Hafaxin XR 150 mg, capsule met verlengde afgifte, hard
Registratienummer: RVG 101041
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Hafaxin XR 37,5 mg capsules met verlengde afgifte, hard
Hafaxin XR 75 mg capsules met verlengde afgifte, hard
Hafaxin XR 150 mg capsules met verlengde afgifte, hard
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Hafaxin XR 37,5 mg capsules met verlengde afgifte, hard
Eén capsule bevat
venlafaxine hydrochloride, overeenkomend met 37,5 mg
venlafaxine.
Hulpstoffen:
sucrose max. 46,35 mg
ponceau 4R (E124) 0,0267 mg
Hafaxin XR 75 mg capsules met verlengde afgifte, hard
Eén capsule bevat venlafaxine hydrochloride, overeenkomend met 75 mg venlafaxine.
Hulpstoffen:
sucrose max. 92,69 mg
zonnegeel FCF (E110) 0,0006 mg.
Hafaxin XR 150 mg capsules met verlengde afgifte, hard
Eén capsule bevat venlafaxine hydrochloride, overeenkomend met 150 mg venlafaxine.
Hulpstoffen:
sucrose max. 185,38 mg
zonnegeel FCF (E110) 0,0008 mg.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule met verlengde afgifte.
Hafaxin XR 37,5 mg capsules met verlengde afgifte, hard
Witte tot gebroken witte granules in een capsule met een oranje bovenkapje en een transparante
onderkapje.
Hafaxin XR 75 mg capsules met verlengde afgifte, hard
Witte tot gebroken witte granules in een capsule met een gele bovenkapje en een transparante
onderkapje.
Hafaxin XR 150 mg capsules met verlengde afgifte, hard
Witte tot gebroken witte granules in een capsule met een okerkleurige bovenkapje en een transparante
onderkapje.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
1
Behandeling van episoden van depressie in engere zin.
Preventie van het opnieuw optreden van episodes van depressie in engere zin.
Behandeling van gegeneraliseerde angststoornis.
Behandeling van sociale angststoornis.
Behandeling van paniekstoornissen met of zonder agorafobie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Episode van depressie in engere zin
De aanbevolen startdosering voor venlafaxine capsules met verlengde afgifte bedraagt 75 mg eenmaal
daags. Patiënten die niet reageren op de startdosis van 75 mg/dag kunnen gebaat zijn bij een
dosisverhoging tot maximaal 375 mg/dag. Dosisverhogingen kunnen plaatsvinden met intervallen van
twee weken of meer. Indien klinisch gerechtvaardigd wegens de ernst van de symptomen, kunnen
dosisverhogingen met kortere intervallen plaatsvinden; echter het interval mag niet minder dan 4
dagen zijn.
Vanwege het risico op dosisgerelateerde bijwerkingen dient de dosis alleen verhoogd te worden na
klinische evaluatie (zie rubriek 4.4) De laagste effectieve dosis dient te worden gehandhaafd. Patiënten
dienen gedurende een adequate periode behandeld te worden, gewoonlijk enkele maanden of langer.
De behandeling dient van geval tot geval regelmatig opnieuw beoordeeld te worden. Langdurige
behandeling kan ook geschikt zijn voor de preventie van het opnieuw optreden van episodes van
depressie in engere zin. In de meeste gevallen is de aanbevolen dosis voor de preventie van het
opnieuw optreden van depressie in engere zin gelijk aan de dosis die gedurende de episode gebruikt
werd.
Na remissie dient antidepressieve medicatie nog minstens 6 maanden te worden gehandhaafd.
Gegeneraliseerde angststoornis
De aanbevolen startdosis voor venlafaxine capsules met verlengde afgifte bedraagt 75 mg eenmaal
daags. Patiënten die niet reageren op de startdosis van 75 mg/dag kunnen gebaat zijn bij een
dosisverhoging tot maximaal 225 mg/dag. Dosisverhogingen kunnen plaatsvinden met intervallen van
twee weken of meer.
Vanwege het risico op dosisgerelateerde bijwerkingen dient de dosis alleen verhoogd te worden na
klinische evaluatie (zie rubriek 4.4). De laagste effectieve dosis dient te worden gehandhaafd.
Patiënten dienen gedurende een adequate periode behandeld te worden, gewoonlijk enkele maanden of
langer. De behandeling dient van geval tot geval regelmatig opnieuw beoordeeld te worden.
Sociale angststoornis
De aanbevolen dosis voor venlafaxine capsules met verlengde afgifte bedraagt 75 mg eenmaal daags.
Het is niet aangetoond dat hogere doses van toegevoegde waarde zijn.
Echter, bij individuele patiënten die geen respons vertonen op de initiële dosis van 75 mg/dag, kunnen
dosisverhogingen tot maximaal 225 mg/dag overwogen worden. Dosisverhogingen kunnen
plaatsvinden met intervallen van twee weken of meer.
2
Vanwege het risico op dosisgerelateerde bijwerkingen dient de dosis alleen verhoogd te worden na
klinische evaluatie (zie rubriek 4.4). De laagste effectieve dosis dient te worden gehandhaafd.
Patiënten dienen gedurende een adequate periode behandeld te worden, gewoonlijk enkele maanden of
langer. De behandeling dient van geval tot geval regelmatig opnieuw beoordeeld te worden.
Paniekstoornis
Het wordt aanbevolen een dosis van 37,5 mg/dag venlafaxine capsules met verlengde afgifte te
gebruiken gedurende 7 dagen. Daarna dient de dosis te worden verhoogd tot 75 mg/dag. Patiënten die
niet reageren op de dosis van 75 mg/dag kunnen gebaat zijn bij een dosisverhoging tot een maximum
dosis van 225 mg/dag. Dosisverhogingen kunnen plaatsvinden met intervallen van 2 weken of meer
Vanwege het risico op dosisgerelateerde bijwerkingen dient de dosis alleen verhoogd te worden na
klinische evaluatie (zie rubriek 4.4). De laagste effectieve dosis dient te worden gehandhaafd.
Patiënten dienen gedurende een adequate periode behandeld te worden, gewoonlijk enkele maanden of
langer. De behandeling dient van geval tot geval regelmatig opnieuw beoordeeld te worden.
Gebruik bij ouderen
Er wordt geen speciale venlafaxine-dosisaanpassing noodzakelijk geacht gebaseerd op alleen de
leeftijd van de patiënt. Echter, er dient voorzichtigheid in acht te worden genomen bij de behandeling
van ouderen (bijvoorbeeld vanwege mogelijke nierinsufficiëntie, de mogelijkheid van veranderingen
in de neurotransmittergevoeligheid en affiniteit die met het ouder worden optreden). De laagst
werkzame dosis dient altijd gebruikt te worden en patiënten dienen zorgvuldig gecontroleerd te
worden als dosisverhoging vereist is.
Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Het gebruik van venlafaxine wordt niet aanbevolen bij kinderen en adolescenten.
Gecontroleerde klinische studies met kinderen en adolescenten met depressie in engere zin hebben
geen werkzaamheid kunnen aantonen en ondersteunen het gebruik van venlafaxine bij deze patiënten
niet (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
De werkzaamheid en veiligheid van venlafaxine voor andere indicaties bij kinderen en adolescenten
jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.
Gebruik bij patiënten met leverinsufficiëntie
Bij patiënten met milde tot matige leverinsufficiëntie dient over het algemeen een dosisverlaging van
50% overwogen te worden. Echter, vanwege inter-individuele variabiliteit in de klaring van deze
patiënten, kan individualisering van de dosering gewenst zijn.
Er zijn beperkte gegevens van patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Voorzichtigheid moet worden
betracht en een dosisvermindering van meer dan 50% dient in overweging genomen te worden. Het
potentiële voordeel dient te worden afgewogen tegen het risico van de behandeling voor patiënten met
ernstige leverinsufficiëntie.
Gebruik bij patiënten met nierinsufficiëntie
Hoewel dosisaanpassing niet noodzakelijk is voor patiënten met een glomerulaire filtratiesnelheid
(GFR) van 30-70 ml/minuut wordt voorzichtigheid geadviseerd. Bij hemodialysepatiënten en
patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (GFR < 30 ml/min) dient de totale dagelijkse dosis
venlafaxine met 50% verlaagd te worden.
3
Vanwege inter-individuele variabiliteit in de klaring van deze patiënten, kan individualisering van de
dosering gewenst zijn.
Onttrekkingsverschijnselen waargenomen bij het stoppen met venlafaxine
Plotseling stoppen dient te worden vermeden. Als de behandeling met venlafaxine wordt gestopt, dient
de dosis geleidelijk verminderd te worden over een periode van tenminste één tot twee weken om het
risico op onttrekkingsverschijnselen te verkleinen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.8). Als, na
dosisverlaging of het stoppen van de behandeling, onverdraaglijke verschijnselen optreden, kan
overwogen worden de daarvoor voorgeschreven dosis te hervatten. Vervolgens kan de arts doorgaan
met dosisverlaging, maar dient de dosis meer geleidelijk verlaagd teworden.
Voor oraal gebruik.
Het wordt aanbevolen venlafaxine capsules met verlengde afgifte tijdens de maaltijd in te nemen,
iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip. Capsules moeten heel en met vloeistof worden ingenomen
en mogen niet worden gedeeld, fijngestampt, gekauwd of opgelost.
Patiënten die worden behandeld met venlafaxine tabletten met onmiddellijke afgifte kunnen worden
overgezet naar venlafaxine capsules met verlengde afgifte met de dichtstbijzijnde equivalente dosis
(mg/dag). Bijvoorbeeld, venlafaxine 37.5 mg tabletten met onmiddellijke afgifte tweemaal daags kan
overgezet worden naar venlafaxine 75 mg capsules met verlengde afgifte eenmaal daags. Individuele
aanpassing van de dosering kan noodzakelijk zijn.
Venlafaxine capsules met verlengde afgifte bevatten sferoïden die het werkzame bestanddeel
langzaam in het maagdarmkanaal afgeven. Het onoplosbare deel van de sferoïden wordt geëlimineerd
en kan in de feces worden teruggevonden.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de andere bestanddelen.
Gelijktijdige behandeling met irreversibele monoamine oxidaseremmers (MAOIs) is
gecontraïndiceerd vanwege het risico op het ontstaan van het serotoninesyndroom met symptomen als
agitatie, tremor en hyperthermie. Behandeling met venlafaxine dient niet te worden geïnitieerd binnen
ten minste 14 dagen nadat met een irreversibele MAOI-behandeling is gestopt.
Voor het starten met een irreversibele MAOI, dient de behandeling met venlafaxine ten minste 7
dagen gestopt te zijn (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Suïcide/suïcidale ideeën of klinische verergering
Depressie wordt geassocieerd met een verhoogd risico op suïcidale gedachten, zelfverwonding en
suïcide (aan suïcide gerelateerde gebeurtenissen). Dit risico blijft bestaan tot een significante remissie
optreedt. Omdat het mogelijk is dat gedurende de eerste paar weken of langer geen verbetering
optreedt, moeten patiënten zeer goed gevolgd worden tot een dergelijke verbetering wel optreedt. Het
is algemene klinische ervaring dat het risico op suïcide in de vroege stadia van het herstel kan
toenemen.
Andere psychiatrische aandoeningen waarvoor venlafaxine wordt voorgeschreven kunnen ook
geassocieerd worden met een toegenomen risico op suïcidaal gerelateerde gebeurtenissen. Bovendien
kunnen deze condities comorbide zijn met episodes van depressie in engere zin. Dezelfde
4
voorzorgsmaatregelen die in acht worden genomen bij de behandeling van patiënten met depressie in
engere zin moeten daarom in acht worden genomen bij de behandeling van patiënten met andere
psychiatrische aandoeningen.
Van patiënten met een voorgeschiedenis van aan suïcide gerelateerde gebeurtenissen, of patiënten die
voorafgaand aan het begin van de behandeling een significante mate van suïcidale ideeën vertonen, is
bekend dat ze een groter risico lopen op het ontwikkelen van suïcidale gedachten of suïcidepogingen
en deze patiënten moeten tijdens de behandeling zeer goed gevolgd worden.
Een meta-analyse van placebogecontroleerde klinische studies met antidepressiva bij volwassen
patiënten met psychiatrische stoornissen, toonde een toegenomen risico op suïcidaal gedrag bij het
gebruik van antidepressiva aan vergeleken met placebo bij patiënten jonger dan 25 jaar oud. Patiënten,
in het bijzonder hoog-risico patiënten, dienen nauwkeurig gevolgd te worden tijdens behandeling met
deze geneesmiddelen, in het bijzonder in het begin van de behandeling en na dosisaanpassingen.
Patiënten (en hun zorgverleners) moeten op de hoogte worden gebracht van de noodzaak om te letten
op elke klinische verergering, suïcidaal gedrag of gedachten en ongewone gedragsveranderingen en
dienen onmiddellijk medisch advies in te winnen als deze symptomen zich voordoen.
Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar
Hafaxin XR dient niet te worden gebruikt bij de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan
18 jaar.
In klinische studies werden suïcidaal gedrag (zelfmoordpogingen en zelfmoordgedachten) en
vijandigheid (voornamelijk agressie, oppositioneel gedrag en woede) vaker waargenomen bij kinderen
en adolescenten die behandeld werden met antidepressiva dan bij degenen die behandeld werden met
placebo. Indien, op grond van een klinische noodzaak, toch een besluit wordt genomen om te
behandelen, dan dient de patiënt zorgvuldig gecontroleerd te worden op het optreden van suïcidale
symptomen. Daarnaast ontbreken lange-termijn veiligheidsgegevens bij kinderen en adolescenten over
groei, maturatie en cognitieve en gedragsontwikkeling.
Serotoninesyndroom
Zoals met andere serotonerge middelen, kan het serotoninesyndroom, een potentieel
levensbedreigende toestand, optreden tijdens behandeling met venlafaxine, vooral bij gelijktijdig
gebruik van andere middelen, zoals MAO-remmers, die de serotonine-neurotransmitter-systemen
beïnvloeden (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Symptomen van het serotoninesyndroom kunnen bestaan uit veranderingen van de mentale status
(bijv. agitatie, hallucinaties, coma), autonome instabiliteit (bijv. tachycardie, labiele bloeddruk,
hyperthermie), neuromusculaire stoornissen (bijv. hyperreflexie, incoördinatie) en/of gastrointestinale
symptomen (bijv. misselijkheid, braken, diarree).
Nauwekamerhoekglaucoom
Mydriasis kan optreden in samenhang met venlafaxine. Het wordt aanbevolen om patiënten met
verhoging van de intra-oculaire druk of die met een verhoogd risico op acute
nauwekamerhoekglaucoom (geslotenkamerhoekglaucoom) zorgvuldig te controleren.
Bloeddruk
Dosisgerelateerde bloeddrukverhogingen zijn vaak gemeld met venlafaxine. Post-marketing zijn
gevallen gemeld van verhoogde bloeddruk die onmiddellijke behandeling vereisten. Voordat een
behandeling wordt gestart dienen alle patiënten nauwkeurig te worden gecontroleerd op verhoogde
bloeddruk en reeds bestaande hypertensie dient behandeld te worden. De bloeddruk dient periodiek
gecontroleerd te worden nadat met de behandeling is gestart en na dosisverhogingen. Voorzichtigheid
5
dient te worden betracht bij patiënten waarbij onderliggende ziekten kunnen verergeren door
verhogingen in de bloeddruk, bijv. bij patiënten met verminderde hartfunctie.
Hartslag
Verhoogde hartslag kan optreden, met name bij hogere doses. Voorzichtigheid dient betracht te
worden bij patiënten wiens onderliggende ziekten kunnen verergeren door toename van de hartslag.
Hartaandoeningen en kans op aritmie
Venlafaxine is niet bestudeerd bij patiënten met een recent doorgemaakt hartinfarct of een onstabiele
hartaandoening. Daarom dient het met voorzichtigheid te worden gebruikt bij deze patiënten.
Postmarketing zijn gevallen van fatale cardiale aritmieën gemeld met het gebruik van venlafaxine, met
name bij overdosering. De risico's dienen tegen de voordelen te worden afgewogen voordat
venlafaxine wordt voorgeschreven aan patiënten met een verhoogde kans op ernstige cardiale
aritmieën.
Convulsies
Convulsies kunnen voorkomen bij behandeling met venlafaxine. Zoals met alle antidepressiva, dient
behandeling met venlafaxine met voorzichtigheid te worden gestart bij patiënten met een
voorgeschiedenis van convulsies en dienen de betreffende patiënten nauwgezet in de gaten gehouden
te worden. De behandeling dient te worden gestaakt bij elke patiënt die aanvallen krijgt.
Hyponatriëmie
Gevallen van hyponatriëmie en/of het Syndroom van Onvoldoende Secretie van Antidiuretisch
Hormoon (SIADH
syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion) kunnen optreden met
venlafaxine. Dit is het meest frequent gemeld bij patiënten met volume-depletie of gedehydrateerde
patiënten. Ouderen, patiënten die behandeld worden met diuretica en patiënten die om een of andere
reden last hebben van volumedepletie, kunnen een groter risico hierop hebben.
Abnormale bloeding
Geneesmiddelen die de opname van serotonine remmen, kunnen een verminderde plaatjesfunctie
veroorzaken. Het risico op het ontstaan van huid- en slijmvliesbloedingen kan verhoogd zijn bij
patiënten die venlafaxine innemen. Zoals met andere serotonine-heropnameremmers, dient venlafaxine
met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met verhoogde bloedingsneiging, inclusief
patiënten die anticoagulantia en plaatjesremmers gebruiken.
Serumcholesterol
Klinisch relevante verhogingen van serumcholesterol werden gemeld bij 5,3% van de met venlafaxine
behandelde patiënten en bij 0,0% van de met placebo behandelde patiënten die gedurende ten minste 3
aanden werden behandeld in placebogecontroleerde klinische studies. Meting van de
serumcholesterolspiegels dient te worden overwogen bij lange-termijn behandeling.
Gelijktijdige toediening met gewichtsreducerende middelen
De veiligheid en werkzaamheid van behandeling met venlafaxine in combinatie met
gewichtsreducerende middelen, inclusief fentermine, is niet vastgesteld. Gelijktijdige toediening van
venlafaxine en gewichtsreducerende middelen wordt niet aanbevolen. Venlafaxine is niet geïndiceerd
voor gewichtsverlies alleen of in combinatie met andere producten.
Manie/hypomanie
6
Bij een klein deel van de patiënten met stemmingsstoornissen die antidepressiva, inclusief venlafaxine,
krijgen, kan manie/hypomanie optreden. Zoals met andere antidepressiva, dient venlafaxine met
voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met een voorgeschiedenis van bipolaire stoornis of
een familiegeschiedenis hiervan.
Agressie
Agressie kan optreden bij een klein aantal patiënten die antidepressiva krijgt, inclusief venlafaxine.
Dit is gemeld bij het initiëren of veranderen van de dosis, en bij stoppen van de behandeling.
Zoals met andere antidepressiva, dient venlafaxine met voorzichtigheid te worden gebruikt bij
patiënten met een voorgeschiedenis van agressie.
Stoppen van de behandeling
Onttrekkingsverschijnselen treden vaak op als de behandeling wordt gestopt, in het bijzonder bij
abrupt stoppen (zie rubriek 4.8). In klinische onderzoeken traden bij 31% van de patiënten
bijwerkingen op bij het stoppen van de behandeling met venlafaxine (na geleidelijke dosisverlaging en
daarna) en bij 17% van de patiënten die placebo innamen.
De kans op onttrekkingsverschijnselen kan afhankelijk zijn van verschillende factoren, inclusief de
duur en dosis van de behandeling en de snelheid van dosisverlaging. Duizeligheid, gevoelsstoornissen
(inclusief paresthesieën), slaapstoornissen (inclusief slapeloosheid en intense dromen), agitatie of
angst, misselijkheid en/of braken, tremor en hoofdpijn zijn de meest gerapporteerde reacties. In het
algemeen zijn deze verschijnselen licht tot matig van aard; echter, bij enkele patiënten kunnen deze
ernstig zijn. Gewoonlijk treden deze symptomen binnen de eerste paar dagen na het stoppen van de
behandeling op, maar er zijn zeer zeldzame meldingen van dergelijke symptomen bij patiënten die
onbedoeld een dosis vergeten zijn. In het algemeen verminderen deze verschijnselen vanzelf en
gewoonlijk verdwijnen ze binnen 2 weken, hoewel deze bij sommige personen kunnen aanhouden (2-
3 maanden of langer). Daarom wordt aanbevolen bij het stoppen van de behandeling venlafaxine de
dosering geleidelijk te verlagen over een periode van een aantal weken of maanden, volgens de
behoefte van de patiënt (zie rubriek 4.2).
Akathisie/psychomotore rusteloosheid
Het gebruik van venlafaxine is in verband gebracht met het ontstaan van akathisie, gekenmerkt door
een subjectieve onaangename of ondraaglijke rusteloosheid en behoefte om te bewegen vaak
vergezeld door het onvermogen om te zitten of stil te staan. Dit treedt waarschijnlijk het meest op
gedurende de eerste paar weken van behandeling. Bij patiënten die deze verschijnselen krijgen, kan
dosisverhoging schadelijk zijn.
Droge mond
Droge mond is gemeld bij 10% van de patiënten die met venlafaxine behandeld worden. Dit kan het
risico op cariës verhogen en de patiënten dienen te worden gewezen op het belang van mondhygiëne.
Hafaxin XR 37,5 mg capsules met verlengde afgifte, hard
De hulpstof ponceau 4 R rood (E124) in de capsuleomhulsel kan allergische reacties veroorzaken.
Omdat de capsules sucrose bevatten dienen patiënten met zeldzame erfelijke problemen van fructose-
intolerantie, glucosegalactose malabsorptie of sucrase-isomaltase insufficiëntie dit geneesmiddel niet
te gebruiken.
Hafaxin XR 75 mg capsules met verlengde afgifte, hard
De hulpstof zonnegeel FCF (E110) in het capsuleomhulsel kan allergische reacties veroorzaken.
7
Omdat de capsules sucrose bevatten dienen patiënten met zeldzame erfelijke problemen van fructose-
intolerantie, glucosegalactose malabsorptie of sucrase-isomaltase insufficiëntie dit geneesmiddel niet
te gebruiken.
Hafaxin XR 150 mg capsules met verlengde afgifte, hard
De hulpstof zonnegeel FCF (E110) in het capsuleomhulsel kan allergische reacties veroorzaken.
Omdat de capsules sucrose bevatten dienen patiënten met zeldzame erfelijke problemen van fructose-
intolerantie, glucosegalactose malabsorptie of sucrase-isomaltase insufficiëntie dit geneesmiddel niet
te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Monoamine-oxidase-remmers (MAOI)
Irreversibele niet-selectieve MAOIs
Venlafaxine dient niet in combinatie met irreversibele MAOIs gebruikt te worden.
Behandeling met venlafaxine dient niet te worden gestart binnen ten minste 14 dagen na het stoppen
van behandeling met een irreversibele, niet-selectieve MAOI. Voordat behandeling met een
irreversibele, niet-selectieve MAOI gestart kan worden, moet venlafaxine ten minste 7 dagen gestopt
zijn (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Reversibele, selectieve MAO-A-remmer (moclobemide)
Vanwege het risico op serotoninesyndroom, wordt de combinatie van venlafaxine met een reversibele
en selectieve MAOI zoals
moclobemide, niet aanbevolen. Na behandeling met een reversibele
MAOremmer, kan een kortere onttrekkingsperiode dan 14 dagen worden gehanteerd voordat met
venlafaxinebehandeling wordt gestart. Het wordt aanbevolen dat venlafaxine gedurende ten minste 7
dagen gestopt moet zijn voordat behandeling met een reversibele MAOI gestart kan worden (zie
rubriek 4.4).
Reversibele, niet-selectieve MAOI (linezolide)
Het antibioticum linezolide is een zwakke reversibele en niet-selectieve MAOI en dient niet te worden
gegeven aan patiënten die met venlafaxine worden behandeld (zie rubriek 4.4).
Er zijn ernstige bijwerkingen gemeld bij patiënten die recentelijk met een MAOI zijn gestopt en met
venlafaxine gestart zijn, of die recentelijk met venlafaxine gestopt zijn voorafgaand aan het starten met
een MAOI. Deze bijwerkingen bestonden uit tremor, myoclonus, diaforese, misselijkheid, braken,
blozen, duizeligheid en hyperthermie met kenmerken vergelijkbaar met het maligne
neurolepticasyndroom, stuipen en overlijden.
Serotoninesyndroom
Zoals met andere serotonerge middelen kan het serotoninesyndroom optreden tijdens behandeling met
venlafaxine. Dit is met name het geval bij gelijktijdig gebruik van andere middelen die de
serotonineneurotransmittersysteem beïnvloeden (inclusief tryptanen, SSRI's, SNRI's,
lithium,
sibutramine,
tramadol of Sint Janskruid [
Hypericum perforatum]), met geneesmiddelen die het
serotoninemetabolisme remmen (inclusief MAOI's) of met serotonine precursors (zoals
tryptofaansupplementen).
Indien gelijktijdige behandeling van venlafaxine met een SSRI, een SNRI of een
serotoninereceptoragonist (tryptaan) klinisch noodzakelijk is, wordt nauwgezette observatie van de
patiënt geadviseerd, in het bijzonder tijdens het instellen van de behandeling en bij verhogingen van de
dosis. Het gelijktijdig gebruik van venlafaxine met serotonine precursors (zoals
tryptofaansupplementen) wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Middelen met een werking op het Centrale Zenuwstelsel (CZS)
8
Het risico van het gebruik van venlafaxine in combinatie met andere op het CZS werkende middelen is
niet systematisch geëvalueerd. Derhalve is voorzichtigheid geboden als venlafaxine wordt ingenomen
in combinatie met andere op het CZS-werkende middelen.
Ethanol
Het is aangetoond dat venlafaxine de door alcohol veroorzaakte verslechtering van verstandelijke en
motorische vaardigheden, niet verhoogt. Echter, zoals met alle op het CZS werkende middelen, dient
patiënten geadviseerd te worden om alcoholconsumptie te vermijden tijdens het gebruik van
venlafaxine.
Invloed van andere geneesmiddelen op venlafaxine
Ketoconazol (CYP3A4-remmer)
Een farmacokinetische studie met
ketoconazol bij snelle- (EM) en langzame (PM) CYP2D6-
metaboliseerders resulteerde in een hogere AUC van venlafaxine (70% en 21% bij respectievelijk
CYP2D6 PM en EM personen) en O-desmethylvenlafaxine (33% en 23% bij respectievelijk CYP2D6
PM en EM personen) na toediening van ketoconazol. Gelijktijdig gebruik van CYP3A4-remmers 30
(zoals atazanavir,
clarithromycine, indinavir,
itraconazol,
voriconazol,
posaconazol, ketoconazol,
nelfinavir,
ritonavir, saquinavir,
telithromycine) en venlafaxine kan de spiegels van venlafaxine en
Odesmethylvenlafaxine verhogen. Daarom wordt voorzichtigheid geadviseerd als de behandeling van
een patiënt gelijktijdig een CYP3A4-remmer en venlafaxine bevat.
Invloed van venlafaxine op andere geneesmiddelen
Lithium
Bij gelijktijdig gebruik van venlafaxine met lithium kan het serotoninesyndroom optreden (zie
Serotoninesyndroom).
Diazepam
Venlafaxine heeft geen effect op de farmacokinetiek en farmacodynamiek van
diazepam en zijn
actieve metaboliet, desmethyldiazepam. Diazepam lijkt geen effect te hebben op de farmacokinetiek
van zowel venlafaxine als O-desmethylvenlafaxine. Het is niet bekend of er een farmacokinetische
en/of farmacodynamische interactie met andere benzodiazepinen bestaat.
Imipramine
Venlafaxine had geen effect op de farmacokinetiek van imipramine en 2-OH-imipramine. Er was een
dosisafhankelijke 2,5- tot 4,5-voudige verhoging van de 2-OH-desipramine AUC wanneer dagelijks
75 mg tot 150 mg venlafaxine werd toegediend. Imipramine had geen effect op de farmacokinetiek
van venlafaxine en O-desmethylvenlafaxine. De klinische significantie van deze interactie is niet
bekend. Voorzichtigheid dient in acht genomen te worden bij gelijktijdige toediening van venlafaxine
en imipramine.
Haloperidol
Een farmacokinetische studie met
haloperidol heeft voor haloperidol een afname van 42% van de
totale orale klaring aangetoond:, een toename van 70% in de AUC, een toename van 88% van Cmax,
maar geen verandering in de halfwaardetijd van haloperidol. Hiermee dient rekening te worden
gehouden bij patiënten die tegelijkertijd met haloperidol en venlafaxine behandeld worden. De
klinische relevantie van deze interactie is niet bekend.
Risperidon
Venlafaxine verhoogde de AUC van
risperidon met 50% maar het veranderde de het
farmacokinetische profiel van het totale werkzame gedeelte niet significant (risperidon en 9-
hydroxyrisperidon). De klinische betekenis van deze interactie is niet bekend.
9
Metoprolol
Gelijktijdige toediening van venlafaxine en metoprolol aan gezonde vrijwilligers in een
farmacokinetische interactiestudie voor beide geneesmiddelen resulteerde in een verhoging van de
metoprolol-plasmaconcentraties met ongeveer 30-40% zonder de plasmaconcentraties van zijn actieve
metaboliet, -hydroxymetoprolol, te veranderen. De klinische relevantie van deze bevinding bij
hypertensieve patiënten is niet bekend. Metoprolol veranderde het farmacokinetisch profiel van
venlafaxine of van zijn actieve metaboliet O-desmethylvenlafaxine niet. Voorzichtigheid moet worden
betracht bij gelijktijdige toediening van venlafaxine en metoprolol.
Indinavir
Een farmacokinetisch onderzoek met indinavir heeft een afname van 28% in de AUC en een afname
van 36% in de Cmax van indinavir aangetoond. Indinavir had geen invloed op de farmacokinetiek van
venlafaxine en O-desvenlafaxine. De klinische significantie van deze interactie is niet bekend.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van venlafaxine bij zwangere vrouwen.
Dierstudies hebben reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de
mens is onbekend. Venlafaxine dient alleen aan zwangere vrouwen te worden toegediend als de te
verwachten voordelen opwegen tegen de mogelijke risico's.
Zoals met andere serotonine-heropnameremmers (SSRI's/SNRI's) kunnen onttrekkingsverschijnselen
bij de pasgeborenen optreden als venlafaxine tot aan, of tot kort voor de bevalling wordt gebruikt.
Enkele pasgeborenen die in de late fase van het derde trimester aan venlafaxine waren blootgesteld,
ontwikkelden complicaties die sondevoeding, ondersteuning van de ademhaling, of verlengde
ziekenhuisopname noodzakelijk maakten. Dergelijke complicaties kunnen direct na de geboorte
optreden.
De volgende symptomen kunnen worden waargenomen bij neonaten als de moeder laat in de
zwangerschap een SSRI/SNRI heeft gebruikt: prikkelbaarheid, tremor, hypotonie, aanhoudend huilen
en moeilijkheden bij het zuigen of slapen. Deze symptomen kunnen optreden vanwege serotonerge
effecten of blootstellingssymptomen. In het grootste deel van de gevallen worden deze complicaties
onmiddellijk of binnen 24 uur na de bevalling waargenomen.
Epidemiologische gegevens wijzen erop dat het gebruik van SSRI's tijdens de zwangerschap, vooral
laat in de zwangerschap, het risico op persisterende pulmonale hypertensie bij de neonaat (PPHN) kan
verhogen. Hoewel een eventueel verband tussen PPHN en behandeling met SNRI's niet is onderzocht,
kan dit mogelijke risico voor Hafaxin XR niet worden uitgesloten gezien het gerelateerde
werkingsmechanisme (remming van de heropname van serotonine).
Lactatie
Venlafaxine en zijn werkzame metaboliet, O-desmethylvenlafaxine, worden in de moedermelk
uitgescheiden. Een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten. Daarom dient een beslissing
te worden gemaakt om de borstvoeding voort te zetten of te discontinueren of om de behandeling met
Hafaxin XR voort te zetten of te discontinueren met inachtneming van de voordelen van borstvoeding
voor de zuigeling en het voordeel van behandeling met Hafaxin XR voor de vrouw.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
10
Elk psychofarmacon kan het beoordelings- of denkvermogen aantasten of de motorische vaardigheden
verminderen. Daarom dient elke patiënt die venlafaxine krijgt, gewaarschuwd te worden over hun
rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
In klinisch onderzoek werden misselijkheid, droge mond, hoofdpijn en zweten (inclusief nachtelijk
zweten) het vaakst gemeld (>1/10).
Bijwerkingen worden hieronder weergegeven naar orgaansysteem en frequentie.
Frequenties worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak (1/10), vaak (1/100 tot <1/10), soms (1/1.000
tot <1/100), zelden (1/10.000 tot <1/1.000), niet bekend (kan niet met de beschikbare gegevens
worden bepaald).
Orgaansysteem Zeer
Vaak Soms
Zelden
Frequentie
vaak
Onbekend
Bloed- en
Ecchymose,
Slijmvliesbloeding,
Lymfestelselaandoe
Gastrointestinale
Verlengde
ningen
hemorragie
bloedingstijd,
Trombocytopenie,
Bloeddyscrasieën
(inclusief
agranulocytose,
aplastische anemie,
neutropenie en
pancytopenie)
Voedings- en
Serumchole
Gewichtstoename Abnormale
Stofwisselingsaando
Sterol verhoogd,
leverfunctietesten,
eningen
Gewichtsverlies
Hyponatriëmie,
Hepatitis,
Syndroom van
onvoldoende
afscheiding van
Anti-Diuretisch
Hormoon (SIADH),
Prolactine verhoogd
Zenuwstelselaandoe
Droge
Abnormale
Apathie,
Akathisie,
Maligne
ningen
mond
dromen,
Hallucinaties,
Psychomotori
neuroleptica
(10,0%),
Libido afname,
Myoclonus,
sche
syndroom (NMS),
Hoofdpijn Duizeligheid,
Agitatie,
rusteloosheid, Serotoninesyndroo
(30,3%)*
Verhoogde
Verminderde
Convulsie,
m,
spiertonus
coördinatie en
Manische
Delirium,
(hypertonie),
balans
reactie
Extrapyramidale
Slapeloosheid,
reacties (inclusief
Nervositeit,
dystonie en
Paresthesie,
dyskinesie),
Sedatie,
Tardieve
Tremor,
dyskinesie,
Verwardheid,
suïcidale ideeën en
Depersonalisatie
suïcidaal gedrag**
Speciale
Abnormale
Veranderde
Nauwe
zintuigen
accommodatie,
smaak,
kamerhoekglaucoom
Mydriasis,
Tinnitus
Gezichtsstoornis
Hartaandoeningen
Hypertensie, Orthostatische
Hypotensie,
Vasodilatatie
hypotensie,
QT verlenging,
(meestal
Syncope,
Ventrikelfibrilleren,
opvliegers /
Tachycardie
Ventrikeltachycardie
11
blozen),
(inclusief torsade de
Palpitaties
pointes)
Ademhalingsstelsel-, Geeuwen
Pulmonale
borstkasen
eosinofilie
mediastinumaandoe
ningen
Orgaansysteem Zeer
Vaak Soms
Zelden
Frequentie
vaak
Onbekend
Maagdarmstelselaan
Misselijk
Verminderd
Bruxisme,
Pancreatitis
doeningen
heid
eetlust
Diarree
(20,0%)
(anorexie),
Obstipatie,
Braken
Huid- en
Zweten
Uitslag,
Erythema
onderhuidaando
(inclusief
Alopecia
multiforme,
enin-gen
nachtelijk
Toxische
zweten)
epidermale
[12,2%]
necrolyse,
Stevensjohnsonsyn
droom,
Pruritus,
Urticaria
Skeletspierstelse
Rhabdomyolyse
l- en
Bindweefselaandoen
ingen
Urogenitale
Abnormale
Abnormaal
aandoeningen
Ejaculatie /
orgasme
orgasme
(vrouwen),
(mannen),
Urineretentie
Anorgasmie,
Erectiele
dysfunctie
(impotentie),
Onvermogen om
te plassen
(meestal
retentie),
Menstruele
aandoening en
Geassocieerd met
hevigere
bloeding of meer
onregelmatige
bloeding (bijv.
menorragie,
metrorragie),
Pollakisurie
Algemene
Asthenie
Fotosensitie-
Anafylaxie
Aandoeningen en
(moeheid),
vereactie
toedieningsplaat
rillingen
s-stoornissen
*In samengevoegde klinische studies was de incidentie hoofdpijn 30,3% met venlafaxine vs. 31,3%
met placebo.
**Gevallen van suïcidale ideeën en suïcidaal gedrag zijn gemeld gedurende behandeling met
venlafaxine of snel na het discontinueren van de behandeling (zie rubriek 4.4).
Gewoonlijk leidt het stoppen van de behandeling met venlafaxine (in het bijzonder als dit abrupt
gebeurt) tot onttrekkingsverschijnselen. De meest gerapporteerde bijwerkingen zijn: duizeligheid,
gevoelsstoornissen (inclusief paresthesie), slaapstoornissen (inclusief slapeloosheid en intense
12
dromen), agitatie of angst, misselijkheid en/of braken, tremor, hoofdpijn en influenzasyndroom. In het
algemeen zijn deze verschijnselen licht tot matig van ernst en verdwijnen vanzelf. Echter, bij sommige
patiënten kunnen de verschijnselen ernstig zijn en/of langer duren. Het wordt daarom aanbevolen
geleidelijk te stoppen door de dosis stapsgewijs te verlagen wanneer behandeling met venlafaxine niet
langer vereist is (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Kinderen
In het algemeen is het bijwerkingenprofiel van venalafaxine (in placebogecontroleerde klinische
studies) bij kinderen en adolescenten (leeftijd van 6-17) gelijk aan dat van volwassenen. Zoals bij
volwassenen werden verminderde eetlust, gewichtsverlies, hypertensie en verhoogd serumcholesterol
waargenomen (zie rubriek 4.4).
In klinische studies bij kinderen werd suïcidale gedachtenvorming waargenomen. Er waren ook
toegenomen meldingen van vijandigheid, en vooral bij depressie in engere zin, zelfverminking.
In het bijzonder zijn de volgende bijwerkingen waargenomen bij kinderen: buikpijn, agitatie,
dyspepsie, ecchymosis, epistaxis en myalgie.
4.9 Overdosering
In postmarketing onderzoek werd overdosering met venlafaxine voornamelijk in combinatie met
alcohol en/of andere geneesmiddelen gemeld. De meest voorkomende symptomen na overdosering
bestaan uit tachycardie, veranderingen in het bewustzijnsniveau (variërend van slaperigheid tot coma),
mydriasis, convulsie en braken. Andere gemelde bijwerkingen zijn veranderingen in het
elektrocardiogram (zoals verlenging van het QT-interval, bundeltak-blokkade, QRS verlenging),
ventriculaire tachycardie, bradycardie, hypotensie, vertigo en overlijden.
Gepubliceerde retrospectieve studies melden dat venlafaxine-overdosering gepaard kan gaan met een
verhoogde kans op fatale gevolgen in vergelijking tot wat werd waargenomen met SSRI
antidepressiva, maar lager dan voor tricyclische antidepressiva. Epidemiologische studies hebben
aangetoond dat met venlafaxine behandelde patiënten meer belast zijn met risicofactoren voor
zelfmoord dan SSRI-patiënten. De mate waarmee de bevinding van een verhoogd risico op fatale
gevolgen kan worden toegeschreven aan de toxiciteit van venlafaxine-overdosering, in tegenstelling
tot sommige kenmerken van met venlafaxine behandelde patiënten, is niet bekend. Venlafaxine dient
in de laagste mogelijke hoeveelheid te worden voorgeschreven, in overeenstemming met goede
patiëntzorg, om de kans op een overdosering te verkleinen.
Aanbevolen behandeling
Algemeen ondersteunende en symptomatische maatregelen worden aanbevolen; hartritme en vitale
levenstekenen moeten gecontroleerd worden. Indien er een risico is op aspiratie, wordt het opwekken
van braken niet aanbevolen. Maagspoelen kan nuttig zijn als het snel na inname wordt uitgevoerd, of
bij patiënten die symptomen vertonen. Toediening van geactiveerde kool kan de absorptie van het
werkzame bestanddeel ook beperken. Geforceerde diurese, dialyse, hemoperfusie en wisseltransfusie
hebben waarschijnlijk geen effect. Er zijn geen specifieke antidota voor venlafaxine bekend.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Andere antidepressiva - ATC code: NO6A X16
13
Het wordt verondersteld dat het antidepressie-werkingsmechanisme van venlafaxine in verband staat
met de versterking van neurotransmitteractiviteit in het centrale zenuwstelsel. Preklinische
onderzoeken hebben aangetoond dat venlafaxine en zijn voornaamste metaboliet,
Odesmethylvenlafaxine (ODV), remmers zijn van de heropname van serotonine en
noradrenaline.
Venlafaxine is ook een zwakke remmer van de dopamine-opname. Venlafaxine en zijn actieve
metaboliet verminderen de -adrenerge reactiviteit na zowel acute (enkelvoudige dosis) als chronische
toediening. Venlafaxine en ODV zijn zeer vergelijkbaar met betrekking tot hun totale werking op de
neurotransmitterheropname en receptorbinding.
Bij de rat heeft venlafaxine
in vitro praktisch geen affiniteit voor de muscarine-, cholinerge-, H1-
histaminerge of 1-adrenerge receptoren in de hersenen. Farmacologische activiteit op deze receptoren
kan gerelateerd zijn aan diverse bijwerkingen die worden waargenomen met andere antidepressieve
geneesmiddelen, zoals anticholinerge-, sedatieve- en cardiovasculaire bijwerkingen.
Venlafaxine bezit geen mono-amine-oxidase (MAO)-remmende werking.
In vitro onderzoeken hebben aangetoond dat venlafaxine praktisch geen affiniteit heeft voor opiaat- of
benzodiazepinegevoelige receptoren.
Episoden van depressie in engere zin
De werkzaamheid van venlafaxine met directe afgifte bij de behandeling van episoden van depressie
in engere zin, werd in vijf gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, kortdurende studies
die 4 tot 6-weken duurden in doses tot 375 mg/dag, onderzocht. De werkzaamheid van venlafaxine
met verlengde afgifte als een behandeling voor episoden van depressie in engere zin werd vastgesteld
in twee placebogecontroleerde, kortdurende studies die 8 en 12 weken duurden, met een
doseringsbereik van 75 tot 225 mg/dag.
In een lange-termijnstudie werden volwassen poliklinische patiënten die hadden gereageerd gedurende
een 8-weken durende open trial met venlafaxine verlengde afgifte (75, 150 of 225 mg) gerandomiseerd
om ofwel door te gaan met dezelfde venlafaxine verlengde afgiftedosis, ofwel over te stappen op
placebo om gedurende 26 weken de kans op relaps te bestuderen.
In een tweede lange-termijnstudie werd de werkzaamheid van venlafaxine bij de preventie van het
opnieuw optreden van depressieve periodes, over een periode van 12 maanden beoordeeld in een
placebogecontroleerde dubbelblinde studie bij volwassen poliklinische patiënten met recidieven van
perioden van depressie in engere zin en die, bij de laatste depressieve episode gereageerd hadden op
behandeling met venlafaxine (100 tot 200 mg/dag, volgens een b.i.d.schema).
Gegeneraliseerde angststoornis
De werkzaamheid van venlafaxine capsules met verlengde afgifte als een behandeling voor
gegeneraliseerde angststoornis (GAD) werd vastgesteld in twee 8-weken durende,
placebogecontroleerde, vaste-dosisonderzoeken (75 tot 225 mg/dag), een 6-maanden durende
placebogecontroleerd, vaste-dosisonderzoek (75-225 mg/dag) en een 6-maanden durende
placebogecontroleerd, flexibele dosisonderzoek (37,5, 75 en 150 mg/dag) bij volwassen poliklinische
patiënten.
Hoewel het werd aangetoond dat de dosis van 37,5 mg/dag beter was dan placebo, was deze dosis niet
zo consistent werkzaam als de hogere doses.
Sociale angststoornis
De werkzaamheid van venlafaxine capsules met verlengde afgifte voor de behandeling van sociale
angststoornis werd vastgesteld in vier dubbelblinde, parallelgroep, 12-weken durende, multi-center,
placebogecontroleerde, flexibele-dosisonderzoeken en een dubbelblinde, parallelgroep, 6-maanden
14
durende, placebogecontroleerde, vaste/flexibele-dosisonderzoek bij volwassen poliklinische patiënten.
Patiënten kregen doses die varieerden van 75 tot 225 mg/dag. Er was geen aanwijzing voor een hogere
werkzaamheid van de 150 tot 225 mg/dag-groep in vergelijking tot de 75 mg/dag-groep in het 6-
maanden durende onderzoek.
Paniekstoornis
De werkzaamheid van venlafaxine capsules met verlengde afgifte voor de behandeling van
paniekstoornis werd vastgesteld in twee, dubbelblinde, 12-weken durende, multi-center,
placebogecontroleerde onderzoeken bij volwassen poliklinische patiënten met paniekstoornissen, met
of zonder agorafobie. Bij studies naar paniekstoornissen was de initiële dosis 37,5 mg/dag gedurende 7
dagen. Daarna kregen de patiënten vaste doses van 75 of 150 mg/dag in één onderzoek, en 75 of 225
mg/dag in het andere onderzoek.
De werkzaamheid werd eveneens vastgesteld in een lange-termijn, dubbelblind, placebogecontroleerd,
parallel-groep-onderzoek naar de lange-termijn veiligheid, werkzaamheid en preventie van een
recidief bij volwassen poliklinische patiënten die reageerden op de open-labelbehandeling. Patiënten
zetten behandeling met dezelfde dosis venlafaxine capsules met verlengde afgifte voort, die zij hadden
ingenomen aan het einde van de open-labelfase (75, 150 of 225 mg).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Venlafaxine wordt uitgebreid gemetaboliseerd, voornamelijk tot de werkzame metaboliet O-
desmethylvenlafaxine (ODV). Gemiddelde ± SD plasmahalfwaardetijden van venlafaxine en ODV
zijn respectievelijk 5±2 uur en 11±2 uur. Steady-state concentraties van venlafaxine en ODV worden
bereikt binnen 3 dagen na behandeling met meervoudige orale dosis. Venlafaxine en ODV vertonen
lineaire kinetiek over het doseringsbereik van 75 mg tot 450 mg/dag.
Absorptie
Na een enkele orale dosis van venlafaxine directe afgifte, wordt ten minste 92% geabsorbeerd. De
absolute biologische beschikbaarheid is 40% tot 45% als gevolg van presystemisch metabolisme. Na
toediening van venlafaxine directe afgifte, treden piekplasmaconcentraties van venlafaxine en ODV
binnen respectievelijk 2 tot 3 uur op. Na toediening van venlafaxine capsules met verlengde afgifte,
worden piekplasmaconcentraties van venlafaxine en ODV binnen respectievelijk 5,5 en 9 uur bereikt.
Als gelijke dagelijkse doses van venlafaxine ofwel als tablet met directe afgifte of als capsule met
verlengde afgifte wordt toegediend, geeft de capsule met verlengde afgifte een langzamere
absorptiesnelheid, maar dezelfde mate van absorptie in vergelijking met de tablet met directe afgifte.
Voedsel heeft geen invloed op de biologische beschikbaarheid van venlafaxine en ODV.
Distributie
Venlafaxine en ODV worden in therapeutische concentraties minimaal aan humane plasma-eiwitten
gebonden (27% en 30%, respectievelijk). Het verdelingsvolume van venlafaxine op steady-state is
4,4±1,6 l/kg na intraveneuze toediening.
Metabolisme
Na absorptie ondergaat venlafaxine een uitgebreide metabolisatie in de lever.
In vitro en
in vivo
onderzoek wijst uit dat venlafaxine tot zijn belangrijkste werkzame metaboliet ODV wordt
gebiotransformeerd door CYP2D6.
In vitro en
in vivo onderzoek wijst uit dat venlafaxine tot een
minder werkzame metaboliet, N-desmethylvenlafaxine, wordt gemetaboliseerd door CYP3A4.
In vitro
en
in vivo onderzoek heeft uitgewezen dat venlafaxine een zwakke remmer is van CYP2D6.
Venlafaxine remt CYP1A2, CYP2C9 of CYP3A4 niet.
15
Eliminatie
Venlafaxine en zijn metabolieten worden hoofdzakelijk uitgescheiden via de nieren. Circa 87% van
een dosis venlafaxine komt binnen 48 uur in de urine terecht als onveranderd venlafaxine (5%),
ongeconjugeerd ODV (29%), geconjugeerd ODV (26%) of andere ondergeschikte niet-werkzame
metabolieten (27%). De gemiddelde ± SD steady-state plasmaklaring van venlafaxine en ODV zijn
respectievelijk 1,3±0,6 l/u/kg en 0,4±0,2 l/u/kg.
Speciale patiëntengroepen
Leeftijd en geslacht
De farmacokinetiek van venlafaxine en ODV wordt niet significant beïnvloed door leeftijd en geslacht
van de persoon.
CYP2D6 snelle/langzame metaboliseerders
Bij de langzame CYP2D6 metaboliseerders zijn de venlafaxine-plasmaconcentraties hoger dan bij
snelle metaboliseerders. Aangezien de totale blootstelling (AUC) van venlafaxine en ODV
vergelijkbaar is bij zowel de langzame als de snelle metaboliseerders, is er geen reden voor
verschillende venlafaxine doseringsschema's bij deze twee groepen.
Patiënten met leverinsufficiëntie
Bij personen met Child-Pugh A (lichte leverinsufficiëntie) en Child-Pugh B (matige
leverinsufficiëntie) werden, in vergelijking tot normale personen, de venlafaxine- en ODV-
halfwaardetijden verlengd. Zowel de orale klaring van venlafaxine als die van ODV werden
verminderd. Er werd een grote mate van interpersoonlijke variabiliteit waargenomen. Er zijn beperkte
gegevens beschikbaar van patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).
Patiënten met nierinsufficiëntie
Bij dialysepatiënten werd de eliminatiehalfwaardetijd van venlafaxine verlengd met ongeveer 180% en
de klaring verminderd met ongeveer 57% in vergelijking tot normale personen, terwijl de ODV-
eliminatiehalfwaardetijd verlengd werd met ongeveer 142% en de klaring met ongeveer 56%.
Dosisaanpassing is nodig bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie en bij patiënten die hemodialyse
nodig hebben (zie rubriek 4.2).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Onderzoek naar venlafaxine bij ratten en muizen, leverde geen bewijs voor carcinogeniteit.
Venlafaxine was niet mutageen in een breed bereik van
in vitro en
in vivo testen.
Dierstudies naar reproductietoxiciteit hebben bij ratten een verlaagd puppygewicht aangetoond, een
toename in het aantal doodgeboren pups en een toename in overlijden van de pups tijdens de eerste 5
dagen van lactatie. De oorzaak van deze doden is niet bekend. Deze effecten traden op bij 30
mg/kg/dag, 4 keer) de humane dagelijkse dosis van 375 mg venlafaxine (op een mg/kg basis). De
dosis die geen effect had op deze bevindingen was 1,3 keer de humane dosis. Het potentiële risico
voor de mens is niet bekend.
In een studie waarbij zowel mannelijke als vrouwelijke ratten werden blootgesteld aan ODV werd
verminderde fertiliteit waargenomen. Deze blootstelling was ongeveer 1 tot 2 keer die van een humane
venlafaxinedosis van 375 mg/dag. De relevantie hiervan voor de mens is niet bekend.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Hafaxin XR 37,5 mg capsules met verlengde afgifte, hard
16
Inhoud van de capsule:
Suiker spheres (bevat sucrose)
Ethylcellulose (E462)
Hydroxypropylcellulose
Hypromellose (E464)
Talk (E553b)
Dibutylsebacaat
Oliezuur
Colloïdaal watervrij silica.
Capsule huls:
Gelatine
Natrium lauryl sulfaat
Pigmenten:
Cochenille rood (E124)
Chinoline geel (E104)
Titanium dioxide E171
Hafaxin XR 75 mg capsules met verlengde afgifte, hard
Inhoud van de capsule:
Suiker spheres (bevat sucrose)
Ethylcellulose (E462)
Hydroxypropylcellulose
Hypromellose (E464)
Talk (E553b)
Dibutylsebacaat
Oliezuur
Colloidaal watervrij silica.
Capsule huls:
Gelatine
Natrium lauryl sulfaat
Pigmenten:
Oranje geel S (E110)
Chinoline geel (E104)
Titanium dioxide E171
Hafaxin XR 150 mg capsules met verlengde afgifte, hard
Inhoud van de capsule:
Suiker spheres (bevat sucrose)
Ethylcellulose (E462)
Hydroxypropylcellulose
Hypromellose (E464)
Talk (E553b)
Dibutylsebacaat
Oliezuur
Colloidaal watervrij silica
Capsule huls:
Gelatine
Natrium lauryl sulfaat
Pigmenten:
Zonnegeel (E110)
Chinoline geel (E104)
Patent blauw (E131)
Titanium dioxide E171
17
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Er zijn geen speciale voorschriften voor het bewaren van dit geneesmiddel.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking.
20, 28, 30, 50, 98 en 100 capsules in blisterverpakking (PVC/
aluminium).
50 en 100 capsules in een HDPE flacon met een HDPE schroefdop en een zakje silica gel
(droogmiddel).
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ALFRED E. TIEFENBACHER (GmbH & Co. KG)
Van-der-Smissen-Str. 1
22767 Hamburg
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
RVG 101037, RVG 101039, RVG 101041
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN
DE VERGUNNING
09/01/2008
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Volledige herziening: 20 april 2009
Laatste gedeeltelijke herziening betreft rubriek 4.6: 3 augustus 2010
18
Printen
Doorsturen