Genotropin 5,0 mg, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Registratienummer: RVG 25480
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Genotropin 5,0 mg, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Genotropin 12 mg, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Somatropine (INN), recombinant van DNA afgeleid humaan groeihormoon geproduceerd in E.coli.
Presentatievormen
Genotropin 5,0 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, met conserveermiddel. Een
ampul bevat 5,0 mg somatropine. Na reconstitutie bevat een ampul 5,0 mg somatropine in 1 ml.
Genotropin 12 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, met conserveermiddel. Een
ampul bevat 12 mg somatropine. Na reconstitutie bevat een ampul 12 mg somatropine in 1 ml.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie. In de tweekamerampul bevindt zich wit poeder in
de voorste kamer en een heldere oplossing in de achterste kamer.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties Kinderen
Groeistoornissen tengevolge van een insufficiënte productie van groeihormoon (groeihormoon-
deficiëntie, GHD) en groeistoornissen als gevolg van Turnersyndroom of chronische nier-
insufficiëntie.
Groeistoornissen bij kleine kinderen (huidige lengte SDS < -2,5 en met een voor ouderlengte
gecorrigeerde lengte SDS < -1), die bij de geboorte te klein of te licht waren voor de duur van de
zwangerschap (geboortegewicht en/of -lengte kleiner dan -2 SD) (SGA / small for gestational age) en
die op een leeftijd van 4 jaar nog geen inhaalgroei hebben vertoond (groeisnelheid SDS < 0 gedurende
het laatste jaar).
Prader-Willi-syndroom (PWS), ter verbetering van groei en lichaamssamenstelling. De diagnose PWS
dient te worden bevestigd door middel van geschikte genetische tests.
Volwassenen
Substitutietherapie bij volwassenen met een duidelijke groeihormoondeficiëntie.
Begin op volwassen leeftijd: Patiënten die een ernstige groeihormoondeficiëntie hebben die verband
houdt met multipele hormoondeficiënties als gevolg van bekend hypothalamisch of hypofysair lijden
en die ten minste één andere hypofysehormoondeficiëntie hebben, behoudens prolactine. Deze
patiënten dienen een geschikte dynamische test te ondergaan om een groeihormoondeficiëntie vast te
stellen of uit te sluiten.
Begin tijdens de kindertijd: Patiënten die in hun kindertijd een tekort aan groeihormoon hadden als
gevolg van congenitale, genetische, verworven of idiopathische oorzaken.
Patiënten met GHD stammend uit de kindertijd dienen na voltooiing van de lengtegroei te worden
herbeoordeeld op de secretiecapaciteit voor groeihormoon. Bij patiënten die een grote kans lopen op
een aanhoudende GHD, d.w.z. door een congenitale oorzaak of als neveneffect van hypofysair-
GENO 030, 032 SmPC 24Mar2010
1
/hypothalamisch lijden of een trauma, dient een IGF-I SDS < -2 na tenminste 4 weken stoppen met
groeihormoonbehandeling, als voldoende bewijs voor een verborgen GHD te worden gezien. Voor alle
andere patiënten zullen een IGF-I bepaling en één groeihormoonstimulatietest nodig zijn.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De dosis en het toedieningsschema moeten worden geïndividualiseerd.
De injectie moet subcutaan worden gegeven en de injectieplaats moet worden gevarieerd om
lipoatrofie te vermijden.
Groeistoornissen ten gevolge van onvoldoende productie van groeihormoon bij kinderen: in het
algemeen wordt aanbevolen een dosis van 0,025 - 0,035 mg/kg lichaamsgewicht per dag, ofwel 0,7 -
1,0 mg/m2 lichaamsoppervlak per dag. Zelfs hogere doses zijn toegepast. In het geval dat een uit de
kindertijd stammende GHD aanhoudt tot in de pubertijd, dient de behandeling te worden voortgezet
om een volledige somatische ontwikkeling te bereiken (b.v. lichaamssamenstelling, botmassa). Ter
controle is een van de therapeutische doelstellingen gedurende de overgangsperiode het bereiken van
een normale piekbotmassa, gedefinieerd als een T-score > -1 (d.w.z. gestandaardiseerd naar de
gemiddelde volwassen piekbotmassa, gemeten d.m.v. `dual energy' röntgen-absorptiemetrie, en
rekening houdend met geslacht en etniciteit). Zie voor een doseringsadvies de rubriek voor
volwassenen hieronder.
Prader-Willi-syndroom, ter verbetering van groei en lichaamssamenstelling bij kinderen: in het
algemeen wordt een dosis van 0,035 mg/kg lichaamsgewicht per dag ofwel 1,0 mg/m2
lichaamsoppervlak per dag aanbevolen. De dagelijkse dosis mag niet hoger zijn dan 2,7 mg. De
behandeling dient niet te worden gebruikt bij kinderen met een groeisnelheid van minder dan 1 cm per
jaar en wanneer de epifysairschijven bijna zijn gesloten.
Groeistoornissen ten gevolge van Turnersyndroom: er wordt een dosis van 0,045 - 0,050 mg/kg
lichaamsgewicht per dag ofwel 1,4 mg/m2 lichaamsoppervlak per dag aanbevolen.
Groeistoornissen bij chronische nierinsufficiëntie: een dosering van 1,4 mg/m2 lichaamsoppervlak per
dag (ongeveer 0,045 - 0,050 mg/kg lichaamsgewicht per dag) wordt aanbevolen. Hogere doseringen
kunnen noodzakelijk zijn wanneer de groeisnelheid te laag is. Een dosiscorrectie kan noodzakelijk zijn
na 6 maanden behandeling.
Groeistoornissen bij kleine kinderen die te klein of te licht voor de duur van de zwangerschap (SGA)
geboren zijn: een dosis van 0,035 mg/kg/dag (1 mg/m2 lichaamsoppervlak/dag) wordt gewoonlijk
aanbevolen tot de eindlengte is bereikt (zie rubriek 5.1). De behandeling dient te worden onderbroken,
als de verandering van de groeisnelheid-SDS, voorafgaand aan de behandeling tot aan het eind van het
eerste jaar van behandeling, kleiner is dan + 1. De behandeling dient te worden onderbroken als de
groeisnelheid < 2 cm/jaar is en, als bevestiging noodzakelijk is, botleeftijd > 14 jaar (meisjes) of > 16
jaar (jongens) is, overeenkomend met het sluiten van de epifysairschijven.
Aanbevolen doseringen voor pediatrische patiënten
Indicatie
mg/kg lichaamsgewicht
mg/m2 lichaamsoppervlakte
dosis per dag
dosis per dag
Groeihormoondeficiëntie bij
0,025 - 0,035
0,7 - 1,0
kinderen
Prader-Willi-syndroom bij
0,035 1,0
kinderen
Turnersyndroom
0,045 - 0,050
1,4
Chronische nierinsufficiëntie
0,045 - 0,050
1,4
Te kleine kinderen die te klein of
0,035 1,0
te licht voor de duur van de
zwangerschap geboren zijn
GENO 030, 032 SmPC 24Mar2010
2
Groeihormoondeficiëntie bij volwassenen: Bij patiënten die doorgaan met groeihormoonbehandeling
na GHD in de kindertijd, is de aanbevolen dosis om opnieuw te starten 0,2-0,5 mg per dag. De dosis
dient geleidelijk te worden verhoogd of verlaagd volgens de behoeften van de individuele patiënt aan
de hand van de IGF-I concentratie. Bij patiënten met groeihormoondeficiëntie die begonnen is op
volwassen leeftijd, dient de behandeling te worden gestart met een lage dosering, 0,15-0,3 mg per dag.
De dosering dient geleidelijk te worden verhoogd volgens de behoeften van de individuele patiënt aan
de hand van de IGF-I concentratie. In beide gevallen is het doel van de behandeling een concentratie
van
Insuline-achtige Groei Factor I (IGF-I) te verkrijgen binnen 2 SDS ten opzichte van het
gemiddelde bij die leeftijd. Patiënten met normale IGF-I concentraties aan het begin van de
behandeling, moeten behandeld worden met groeihormoon tot een hoognormale IGF-I-spiegel, maar
niet hoger dan 2 SDS. Klinische respons en bijwerkingen kunnen ook worden gebruikt als richtlijn
voor dosistitratie. Het is bekend dat er patiënten zijn met GHD bij wie de IGF-I spiegels ondanks een
goede klinische respons niet normaliseren en bij wie daarom geen verhoging van de dosis
noodzakelijk is.
De dagelijkse onderhoudsdosering is zelden hoger dan 1,0 mg per dag. Vrouwen kunnen een hogere
dosis nodig hebben dan mannen, terwijl mannen na verloop van tijd een toenemende IGF-I
gevoeligheid vertonen. Dit betekent dat er een risico bestaat dat vrouwen, met name diegenen die orale
oestrogeensuppletie krijgen, worden onderbehandeld, terwijl mannen worden overbehandeld. De
groeihormoondosering moet daarom elke 6 maanden gecontroleerd worden. Omdat de normale
fysiologische productie van groeihormoon afneemt met een toenemende leeftijd, neemt de benodigde
dosering af. Bij patiënten ouder dan 60 jaar dient de behandeling te worden gestart met een dosis van
0,1 - 0,2 mg per dag en dient deze dosis langzaam te worden verhoogd overeenkomstig de individuele
behoeften van de patiënt. De laagste effectieve dosering dient te worden gebruikt. De dagelijkse
onderhoudsdosis overschrijdt bij deze patiënten zelden 0,5 mg per dag.
4.3 Contra-indicaties
Genotropin dient niet te worden toegepast wanneer er aanwijzingen zijn die duiden op tumoractiviteit
en anti-tumor therapie moet beëindigd zijn voordat de behandeling wordt gestart.
Genotropin mag niet worden toegepast ter bevordering van de groei bij patiënten met gesloten
epifysairschijven.
Patiënten met acute levensbedreigende aandoeningen die complicaties ondervinden na open-hart
operaties, buikoperaties, meervoudig trauma veroorzaakt door een ongeval, acute
ademhalingsinsufficiëntie of vergelijkbare aandoeningen dienen niet met Genotropin te worden
behandeld. (Zie 4.4 "Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik" voor patiënten die
substitutietherapie ondergaan.)
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Het stellen van de diagnose en de behandeling met Genotropin dient uitsluitend te worden gestart en
gecontroleerd door artsen met expertise en
ervaring op het gebied van de diagnostiek en behandeling
van patiënten met bovenvermelde therapeutische indicatie.
Myositis is een zeer zeldzame bijwerking die in verband kan staan met het conserveermiddel
metacresol. In geval van myalgie of overmatige pijn op de injectieplaats, dient aan myositis te worden
gedacht en als dit wordt bevestigd, dient een Genotropin presentatievorm zonder
metacresol te worden gebruikt.
Somatropine kan insulineresistentie induceren en bij sommige patiënten hyperglykemie. Daarom
dienen patiënten te worden geobserveerd op aanwijzingen voor glucose-intolerantie. In zeldzame
gevallen kan aan de diagnostische criteria voor diabetes mellitus type II worden voldaan als gevolg
GENO 030, 032 SmPC 24Mar2010
3
van de behandeling met somatropine. Risicofactoren zoals obesitas (waaronder obese patiënten met
PWS), familiegeschiedenis, behandeling met steroïden of een reeds bestaande verstoorde
glucosetolerantie, waren aanwezig in de meeste gevallen waarbij dit is opgetreden. Bij patiënten met
een reeds manifeste diabetes mellitus kan het noodzakelijk zijn de anti-diabetische therapie aan te
passen, wanneer behandeling met somatropine wordt ingesteld.
Tijdens de behandeling met somatropine is een verhoogde T4 naar T3 conversie gevonden. Deze kan
resulteren in een verlaging van serum T4 en een toename van serum T3 concentraties. In het algemeen
bleven de perifere schildklierhormoonspiegels binnen het referentiegebied voor gezonde mensen. Het
effect van somatropine op de schildklierhormoonspiegels kan klinisch relevant zijn bij patiënten met
centrale subklinische hypothyreoïdie waarbij zich in theorie hypothyreoïdie kan ontwikkelen.
Daarentegen kan bij patiënten die een substitutietherapie met thyroxine krijgen een matige
hyperthyreoïdie optreden. Het is daarom vooral aan te raden de schildklierfunctie te onderzoeken na
starten van de behandeling met somatropine en na doseringsaanpassingen.
Bij groeihormoondeficiëntie secundair aan de behandeling van maligne aandoeningen dient men te
letten op tekenen van hernieuwde activiteit van de ziekte.
Bij patiënten met endocriene stoornissen, waaronder groeihormoondeficiëntie, kan epifysiolyse van de
femurkop frequenter voorkomen dan bij de normale populatie. Kinderen die mank gaan lopen tijdens
de behandeling met somatropine, dienen hierop onderzocht te worden.
In geval van ernstige of terugkerende hoofdpijn, visusstoornissen, misselijkheid en/of braken wordt
een fundoscopie aanbevolen om mogelijk papiloedeem te diagnosticeren. Indien papiloedeem wordt
bevestigd dient men bedacht te zijn op benigne intracraniale hypertensie en indien nodig dient de
behandeling met groeihormoon te worden gestopt.
Tot op heden zijn er onvoldoende gegevens om een specifiek advies te kunnen geven over de
voortzetting van de behandeling met groeihormoon bij patiënten die genezen zijn van intracraniale
hypertensie. Klinische ervaring heeft echter aangetoond dat opnieuw instellen van de behandeling
vaak mogelijk is zonder dat de intracraniale hypertensie terugkeert. Indien opnieuw een behandeling
met groeihormoon wordt gestart, dient de patiënt zorgvuldig gevolgd te worden op symptomen van
intracraniale hypertensie.
Ervaring met patiënten ouder dan 80 jaar is beperkt. Oudere patiënten kunnen gevoeliger zijn voor de
werking van Genotropin en kunnen daarom gemakkelijker bijwerkingen ontwikkelen.
Bij patiënten met Prader-Willi-syndroom dient de behandeling altijd te worden gecombineerd met een
caloriebeperkt dieet.
Er is melding gemaakt van fatale gevallen die in verband gebracht werden met het gebruik van
groeihormoon in pediatrische patiënten met het Prader-Willi-syndroom, op wie een of meer van de
volgende risicofactoren van toepassing waren: ernstig overgewicht (patiënten met een gewicht/lengte
percentage boven 200%), voorgeschiedenis van respiratoire aandoeningen of slaap-apnoe, of een niet
geïdentificeerde luchtweginfectie. Patiënten met een of meer van deze factoren lopen mogelijk een
verhoogd risico.
Voordat er met de behandeling van patiënten met Prader-Willi-syndroom met somatropine wordt
gestart, dienen tekenen van obstructie van de bovenste luchtwegen, slaap-apnoe, of luchtweginfecties
te worden vastgesteld.
Wanneer er gedurende de evaluatie van de obstructie van de bovenste luchtwegen pathologische
bevindingen worden gedaan, dient het kind te worden verwezen naar een KNO-arts voor de
behandeling en het oplossen van het luchtwegprobleem, voordat de behandeling met groeihormoon
wordt gestart.
GENO 030, 032 SmPC 24Mar2010
4
Slaap-apnoe dient te worden vastgesteld voordat de behandeling met groeihormoon wordt gestart
middels aanvaarde methodes zoals polysomnografie of overnacht oxymetrie en dient te worden
gemonitord wanneer het vermoeden van slaap-apnoe bestaat.
Wanneer patiënten tijdens de behandeling met somatropine tekenen vertonen van een obstructie van
de bovenste luchtwegen (waaronder het voor het eerst optreden of een toename van snurken), zal de
behandeling onderbroken moeten worden en een nieuw KNO-onderzoek moeten worden uitgevoerd.
Alle patiënten met Prader-Willi-syndroom dienen regelmatig te worden onderzocht wanneer er een
vermoeden bestaat van slaap-apnoe.
Patiënten dienen regelmatig te worden onderzocht op tekenen van luchtweginfecties, die in een zo
vroeg mogelijk
stadium gediagnosticeerd moeten worden en agressief moeten worden behandeld.
Alle patiënten met Prader-Willi-syndroom dienen adequaat op gewicht gecontroleerd te worden, voor
en tijdens de behandeling met groeihormoon.
Scoliose komt vaak voor bij patiënten met PWS. Bij elk kind kan zich tijdens snelle groei scoliose
ontwikkelen. Tijdens de behandeling dienen tekenen van scoliose te worden gevolgd. Er is echter niet
aangetoond dat groeihormoonbehandeling de incidentie of de ernst van scoliose vergroot.
Ervaring met langdurige behandeling bij volwassenen en bij patiënten met PWS is beperkt.
Bij kleine kinderen die te klein of te licht voor de duur van de zwangerschap geboren zijn, moeten
andere medische oorzaken of behandelingen die een groeistoornis zouden kunnen verklaren,
uitgesloten worden voor aanvang van de behandeling.
Bij kinderen die te klein of te licht voor de duur van de zwangerschap geboren zijn, wordt aanbevolen
het nuchter
insuline en bloedglucose te meten voor aanvang van de behandeling en jaarlijks daarna.
Bij patiënten met een verhoogd risico op diabetes mellitus (bijvoorbeeld diabetes in de familie,
obesitas, ernstige insulineresistentie, acanthosis nigricans) dient een orale glucosetolerantietest te
worden uitgevoerd. Indien diabetes wordt geconstateerd, dient groeihormoon niet te worden
toegediend.
Bij kinderen die te klein of te licht voor de duur van de zwangerschap geboren zijn, wordt aanbevolen
de IGF-I spiegel te meten voor aanvang van de behandeling en twee maal per jaar nadien. Als bij
herhaalde meting de IGF-I spiegels + 2 SD overschrijden in vergelijking met referentiewaarden voor
leeftijd en puberteitsstadium, zou de IGF-I / IGFBP-3 ratio als richtlijn voor een eventuele
dosisaanpassing kunnen worden gebruikt.
Ervaring met het starten van de behandeling bij SGA kinderen rond de start van de puberteit is
beperkt. Het wordt daarom niet aanbevolen te starten met groeihormoonbehandeling rond de start van
de puberteit. Ervaring met patiënten met het Silver-Russell syndroom is beperkt.
Een gedeelte van de lengtewinst die is behaald bij groeihormoonbehandeling van SGA kinderen kan
verloren gaan als de behandeling wordt gestopt voordat de eindlengte is bereikt.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie moet de nierfunctie minder dan 50% zijn voordat de
behandeling wordt ingesteld. Om de groeistoornis te kunnen verifiëren moet de lengtegroei gedurende
een jaar voor het instellen van de therapie, zijn gevolgd. Gedurende deze periode, dient een
conservatieve behandeling van nierinsufficiëntie (inclusief controle van acidosis,
hyperparathyroïdisme en voedingsstatus) te zijn ingesteld en dient te worden voortgezet tijdens de
behandeling.
De behandeling moet worden gestopt bij niertransplantatie.
Tot op heden zijn er geen gegevens beschikbaar over de eindlengte bij patiënten met chronische
nierinsufficiëntie die worden behandeld met Genotropin.
GENO 030, 032 SmPC 24Mar2010
5
De effecten van Genotropin op het herstel van ernstig zieke volwassen patiënten die complicaties
ondervonden na open-hart operaties, buikoperaties, meervoudig trauma veroorzaakt door een ongeval
of acute ademhalingsinsufficiëntie, zijn bestudeerd in twee placebo gecontroleerde onderzoeken met
daarin 522 ernstig zieke volwassen patiënten. Bij patiënten die werden behandeld met dagelijks 5,3 of
8 mg Genotropin was de mortaliteit in vergelijking hoger dan bij patiënten die placebo kregen,
namelijk 42% tegen 19%. Gebaseerd op deze informatie dienen deze typen patiënten niet met
Genotropin te worden behandeld.
Aangezien er geen informatie beschikbaar is over de veiligheid van groeihormoonsubstitutietherapie
bij acuut ernstig zieke patiënten die reeds groeihormoon gebruiken, dienen de voordelen van het
voortzetten van de behandeling in deze situatie te worden afgewogen tegen de mogelijke risico's die
ermee samenhangen.
Bij alle patiënten die andere of vergelijkbare acute levensbedreigende aandoeningen ontwikkelen,
dient het mogelijke voordeel van behandeling met Genotropin te worden afgewogen tegen het
mogelijke risico dat ermee samenhangt.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gegevens uit een interactie onderzoek uitgevoerd bij groeihormoondeficiënte volwassenen, suggereren
dat het toedienen van somatropine de klaring van stoffen waarvan bekend is dat ze worden
gemetaboliseerd door cytochroom P450 iso-enzymen kan verhogen. Met name de klaring van stoffen
die worden gemetaboliseerd door cytochroom P450 3A4 (zoals geslachtshormonen, corticosteroïden,
anti-epileptica en
ciclosporine) kan verhoogd zijn, wat resulteert in lagere plasmaspiegels van deze
stoffen. De klinische significantie hiervan is onbekend.
Zie ook rubriek 4.4 voor verklaringen over diabetes mellitus en stoornissen van de schildklierfunctie
en rubriek 4.2 voor een verklaring over orale oestrogeensuppletie.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er is geen klinische ervaring omtrent het gebruik van Genotropin tijdens de zwangerschap. Over de
effecten in dierproeven bestaan onvoldoende gegevens om de mogelijke schadelijkheid te kunnen
beoordelen. De behandeling met Genotropin dient onderbroken te worden wanneer er een
zwangerschap optreedt.
Tijdens een normale zwangerschap dalen de hypofysaire groeihormoonspiegels aanmerkelijk na de
twintigste zwangerschapsweek en worden bij 30 weken zwangerschap bijna volledig vervangen door
groeihormoon uit de placenta. Gezien dit gegeven is het onwaarschijnlijk dat voortzetting van de
vervangingstherapie met somatropine nodig zou zijn bij groeihormoondeficiënte vrouwen in het derde
trimester van de zwangerschap.
Het is niet bekend of somatropine wordt uitgescheiden in de borstvoeding, maar absorptie van intact
proteïne vanuit het maagdarmkanaal van het kind is hoogst onwaarschijnlijk.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen waargenomen.
4.8 Bijwerkingen
Patiënten met groeihormoondeficiëntie worden gekarakteriseerd door een tekort aan extracellulair
volume. Wanneer de behandeling met somatropine wordt gestart, wordt dit tekort snel gecorrigeerd.
Bij volwassen patiënten komen bijwerkingen gerelateerd aan vochtretentie, zoals perifeer oedeem,
stijfheid in de extremiteiten, artralgie, myalgie en paresthesie, regelmatig voor. In het algemeen zijn
deze bijwerkingen matig tot gemiddeld ernstig, ontstaan ze binnen de eerste maanden van behandeling
en nemen spontaan, of door vermindering van de dosering, af.
GENO 030, 032 SmPC 24Mar2010
6
Het voorkomen van deze bijwerkingen is gerelateerd aan de toegediende dosering, de leeftijd van de
patiënten en mogelijk omgekeerd evenredig aan de leeftijd van de patiënt op het moment dat de
groeihormoondeficiëntie begint. Bij kinderen komen dergelijke bijwerkingen niet vaak voor.
Bij kinderen komen voorbijgaande lokale huidreacties op de plaats van injectie regelmatig voor.
Zeldzame gevallen van diabetes mellitus type II zijn gemeld.
Zeldzame gevallen van goedaardige intracraniale hypertensie zijn gemeld.
Carpaal tunnelsyndroom komt niet vaak voor bij volwassenen.
Somatropine heeft bij ongeveer 1% van de patiënten geleid tot vorming van antilichamen. De
bindingscapaciteit van deze antilichamen was echter laag en er zijn geen klinische veranderingen met
hun vorming in verband gebracht.
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden
>1/100, <1/10
>1/1000, <1/100
>10.000, <1/1000
<1/10.000
Neoplasmata,
Leukemie
benigne, maligne en
niet-gespecificeerd
(inclusief cysten en
poliepen)
Immuunsysteemaand Vorming van
oeningen
antilichamen
Endocriene
Diabetes
mellitus
aandoeningen
type II
Zenuwstelselaandoe
Paresthesie bij
Carpaal
Goedaardige
ningen
volwassenen
tunnelsyndroom
intracraniale
bij volwassenen.
hypertensie
Paresthesie bij
kinderen.
Huid- en
Voorbijgaande
onderhuidaandoenin
lokale huidreacties
gen
bij kinderen
skeletspierstelsel- en Stijfheid in de
Stijfheid in de
bindweefselaandoeni extremiteiten,
extremiteiten,
ngen
artralgie, myalgie
artralgie, myalgie
bij volwassenen
bij kinderen
Algemene
Perifeer oedeem
Perifeer oedeem
aandoeningen en
bij volwassenen
bij kinderen
toedieningsplaatssto
ornissen
Van somatropine is gemeld dat het de serumcortisolspiegels verlaagt, mogelijk door een effect op
dragereiwitten of door een toegenomen hepatische klaring. De klinische relevantie van deze
bevindingen kan beperkt zijn. Desondanks dient de corticosteroid substitutietherapie te zijn
geoptimaliseerd voordat de behandeling met Genotropin wordt gestart.
Zeer zeldzame gevallen van leukemie bij groeihormoondeficiënte kinderen die worden behandeld met
somatropine zijn gemeld, maar de incidentie blijkt gelijk te zijn aan die bij kinderen zonder
groeihormoondeficiëntie.
Tijdens de post-marketing periode zijn zeldzame gevallen van plotseling overlijden gerapporteerd bij
patiënten die leden aan Prader-Willi-syndroom en behandeld werden met somatropine, hoewel geen
causaal verband is aangetoond.
GENO 030, 032 SmPC 24Mar2010
7
4.9 Overdosering
Er is geen geval van overdosering of intoxicatie gemeld.
Acute overdosering zou in eerste instantie kunnen leiden tot hypoglykemie overgaand in
hyperglykemie. Chronische overdosering zou aanleiding kunnen zijn tot symptomen zoals bekend bij
overmatige groeihormoonproductie.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: adenohypofysehormonen en verwante verbindingen
ATC code: H01A C01
Somatropine is een potent metabool hormoon dat van belang is voor het metabolisme van lipiden,
koolhydraten en eiwitten. Bij kinderen met onvoldoende endogeen groeihormoon stimuleert
somatropine de lineaire groei en vergroot het de groeisnelheid. Bij volwassenen, zowel als kinderen,
handhaaft somatropine een normale lichaamscompositie door toegenomen stikstofretentie en
stimulering van de groei van skeletspieren, en door mobilisatie van lichaamsvet. Inwendig vetweefsel
reageert bijzonder gevoelig op somatropine. Naast verhoogde lipolyse vermindert somatropine de
opname van triglyceriden in de vetmassa van het lichaam. Serumconcentraties van IGF-I (Insuline-
achtige Groei Factor-I) en IGFBP3 (Insuline-achtige Groei Factor Bindend Eiwit 3) nemen toe door
somatropine. Bovendien zijn de volgende werkingen aangetoond:
- Vetmetabolisme: somatropine induceert LDL-cholesterolreceptoren in de lever en heeft een effect op
het profiel van serumlipiden en lipoproteïnen. In het algemeen resulteert de toediening van
somatropine aan groeihormoondeficiënte patiënten in een afname van serum LDL en apolipoproteïne
B. Een afname in het totale serumcholesterol kan ook worden waargenomen.
- Koolhydraatmetabolisme: somatropine verhoogt de insulinespiegel maar het nuchtere bloedglucose
is vaak onveranderd. Kinderen met hypopituïtarisme kunnen in nuchtere toestand hypoglykemie
ondervinden. Deze toestand wordt gekeerd door somatropine.
- Water- en elektrolytenmetabolisme: groeihormoondeficiëntie wordt geassocieerd met afgenomen
plasma en extracellulaire volumes. Beiden nemen snel toe na behandeling met somatropine.
Somatropine induceert de retentie van
natrium,
kalium en fosfor.
- Botmetabolisme: somatropine stimuleert de omzetting van botten van het skelet. Langdurige
toediening van somatropine aan groeihormoondeficiënte patiënten met osteopenie resulteert in een
toegenomen mineraalgehalte van het bot en dichtheid op gewichtdragende plaatsen.
- Fysieke capaciteit: spiersterkte en fysieke oefeningcapaciteit zijn verbeterd na langdurige
behandeling met somatropine. Somatropine vergroot ook het hartminuutvolume, maar het mechanisme
moet nog worden opgehelderd. Een afname in perifere vasculaire weerstand kan bijdragen aan dit
effect.
In klinisch onderzoek bij kleine kinderen die te klein of te licht voor de duur van de zwangerschap
geboren zijn, zijn doseringen van 0,033 en 0,067 mg/kg/dag gebruikt voor de behandeling tot
eindlengte. Bij 56 patiënten die continu werden behandeld en die (bijna) eindlengte hadden bereikt,
was de gemiddelde lengteverandering vanaf de start van de behandeling +1,90 SDS (0,033 mg/kg/dag)
en +2,19 SDS (0,067 mg/kg/dag). Literatuurgegevens over onbehandelde SGA kinderen zonder
vroege, spontane inhaalgroei suggereren een late groei van 0,5 SDS. Langetermijn
veiligheidsgegevens zijn nog beperkt.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
GENO 030, 032 SmPC 24Mar2010
8
Absorptie
Zowel bij gezonde vrijwilligers als bij groeihormoondeficiënte patiënten is de biologische
beschikbaarheid van subcutaan toegediend somatropine ongeveer 80%. Een subcutane dosering van
0,035 mg/kg somatropine resulteert in plasma Cmax en tmax waarden variërend van respectievelijk 13-35
ng/ml en 3-6 uur.
Eliminatie
De gemiddelde terminale halfwaardetijd van somatropine na intraveneuze toediening bij
groeihormoondeficiënte volwassenen is ongeveer 0,4 uur. Na subcutane toediening worden echter
halfwaardetijden van 2-3 uur bereikt. Het waargenomen verschil is waarschijnlijk te wijten aan
langzame absorptie vanuit de injectieplaats na subcutane toediening.
Subgroepen
De absolute biologische beschikbaarheid van somatropine na subcutane toediening lijkt gelijk te zijn
bij mannen en vrouwen.
Informatie over de farmacokinetiek van somatropine bij ouderen en kinderen, bij verschillende rassen
en bij patiënten met nier-, lever- of hartinsufficiëntie ontbreekt of is onvolledig.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bij onderzoek inzake algemene toxiciteit, lokale tolerantie en reproductietoxiciteit zijn geen klinisch
relevante effecten waargenomen.
In vitro en
in vivo genotoxiciteitsstudies naar genmutaties en inductie
van chromosoomafwijkingen waren negatief.
Een toegenomen chromosomale kwetsbaarheid is waargenomen bij één
in vitro-studie op lymfocyten
afgenomen bij patiënten na langdurige behandeling met somatropine en na toevoeging van het
radiomimetische geneesmiddel
bleomycine. De klinische significantie van deze bevinding is
onduidelijk.
In een ander onderzoek werd geen toename in chromosomale afwijkingen gevonden in de lymfocyten
van patiënten die een langdurige behandeling met somatropine ondergaan hadden.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen Poeder (voorste kamer) Glycine (E640)
Watervrij natriumdiwaterstoffosfaat (E339)
Watervrij dinatriumfosfaat (E399)
Mannitol (E421)
Oplosmiddel (achterste kamer)
water voor injecties
Metacresol
Mannitol (E421)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet worden gemengd met andere producten en dient alleen in het bijgeleverde
oplosmiddel gereconstitueerd te worden.
6.3 Houdbaarheid
GENO 030, 032 SmPC 24Mar2010
9
36 maanden
Houdbaarheid (na reconstitutie), voor beide presentatievormen (zie rubriek 2)
Chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik zijn aangetoond voor 4 weken bij 2-8°C.
Vanuit microbiologisch oogpunt mag het product na reconstitutie 4 weken bij 2-8°C worden bewaard.
Andere bewaartijden en condities tijdens gebruik zijn voor de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor reconstitutie: Bewaren in de koelkast (2-8°C), waarbij tot 1 maand bij of beneden 25°C is
toegestaan. Bewaar de houder in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Na reconstitutie: Bewaren in de koelkast (2-8°C). Niet bevriezen. Bewaar de houder in de
buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakkingsvorm, beide presentatievormen (zie rubriek 2)
Glazen tweekamerampul voor gebruik in een injectiesysteem, Genotropin Pen, Ph.Eur. Type 1, met
broombutyl rubberen zuigers en een
aluminium dop met een broombutyl rubberen schijf.
Verpakkingsgrootte
Genotropin 5,0 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie: 1x 5,0 mg, 5x 5,0 mg, 20 (4 x
5 x 5,0 mg)
Genotropin 12 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor inejctie: 1x 12 mg, 5x 12 mg
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Tweekamerampul:
De oplossing wordt bereid door het injectiesysteem in elkaar te draaien waardoor het oplosmiddel in
de tweekamerampul met het poeder wordt gemengd. Los het poeder voorzichtig op door de ampul
langzaam te bewegen. Niet schudden; dit kan denaturatie van het werkzame bestanddeel veroorzaken.
De gereconstitueerde oplossing is bijna kleurloos of licht opaalachtig. De gereconstitueerde oplossing
dient voor gebruik te worden geïnspecteerd en alleen heldere oplossingen zonder deeltjes dienen te
worden gebruikt.
Wanneer een injectiesysteem wordt gebruikt dient de injectienaald voor het oplossen op het
injectiesysteem te worden aangebracht.
Zowel bij volwassenen als kinderen kunnen Genotropin ampullen met 5,0 mg en 12 mg worden
toegediend zonder gebruik van een naald met behulp van ZIPTIP, een jet injectiesysteem. De wijze
van gebruik van dit injectiesysteem staat beschreven in de bijsluiter van de ZIPTIP verpakking. Het
injectiesysteem kan worden verkregen via Pfizer.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer bv
Rivium Westlaan 142
2909 LD Capelle aan den IJssel
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Genotropin 5,0 mg
RVG 25480
GENO 030, 032 SmPC 24Mar2010
10
Genotropin 12 mg
RVG 15790
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste goedkeuring: 1987-03-27
Vernieuwing van de vergunning: 2005-06-22
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Laatste gedeeltelijke herziening: 21 juli 2010 betreft rubrieken 2, 6 en 9
GENO 030, 032 SmPC 24Mar2010
11
Printen
Doorsturen