrichtszwelling, stressfracturen van de proximale femurschacht (zie
rubriek 4.4).
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
asthenie, perifeer oedeem.
Laboratoriumbevindingen
In klinisch onderzoek zijn asymptomatische, lichte en voorbijgaande verlagingen van het
serumcalcium en -fosfaat waargenomen bij ongeveer 18 resp. 10 % van de patiënten die
alendronaat 10 mg/dag gebruikten versus ongeveer 12 en 3 % van hen die placebo gebruikten. De
incidenties van verlaging van het serumcalcium naar < 8 mg/dl (2 mmol/l) en het serumfosfaat
naar 2 mg/dl (0,65 mmol/l) waren echter voor beide behandelingsgroepen vergelijkbaar.
4.9 Overdosering
Een orale overdosis kan hypocalciëmie, hypofosfatemie en bijwerkingen op het bovenste deel van
het maag-darmkanaal, zoals last van de maag, zuurbranden, oesofagitis, gastritis of een ulcus tot
gevolg hebben.
Er zijn geen specifieke gegevens beschikbaar over de behandeling van een overdosering met
alendronaat.
Om alendronaat te binden moeten melk of antacida worden toegediend. Vanwege het risico op
oesofageale irritatie moet braken niet worden opgewekt en moet de patiënt rechtop blijven.
5. FARMACOLOGISCHE
EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische
eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: bisfosfonaat, voor de behandeling van botziekten.
ATC-code: M05B A04
Het werkzame bestanddeel van FOSAMAX, natriumalendronaattrihydraat, is een bisfosfonaat dat
de door de osteoclasten veroorzaakte botafbraak remt zonder een direct effect op de botvorming.
In preklinisch onderzoek is vastgesteld dat alendronaat zich bij voorkeur hecht op plaatsen waar
het resorptieproces actief is. De activiteit van de osteoclasten wordt geremd, maar de mobilisering
of aanhechting van osteoclasten wordt niet beïnvloed. Het bot dat tijdens behandeling met
alendronaat wordt gevormd is van een normale kwaliteit.
Behandeling van postmenopauzale osteoporose
Osteoporose wordt gedefinieerd als een BMD van de wervelkolom of heup die 2,5 SD onder
het gemiddelde voor een normale jonge populatie ligt, of als een eerder doorgemaakte
fragiliteitfractuur ongeacht de BMD.
De therapeutische equivalentie van FOSAMAX 70 mg één tablet per week (n=519) en
alendronaat 10 mg/dag (n=370) is aangetoond in een éénjarig multicenteronderzoek bij
postmenopauzale vrouwen met osteoporose. De gemiddelde verhoging ten opzichte van baseline
in BMD van de lumbale wervelkolom na een jaar was in de groep met 70 mg 1x/week 5,1 %
8
UK/H/423/001/II/027,
voorgestelde tekst, versie 1, 5 februari 2010
(95 % BI: 4,8; 5,4 %) en in de groep met 10 mg/dag 5,4 % (95 % BI: 5,0; 5,8 %). De gemiddelde
BMD-verhogingen in de groep met 70 mg 1x/week respectievelijk 10 mg/dag waren 2,3 % en
2,9 % aan de femurhals en 2,9 % en 3,1 % aan de totale heup. De twee behandelingsgroepen
kwamen met elkaar overeen voor wat betreft BMD-verhogingen op andere skeletplaatsen.
De effecten van alendronaat op de botmassa en fractuurincidentie bij postmenopauzale vrouwen
zijn onderzocht in twee identiek opgezette werkzaamheidstudies (n=994) en in de Fracture
Intervention Trial (FIT: n=6459).
In de twee werkzaamheidstudies waren de gemiddelde verhogingen van de botmineraaldichtheid
(BMD) met alendronaat 10 mg/dag ten opzichte van placebo na 3 jaar 8,8 %, 5,9 % en 7,8 % voor
respectievelijk de wervelkolom, femurhals en trochanter. Ook de BMD van het lichaam als
geheel nam significant toe. Er was een vermindering van 48 % (alendronaat 3,2 % vs. placebo
6,2 %) in het deel van de met alendronaat behandelde patiënten die één of meer wervelfracturen
kregen in vergelijking met die welke met placebo werden behandeld. In de tweejarige extensie
van deze studies bleef de BMD van de wervelkolom en de trochanter toenemen en de BMD van
de femurhals en het lichaam als geheel bleef gelijk.
FIT omvatte twee placebogecontroleerde studies met dagelijkse toediening van alendronaat (5 mg
per dag gedurende 2 jaar en 10 mg per dag voor 1 of 2 additionele jaren.
·
FIT 1: een driejarig onderzoek bij 2027 patiënten die minstens één
wervel(compressie)fractuur bij aanvang hadden. In deze studie verminderde dagelijks
alendronaat de incidentie van > 1 nieuwe wervelfracturen met 47 % (alendronaat 7,9 % vs.
placebo 15,0 %). Daarnaast werd een statistisch significante vermindering van de
incidentie van heupfracturen gevonden (1,1 % vs. 2,2 %, een vermindering van 51 %).
·
FIT 2: een vierjarig onderzoek bij 4432 patiënten met een lage botmassa maar zonder
wervelfractuur bij aanvang. In deze studie werd een significant verschil waargenomen in de
analyse van de subgroep osteoporotische vrouwen (37 % van de gehele populatie die aan
de bovengenoemde definitie van osteoporose voldoet) in de incidentie van heupfracturen
(alendronaat 1,0 % vs. placebo 2,2 %, een vermindering van 56 %) en in de incidentie van
1 wervelfractuur (2,9 % vs. 5,8 %, een vermindering van 50 %).
5.2 Farmacokinetische
eigenschappen
Absorptie
De gemiddelde biologische beschikbaarheid van alendronaat, toegediend twee uur vóór een
standaardontbijt op de nuchtere maag, was bij vrouwen 0,64 % voor doses van 5 tot 70 mg. De
biologische beschikbaarheid nam af naar een geschatte 0,46 % en 0,39 % als alendronaat een uur
respectievelijk een half uur vóór een standaardontbijt werd toegediend. In osteoporosestudies was
alendronaat effectief als het minstens 30 minuten vóór het eerste voedsel of drinken van de dag
werd toegediend.
Als alendronaat met of tot twee uur na een standaardontbijt werd toegediend, was de biologische
beschikbaarheid verwaarloosbaar. Gelijktijdige toediening van alendronaat met koffie of
sinaasappelsap verminderde de biologische beschikbaarheid met ongeveer 60 %.
9
UK/H/423/001/II/027,
voorgestelde tekst, versie 1, 5 februari 2010
Bij gezonde proefpersonen gaf oraal
prednison (20 mg driemaal daags gedurende vijf dagen)
geen aanzienlijke verandering van de orale biologische beschikbaarheid van alendronaat (een
gemiddelde toename in de orde van 20 tot 44 %).
Verdeling
Uit studies bij ratten blijkt dat alendronaat na 1 mg/kg intraveneuze toediening in de weke
weefsels terechtkomt maar daarna snel herverdeeld wordt naar het bot of in de urine wordt
uitgescheiden. Het gemiddelde steady-state-verdelingsvolume, exclusief bot, is bij mensen ten
minste 28 liter. De plasmaconcentraties na therapeutische orale doses liggen beneden de
detectiegrens (< 5 ng/ml). De eiwitbinding in het plasma is ongeveer 78 %.
Biotransformatie
Er zijn geen aanwijzingen dat alendronaat wordt gemetaboliseerd bij dieren of bij de mens.
Eliminatie
Na een eenmalige intraveneuze dosis van [14C]alendronaat werd binnen 72 uur ongeveer 50 %
van de radioactiviteit in de urine uitgescheiden en werd er weinig of geen radioactiviteit in de
feces teruggevonden. Na een eenmalige intraveneuze dosis van 10 mg is de renale klaring van
alendronaat 71 ml/min en de systemische klaring werd niet hoger dan 200 ml/min.
Binnen zes uur na intraveneuze toediening zakt de plasmaconcentratie met meer dan 95 %. De
eliminatiehalfwaardetijd bij de mens wordt op zeker tien jaar geschat, wat een maat is voor de
vrijmaking van alendronaat uit het skelet. Bij ratten wordt alendronaat niet door het zure of
basische transportsysteem van de nieren uitgescheiden. Het is daarom niet te verwachten dat dit
geneesmiddel de eliminatie van andere geneesmiddelen via deze systemen bij mensen zal
verstoren.
Eigenschappen bij patiënten
Uit preklinisch onderzoek blijkt dat het geneesmiddel dat niet in het bot wordt afgezet snel met de
urine wordt uitgescheiden. Na chronische toediening van cumulatieve intraveneuze doses tot
35 mg/kg bij dieren waren er geen aanwijzingen voor verzadiging van de botopname.
Hoewel er geen klinische gegevens beschikbaar zijn, is het waarschijnlijk dat, net als bij dieren,
de uitscheiding van alendronaat via de nieren bij patiënten met een gestoorde nierfunctie
verminderd zal zijn. Daarom valt bij patiënten met een gestoorde nierfunctie (zie rubriek 4.2) een
iets grotere accumulatie van alendronaat in het bot te verwachten.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn
afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij
herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel. Onderzoek bij ratten liet zien dat
behandeling met alendronaat tijdens de dracht bij de wijfjes tijdens de partus gepaard ging met
dystokie die samenhing met hypocalciëmie. Ratten die in onderzoek hoge doses kregen,
vertoonden een hogere incidentie van onvolledige foetale ossificatie. De relevantie voor mensen
is onbekend.
10
UK/H/423/001/II/027,
voorgestelde tekst, versie 1, 5 februari 2010
6. FARMACEUTISCHE
GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Microkristallijne cellulose
Watervrije lactose
Natriumcroscarmellose
Magnesiumstearaat.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Geen speciale voorzorgen voor de bewaring.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/aluminium blisterverpakkingen met 2, 4, 8 (2 x 4 verpakkingen), 12 (3 x
4 verpakkingen) of 40 (10 x 4 verpakkingen) tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme BV
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
e-mail: msdbvnl@merck.com
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
RVG 26202
11
UK/H/423/001/II/027,
voorgestelde tekst, versie 1, 5 februari 2010
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING
VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 mei 2001
Datum van hernieuwing van de vergunning: 9 november 2005.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Laatste gedeeltelijke herziening betreft rubriek 4.4: 5 februari 2010.
12
Printen
Doorsturen