Heparine LEO 5.000 I.E./ml, oplossing voor injectie
Registratienummer: RVG 01372
1B-TEKST
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Heparine LEO 5.000 I.E./ml, oplossing voor injectie
2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Heparine LEO 5.000 I.E./ml, oplossing voor injectie:
Iedere injectieflacon van 5 ml bevat 25.000 I.E. Heparine
Natrium
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE VORM
Heparine LEO 5.000 I.E./ml, oplossing voor injectie. Heldere, kleurloze tot strokleurige
vloeistof.
4. KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Als therapeuticum totdat een effectieve antistolling is bereikt met orale anticoagulantia bij:
·
Veneuze trombose
·
Longembolie
Ter voorkoming van stolling bij extra-corporale circulatie, bijv. bij dialyse of open
hartchirurgie. Behandeling van diffuse intravasale stolling.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Heparine LEO 5.000 I.E./ml moet intraveneus worden ingespoten.
Bij trombo-embolische aandoeningen:
intraveneus: begindosis 5.000 I.E., gevolgd door 20.000 40.000 I.E. per 24 uur in
glucose 5% of NaCl 0,9% (15-25 I.E. per kg lichaamsgewicht per uur). De therapie dient
te worden gecontroleerd en zo nodig bijgesteld op geleide van stollingsonderzoek of
heparinebepaling.
subcutaan Na-zout: subcutaan 2.500 I.E. per 10 kg lichaamsgewicht elke 12 uur,
eventueel voorafgegaan door een intraveneuze oplaaddosis van 5.000 I.E. i.v.
Bij extra-corporale circulatie:
bij dialyse: begindosis 1.250-3.750 I.E., afhankelijk van het lichaamsgewicht, gevolgd
door 1.200 I.E. per uur;
bij open-hartchirurgie: 300 I.E. per kg lichaamsgewicht bij operaties die korter duren dan
2 uur, bij langer durende operaties anderhalf maal deze dosering.
Bij diffuse intravasale stolling:
intraveneus 10.000-20.000 I.E. per 24 uur in glucose 5% of NaCl 0,9% (7-15 I.E. per kg
lichaamsgewicht per uur).
4.3 Contra-indicaties
· Overgevoeligheid voor heparine of voor één van de hulpstoffen
·
Bloeding
·
Heparine geïnduceerde thrombocytopenie
·
Hemorragische diathese door stollingsstoornissen of trombocytopenie, tenzij bij
intravasale stolling.
·
Ongecontroleerde ernstige hypertensie
·
Bloedverlies uit de tractus digestivus door ulcus pepticum, tumoren, hiatus hernia of
diverticulose
·
Drainage van maag en dunne darm
·
Ernstige leverinsufficiëntie
SMPC-NL-Heparine-PSUR opmerkingen CBG v_05-02-2008_track changes.doc
1B-TEKST
·
Maligne tumoren
·
Acute of subacute bacteriële endocarditits
·
Retinopathie door hypertensie of diabetes
·
Cerebrale hemorragie
·
Verwondingen of operaties aan hersenen, ruggenmerg, ogen of oren
·
Lumbale puncties
·
Regionale of spinale anesthesie
·
Dreigende abortus
·
Formuleringen die benzyl alcohol bevatten mogen niet toegediend worden aan
prematuren of pasgeborenen
·
Bij patiënten die heparine toegediend krijgen als behandeling eerder dan profylactisch,
is locoregionale anesthesie in geval van electieve chirurgische ingrepen gecontra-
indiceerd.
·
Een epidurale verdoving tijdens de geboorte bij zwangere vrouwen die behandeld
worden met heparine is gecontra-indiceerd.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Heparine verlengt de protrombinetijd. Hiermee moet rekening worden gehouden indien
heparine wordt gecombineerd met andere anticoagulantia (zoals bvb. coumarine-
derivaten).
De belangrijkste bijwerking van een behandeling met heparine is een bloeding (10% van
de gevallen). Het risico hiervan kan worden verminderd door zorgvuldige controle van de
therapie op geleide van stollingsonderzoek bvb. de cefaline-kalolientijd of de geactiveerde
partiële tromboplastinetijd (APTT), dan wel de heparinespiegel.
Heparine kan trombocytopenie veroorzaken door een direct effect (type I) of door een
immuuneffect dat bloedplaatjes-aggregatie veroorzakende antilichamen produceert (type
II). Bij de behandeling kunnen hierdoor bloedplaatjes-aggregatie en trombose de
bestaande aandoening verergeren. Dit verschijnsel is omkeerbaar nadat men de medicatie
stopt. Type I trombocytopenie is een acute en doorgaans milde vermindering van het
aantal bloedplaatjes die voorkomt binnen 1 tot 4 dagen nadat met de behandeling werd
gestart. Type II is een ernstigere vorm die meestal voorkomt na 7 tot 11 dagen heparine.
Bij patiënten die vroeger al behandeld werden met heparine kunnen deze verschijnselen
zich sneller voordoen. Men zal vóór een behandeling het aantal bloedplaatjes bepalen en
daaropvolgend tweemaal per week zolang de behandeling duurt.
Het gebruik van heparine moet bij patiënten die trombocytopenie ontwikkelen onmiddellijk
gestaakt worden.
Heparine geïnduceerde trombocytopenie (HIT) en heparine geïnduceerde trombocytopenie
met trombose (HITT) kan optreden tot enkele weken na de stopzetting van de behandeling
met heparine. Patiënten die trombocytopenie of trombose vertonen na stopzetting van de
heparine behandeling moeten geëvalueerd worden voor HIT en HITT.
Voorzichtigheid is geboden wanneer heparine wordt toegediend aan patiënten met een
verhoogd risico op bloedingcomplicaties, hoge bloeddruk en nier- of leverinsufficiëntie.
Voorzichtigheid is eveneens geboden vóór of tijdens een chirurgische ingreep.
Extra
voorzichtigheid is geboden tijdens operaties aan prostaat, lever of galwegen.
Patiënten die gelijktijdig heparine en spinale of epidurale anesthesie toegediend krijgen
moeten nauwgezet gecontroleerd worden op tekenen of symptomen van neurologische
aandoeningen. Bij patiënten die epidurale of spinale anesthesie of een spinale punctie
ondergaan, kan het profylactisch gebruik van heparine zeer zelden gepaard gaan met
epiduraal of spinaal hematoom dat resulteert in langdurige of permanente verlamming.
Het risico wordt groter bij het gebruik van een peridurale of spinale catheter voor
anesthesie en bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden
zoals niet steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID'S), bloedplaatjesinhibitors
of anticoagulantia, en door een traumatische of herhaalde punctie.
Bij de beslissing over de periode tussen de laatste toediening van heparine aan
profylactische dosissen en de plaatsing of verwijdering van een peridurale of spinale
catheter, moet rekening gehouden worden met de producteigenschappen en het profiel
van de patiënt. De volgende dosis mag niet toegediend worden alvorens minstens 4 uur
zijn verstreken. Hertoediening moet uitgesteld worden totdat de chirurgische procedure is
voltooid.
SMPC-NL-Heparine-PSUR opmerkingen CBG v_05-02-2008_track changes.doc
1B-TEKST
Indien een arts beslist om anticoagulantia toe te dienen in het kader van peridurale of
spinale anesthesie, dient extreme waakzaamheid en frequente controle uitgeoefend te
worden om elk teken en symptoom van neurologische schade te detecteren, zoals rugpijn,
gevoels- en motorische stoornissen (gevoelloosheid en zwakte in de onderste ledematen)
en darm- of blaasstoornissen. Verplegend personeel moet opgeleid worden om zulke
tekenen en symptomen te herkennen. Aan patiënten moet opgedragen worden
onmiddellijk een arts of verpleger te waarschuwen wanneer ze één van deze symptomen
ondervinden.
Wanneer er tekenen of symptomen van epiduraal of spinaal hematoom worden vermoed,
dient een snelle diagnose en behandeling, inclusief ruggenmerg decompressie gestart te
worden.
Door het verhoogde risico op bloedingen moet men voorzichtig zijn wanneer men
gelijktijdig intramusculaire injecties, een lumbaalpunctie of gelijkaardige ingrepen uitvoert.
Incidenteel kunnen gedurende de behandeling met heparine bloedingen optreden uit de
steekkanaaltjes van intramusculaire injecties. Het verdient daarom aanbeveling voor
iedere injectie met heparine de patiënt te onderzoeken op de aanwezigheid van
bloedingen, bvb in een operatiegebied of in de nierloge en op hematomen op drukplaatsen.
Door het risico op hematomen mag heparine niet intramusculair toegediend worden;
subcutane en intraveneuze toediening is wel veroorloofd.
Heparines kunnen de secretie van aldosteron door de bijnier onderdrukken. Dit kan leiden
tot hyperkaliëmie, vooral bij patiënten met diabetes mellitus, chronische nierinsufficiëntie,
voorafbestaande metabole acidose, een verhoogd plasmakaliumgehalte of bij patiënten die
kaliumsparende geneesmiddelen nemen. Het risico op hyperkaliëmie blijkt toe te nemen
met de duur van de behandeling en is meestal omkeerbaar.
Bij risicopatiënten moet men de hoeveelheid
kalium in het plasma meten vooraleer men de
behandeling met heparine start. Nadien moet de patiënt regelmatig gecontroleerd worden,
in het bijzonder wanneer de behandeling langer gaat duren dan ongeveer 7 dagen.
Geneesmiddelen die een invloed hebben op de bloedplaatjesfunctie of op de stolling mogen
in het algemeen niet samen met heparine toegediend worden, zie rubriek 4.5.
In sommige omstandigheden zoals koorts, hartinfarct en longembolie kan de
heparinebehoefte toenemen.
Omdat heparine van dierlijke oorsprong is, is voorzichtigheid geboden bij patiënten die
gevoelig zijn voor dierlijke eiwitten. In dit geval is het raadzaam eerst een proefdosis te
geven van 1.000 IE subcutaan.
Sommige formuleringen van heparine bevatten het bewaarmiddel benzyl alcohol. Dit moet
met voorzichtigheid toegediend worden aan zuigelingen en kinderen tot 3 jaar oud,
aangezien er een risico bestaat dat benzyl alcohol toxische en allergische (anafylactische)
reacties veroorzaakt bij deze leeftijdsgroep.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Het is mogelijk dat het anti-coagulerend effect van heparine wordt versterkt door
gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen die invloed hebben op de werking van
de bloedplaatjes of het coagulatiesysteem, b.v. salicylaten,
NSAI farmaca
, vitamine K
antagonisten
,dextranen,
dipyridamol of ulcerogene geneesmiddelen, zoals
corticosteroïden.
Het gebruik van intraveneus glyceroltrinitraat kan de anti-coagulerende werking van
heparine verminderen.
Isosorbide dinitraat kan eveneens interactie veroorzaken.
Schildklieronderzoek kan worden beïnvloed.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap:
SMPC-NL-Heparine-PSUR opmerkingen CBG v_05-02-2008_track changes.doc
1B-TEKST
Het gekende hemorragisch effect van heparine leidt ertoe dat het gebruik ervan tijdens de
zwangerschap met de nodige voorzichtigheid moet gebeuren en alleen als de arts van
oordeel is dat de therapeutische voordelen ervan groter zijn dan de mogelijke risico's.
Voorzichtigheid is in het bijzonder geboden bij uteroplacentale hemorragie, zeker bij de
bevalling. Als epidurale anesthesie wordt overwogen, moet men zodra de situatie het
toelaat, de behandeling met heparine staken.
Heparine gaat niet door de placentaire barrière en kan worden toegediend tot 12 uur vóór
de bevalling.
Borstvoeding: heparine wordt niet opgenomen in de moedermelk.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te
bedienen
Het is onwaarschijnlijk dat dit product enige invloed uitoefent.
4.8 Bijwerkingen
Zeer vaak
>1/10
Vaak
>1/100
en
<1/10
Soms
>1/1.000
en
<1/100
Zelden
>1/10.000
en
<1/1.000
Zeer zelden
<1/10.000
De meest voorkomende bijwerkingen zijn bloedingen, een omkeerbare verhoging van
leverenzymen, omkeerbare thrombocytopenie en allerlei huidreacties. Geïsoleerde gevallen
van algemene allergische reacties, huidnecrose en priapisme werden gerapporteerd.
·
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Heparine kan trombocytopenie veroorzaken, door een direct effect of door een
immunologisch effect. Heparine geïnduceerde trombocytopenie (HIT) is een
ernstige antilichaam-gemedieerde reactie veroorzaakt door een onomkeerbare
aggregatie van bloedplaatjes. HIT kan evolueren tot de ontwikkeling van veneuze
en arteriele thrombose (Heparine geïnduceerde trombocytopenie en trombose,
HITT).
Vaak: Thrombocytopenie type I
Zelden: Thrombocytopenie type II, waarschijnlijk van immunoallergische aard (zie
rubriek 4.4)
In sommige gevallen kan thrombocytopenie type II vergezeld worden door
veneuze of arteriële thrombi.
·
Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms: Uitslag (verschillende types van uitslag zoals erytheem en
maculopapulaire), urticaria en pruritus, alopecia.
Zelden: Huidnecrose
Eén geval van multiform erytheem werd tevens gerapporteerd.
·
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Soms: osteoporose werd gerapporteerd in relatie met lange termijn heparine
behandeling.
·
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zelden: hypoaldosteronisme, geassocieerd met hyperkaliëmie en metabole acidose
(vooral bij patiënten met een verminderde nierfunctie en diabetes mellitus)
kan optreden met ongefractioneerde heparine.
SMPC-NL-Heparine-PSUR opmerkingen CBG v_05-02-2008_track changes.doc
1B-TEKST
·
Bloedvataandoeningen
Vaak: Hemorragie
Hemorragieën kunnen elk orgaan beïnvloeden, vooral in relatie met hoge dosissen.
Hemorragieën kunnen voorkomen onder vorm van subcutane hematomen op
drukplaatsen. In uitzonderlijke gevallen worden vaatkrampen beschreven. In
sommige gevallen hebben hemorragieën geresulteerd in dood of permanente
handicap. Zeldzame gevallen van epiduraal of spinaal hematoom werden
gerapporteerd in relatie met het profylactisch gebruik van heparine in het kader
van epidurale anesthesie of spinale punctie. Deze hematomen veroorzaakten
verschillende graden van neurologische dysfunctie, inclusief verlamming (zie
rubriek 4.4).
·
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: reacties ter hoogte van de injectieplaats; plaatselijke irritatie
kan voorkomen bij subcutane injectie.
·
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden: Allergische reacties van alle types en ernst, met verschillende uitingen.
(zoals erytheem, bronchiaal astma, koorts)
Zeer zelden: Anafylactische reacties en anafylactische shock (collaps)
·
Lever- en galaandoeningen
Vaak: Verhoogde transaminasen, gamma-GT, LDH en lipase spiegels. Meestal
omkeerbaar na stopzetten van de medicatie.
·
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Zeer zelden: priapisme
4.9 Overdosering
In geval van overdosering ontstaan er bloedingen.
Indien de bloeding niet ernstig is, volstaat het de behandeling stop te zetten, gezien
heparine snel geëlimineerd wordt.
Bij meer ernstige bloedingen kan heparine geneutraliseerd worden door langzame
intraveneuze injectie van
protaminesulfaat.
De dosering hangt af van de hoeveelheid heparine in het lichaam. De hoeveelheid
protaminesulfaat die nodig is om een bepaalde hoeveelheid heparine te neutraliseren in
niet bij elke patiënt gelijk.
Indien binnen 15 minuten na de injectie van heparine toegediend, zou 1 mg
protamine ca.
100 IE heparine neutraliseren.
Als dosering wordt aanbevolen: een 1% oplossing (10 mg/ml) zeer langzaam (0,5
mg/minuut) intraveneus toedienen.
Maximaal mag 50 mg (5 ml) worden gegeven. Afhankelijk van het effect en de stolling
kunnen vervolgens kleinere doses protaminesulfaat worden gegeven.
5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Antitrombotische middelen: heparinegroep
ATC Code: B01AB01
Heparine is een sterk negatief geladen polysaccharide, dat rechtstreeks de stolling kan
blokkeren, waardoor het zowel in vivo als in vitro werkzaam kan zijn.
Heparine activeert de factor
antitrombine III. Onder normale omstandigheden remt
antitrombine III de stolling langzaam door neutralisatie van trombine en een aantal
stollingsfactoren, waaronder de factor Xa. Oraal toegediend is het onwerkzaam. Heparine
neutraliseert in lage doses subcutaan toegediend factor Xa, hetgeen de basis vormt voor
de tromboseprofylactische werking. Langdurige behandeling met hoge doses heparine
SMPC-NL-Heparine-PSUR opmerkingen CBG v_05-02-2008_track changes.doc
1B-TEKST
vermindert echter het anti-trombine III, waardoor het anticoagulerende effect weer kan
afnemen. Heparine kan verder het aantal trombocyten verlagen.
Voor intramusculaire toediening is heparine ongeschikt omdat het anticoagulerende effect
onvoorspelbaar is, er cumulatie kan optreden en op de injectieplaats pijnlijke hematomen
kunnen ontstaan.
Behalve een anticoagulerende werking heeft heparine een activerende werking op
lipoproteïnelipase, waardoor de serumlipiden kunnen dalen. Tenslotte kan heparine de
aldosteronsecretie remmen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Als sterk geladen macromoleculaire stof passeert heparine de biologische membranen
nauwelijks. Hierom en vanwege een sterk "first-pass" effect is heparine slechts geschikt
voor parenterale toediening. Heparine wordt na subcutane toediening goed geresorbeerd.
De plasmahalfwaardetijd (t ½) is kort, maar neemt toe met de dosis (1/2 3 uur).
Het mechanisme van de plasmaklaring van heparine is niet volledig opgehelderd;
waarschijnlijk wordt de stof eerst opgenomen door het reticulo-endotheliale systeem (RES)
en, als dit is verzadigd, door de lever gemetaboliseerd via het enzym heparinase. De
werkzame metabolieten worden in de urine uitgescheiden. Heparine zelf wordt slechts na
hoge intraveneuze doses uitgescheiden in de urine.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Geen gegevens bekend.
6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Benzyl Alcohol Methyl parahydroxybenzoaat Propyl parahydroxybenzoaat Natrium
citraat dihydraat Natrium Chloride Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Aangezien verenigbaarheid met infusievloeistoffen (met uitzondering van de in de rubriek
"4.2 Dosering en wijze van toediening" genoemde infusievloeistoffen) niet is onderzocht,
dient heparine niet te worden gemengd of met andere geneesmiddelen door dezelfde
intraveneuze lijn te worden toegediend.
Problemen van onverenigbaarheid kunnen voorkomen bij menging met bepaalde
antibiotica, met analgetica, met psychotropen.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
Heparine LEO is 24 uur houdbaar in de volgende infusievloeistoffen (ongeveer 10 IU per ml
infusievloeistof): NaCl 0,9%, glucose 5%.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Heparine LEO 5.000 I.E./ml: doos met 5 of 50 injectieflacons van 5 ml van kleurloos glas.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
LEO Pharma B.V.
Hoge Mosten 16-20
4822 NH Breda
Tel: 076 548 27 27
8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Heparine LEO 5.000 IE/ml oplossing voor injectie is in het register ingeschreven onder
nummer 01372
SMPC-NL-Heparine-PSUR opmerkingen CBG v_05-02-2008_track changes.doc
1B-TEKST
9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN
DE VERGUNNING
Datum van de eerste verlening van de vergunning: 11 april 1990
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Laatst volledige herziening: 23 april 2008
SMPC-NL-Heparine-PSUR opmerkingen CBG v_05-02-2008_track changes.doc
Printen
Doorsturen