Losazid 50/12,5, omhulde tabletten 50/12,5 mg
Registratienummer: RVG 32733//19269
Cozaar Plus/
Fortzaar/
Hyzaar Renewal, versie 10 mei 2010
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Hyzaar 50 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten
Cozaar Plus 100 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten
Fortzaar 100 mg/25 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Hyzaar 50 mg/12,5 mg:
Elke tablet bevat 50 mg
kaliumlosartan en 12,5 mg
hydrochloorthiazide (HCTZ).
Cozaar Plus 100 mg/12,5 mg:
Elke tablet bevat 100 mg kaliumlosartan en 12,5 mg
hydrochloorthiazide (HCTZ).
Fortzaar 100 mg/25 mg:
Elke tablet bevat 100 mg kaliumlosartan en 25 mg hydrochloorthiazide (HCTZ).
Hyzaar 50 mg/12,5 mg: elke tablet bevat 63,13 mg lactosemonohydraat.
Cozaar Plus 100 mg/12,5 mg: elke tablet bevat 88,40 mg lactosemonohydraat.
Fortzaar 100 mg/25 mg: elke tablet bevat 126,26 mg lactosemonohydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE
VORM
Filmomhulde tablet
Hyzaar 50 mg/12,5 mg:
Gele, ovale filmomhulde tabletten, met de ingeslagen code 717 aan één kant en glad of met
breukgleuf aan de andere zijde.
De breukgleuf dient alleen om de tablet te kunnen doorbreken voor makkelijker slikken en niet
om in gelijke doses te kunnen verdelen.
Cozaar Plus 100 mg/12,5 mg:
Witte, ovale, filmomhulde tabletten, met de ingeslagen code 745 aan één kant en glad aan de
andere zijde.
Fortzaar 100 mg/25 mg:
Licht gele, ovale filmomhulde tabletten, met de ingeslagen code 747 aan één kant en glad aan de
andere zijde.
1
Cozaar Plus/Fortzaar/Hyzaar Renewal, versie 10 mei 2010
4. KLINISCHE
GEGEVENS
4.1 Therapeutische
indicaties
Hyzaar, Cozaar Plus en Fortzaar is aangewezen voor de behandeling van essentiële hypertensie
bij patiënten bij wie de bloeddruk met alleen
losartan of hydrochloorthiazide onvoldoende
verlaagd wordt.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Hyzaar, Cozaar Plus en Fortzaar kan met andere hypertensiva worden toegediend.
Hyzaar, Cozaar Plus en Fortzaar tabletten moeten worden doorgeslikt met een glas water.
Hyzaar, Cozaar Plus en Fortzaar kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Hypertensie
Losartan en hydrochloorthiazide is niet bedoeld voor gebruik als aanvangstherapie, maar voor
patiënten bij wie de bloeddruk met alleen kaliumlosartan of hydrochloorthiazide onvoldoende
wordt verlaagd.
Dosistitratie met de individuele bestanddelen (losartan en hydrochloorthiazide) wordt aanbevolen.
Als dat klinisch gepast is kan een directe overstap van monotherapie naar de vaste combinatie
worden overwogen bij patiënten van wie de bloeddruk onvoldoende verlaagd wordt.
De gebruikelijke onderhoudsdosering is eenmaal daags één tablet Hyzaar 50 mg/12,5 mg
(losartan 50 mg/HCTZ 12,5 mg).
Voor patiënten die niet voldoende op Hyzaar 50 mg/12,5 mg reageren kan de dosis worden
verhoogd naar 1 tablet Fortzaar (losartan 100 mg/HCTZ 25 mg) 1 dd.
De maximale dosis is 1 tablet Fortzaar 100 mg/25 mg 1 dd.
Over het algemeen wordt het bloeddrukverlagende effect binnen 3 tot 4 weken na aanvang van de
therapie bereikt. Voor patiënten die naar 100 mg Cozaar zijn getitreerd en bij wie de bloeddruk
verder moet worden verlaagd, is Cozaar Plus 100/12,5 (losartan 100 mg/HCTZ 12,5 mg)
beschikbaar.
Gebruik bij patiënten met een nierfunctiestoornis en hemodialysepatiënten
Bij patiënten met een matige nierfunctiestoornis (d.w.z. creatinineklaring 30-50 ml/min) hoeft de
aanvangsdosis niet te worden aangepast. Tabletten losartan/hydrochloorthiazide worden niet
aanbevolen voor hemodialysepatiënten. Tabletten losartan/HCTZ mogen niet worden gebruikt bij
patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (d.w.z. creatinineklaring < 30 ml/min) (zie
rubriek 4.3).
Gebruik bij patiënten met intravasculaire volumedepletie
Een volume- en/of natriumdepletie moet voor toediening van tabletten losartan/HCTZ worden
gecorrigeerd.
Gebruik bij patiënten met een leverfunctiestoornis
Losartan/HCTZ is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie
rubriek 4.3).
2
Cozaar Plus/Fortzaar/Hyzaar Renewal, versie 10 mei 2010
Gebruik bij ouderen
Voor ouderen hoeft de dosering meestal niet te worden aangepast.
Gebruik bij kinderen en adolescenten (< 18 jaar)
Er is geen ervaring opgedaan bij kinderen en adolescenten. Daarom moet
losartan/hydrochloorthiazide niet worden gebruikt bij kinderen en adolescenten.
4.3 Contra-indicaties
·
Overgevoeligheid voor losartan, sulfonamidederivaten (zoals hydrochloorthiazide) of voor
één van de hulpstoffen
·
Therapieresistente hypokaliëmie of hypercalciëmie
·
Ernstige leverfunctiestoornis; cholestase en aandoeningen met galstuwing
·
Refractaire hyponatriëmie
·
Symptomatische hyperurikemie/jicht
·
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.4 en 4.6)
·
Ernstige nierfunctiestoornis (d.w.z. creatinineklaring < 30 ml/min)
·
Anurie
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Losartan
Angio-oedeem Patiënten bij wie in het verleden angio-oedeem is opgetreden (zwelling van het gelaat, lippen,
keel en/of tong) moeten nauwkeurig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.8).
Hypotensie en intravasculaire volumedepletie
Symptomatische hypotensie, vooral na de eerste dosis, kan optreden bij patiënten met volume-
en/of natriumdepletie als gevolg van krachtige diuretische therapie, zoutbeperkt dieet, diarree of
braken.
Dergelijke aandoeningen moeten vóór toediening van tabletten Hyzaar/Cozaar Plus/Fortzaar
worden gecorrigeerd (zie rubrieken 4.2 en 4.3).
Gestoorde elektrolytenhuishouding
Een gestoorde elektrolytenhuishouding komt vaak voor bij patiënten met een nierfunctiestoornis,
met of zonder diabetes, en moet behandeld worden. Daarom moeten de plasmaconcentraties van
het
kalium en de creatinineklaring zorgvuldig worden gecontroleerd; met name patiënten met
hartfalen en een creatinineklaring tussen 30-50 ml/min moeten zorgvuldig worden gecontroleerd.
Gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen en zoutvervangers met
kalium samen met losartan/hydrochloorthiazide wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Leverfunctiestoornis
Op grond van farmacokinetische gegevens die wijzen op een sterk verhoogde plasmaconcentratie
losartan bij cirrotische patiënten, moet Hyzaar/Cozaar Plus/Fortzaar bij patiënten met een
voorgeschiedenis van een lichte tot matige leverfunctiestoornis voorzichtig worden toegepast. Er
is bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis geen therapeutische ervaring met losartan,
daarom is Hyzaar/Cozaar Plus/Fortzaar gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige
leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2).
3
Cozaar Plus/Fortzaar/Hyzaar Renewal, versie 10 mei 2010
Nierfunctiestoornis Als gevolg van de remming van het renine-angiotensinesysteem zijn er veranderingen in de
nierfunctie, waaronder nierinsufficiëntie gemeld (met name bij patiënten bij wie de nierfunctie
afhangt van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, zoals die met ernstige hartinsufficiëntie
of eerder bestaande nierdysfunctie). Net als met andere geneesmiddelen die het renine-
angiotensine-aldosteronsysteem beïnvloeden zijn er ook verhogingen in het bloedureum en
serumcreatinine gemeld bij patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of stenose van de
arterie naar een enkele nier; deze veranderingen in nierfunctie kunnen na stopzetting van de
therapie reversibel blijken.
Bij patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of stenose van de arterie naar een enkele nier
moet losartan met voorzichtigheid worden toegepast.
Niertransplantatie
Er is geen ervaring bij patiënten met een recente niertransplantatie.
Primair hyperaldosteronisme
Patiënten met primair hyperaldosteronisme reageren over het algemeen niet op
bloeddrukverlagende middelen die door remming van het renine-angiotensinesysteem werken.
Daarom wordt gebruik van Hyzaar/Cozaar Plus/Fortzaar tabletten niet aanbevolen.
Coronaire hartziekte en cerebrovasculaire ziekte:
Net als met alle antihypertensiva kan een extreme bloeddrukdaling bij patiënten met ischemische
cardiovasculaire en cerebrovasculaire ziekte tot myocardinfarct of beroerte leiden.
Hartfalen
Bij patiënten met hartfalen, met of zonder nierfunctiestoornis, is er net al met andere middelen
die op het renine-angiotensinesysteem inwerken een risico op ernstige arteriële hypotensie, en
(vaak acute) nierfunctiestoornis.
Aorta- en mitralisklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie
Zoals met andere vasodilatatoren moet in het bijzonder voorzichtigheid worden betracht bij
patiënten die lijden aan aorta- of mitralisklepstenose, of obstructieve hypertrofische
cardiomyopathie.
Etnische verschillen
Zoals is waargenomen met angiotensineconversie-enzymremmers, verlagen losartan en de andere
angiotensineantagonisten de bloeddruk bij negroïde mensen kennelijk minder effectief dan bij
niet-negroïde mensen, mogelijk vanwege een hogere prevalentie van een laag renine bij de
negroïde hypertensieve populatie.
Zwangerschap Therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens
zwangerschap. Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een
alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens de
zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie
noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor
antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een
alternatieve therapie (zie rubrieken 4.3 en 4.6).
4
Cozaar Plus/Fortzaar/Hyzaar Renewal, versie 10 mei 2010
Hydrochloorthiazide
Hypotensie en gestoorde elektrolyten/vochthuishouding
Net als met alle antihypertensieve therapie kan bij sommige patiënten symptomatische hypotensie
optreden. Patiënten moeten worden geobserveerd op klinische tekenen van een gestoorde vocht-
of elektrolytenhuishouding, bv. volumedepletie, hyponatriëmie, hypochloremische alkalose,
hypomagnesiëmie of hypokaliëmie, wat bij intercurrente diarree en braken kan voorkomen. Bij
dergelijke patiënten moeten de serumelektrolyten met passende intervallen worden bepaald. Bij
oedemateuze patiënten kan bij warm weer hyponatriëmie door verdunning optreden.
Metabole en endocriene effecten
Behandeling met thiaziden kan de glucosetolerantie verminderen. Het kan nodig zijn om de
dosering van antidiabetische middelen, waaronder
insuline, aan te passen (zie rubriek 4.5).
Tijdens behandeling met thiaziden kan latent diabetes mellitus zichtbaar worden.
Thiaziden kunnen calciumexcretie in de urine verlagen en kunnen intermitterende en geringe
verhogingen van het serumcalcium veroorzaken. Sterke hypercalciëmie kan wijzen op verborgen
hyperparathyroïdie.
Voordat de functie van de bijschildklier wordt onderzocht, moet de thiazide worden stopgezet.
In samenhang met diuretische therapie met thiaziden kunnen de cholesterol- en
triglyceridespiegels stijgen.
Behandeling met thiaziden kan bij bepaalde patiënten hyperurikemie of jicht uitlokken. Omdat
losartan het urinezuur verlaagt, zwakt losartan in combinatie met hydrochloorthiazide de door het
diureticum geïnduceerde hyperurikemie af.
Leverfunctiestoornis
Thiaziden moeten voorzichtig worden gebruikt bij patiënten met een gestoorde leverfunctie of
progressief leverlijden, omdat dit intrahepatische cholestase kan veroorzaken, en omdat geringe
veranderingen in de vocht- en elektrolytenhuishouding hepatische coma kunnen veroorzaken.
Hyzaar/Cozaar Plus/Fortzaar is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige
leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.3 en 5.2).
Overige
Bij patiënten die thiaziden krijgen kunnen overgevoeligheidsreacties optreden met of zonder
voorgeschiedenis van allergie of asthma bronchiale. Bij gebruik van thiaziden is exacerbatie of
activatie van systemische lupus erythematosus gemeld.
Hulpstof
Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen galactose-
intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsoptie moeten dit geneesmiddel
niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Losartan
Van
rifampicine en
fluconazol is gemeld dat deze de concentraties van de actieve metaboliet
verlagen. De klinische consequenties van deze interacties zijn niet vastgesteld.
5
Cozaar Plus/Fortzaar/Hyzaar Renewal, versie 10 mei 2010
Net als met andere middelen die angiotensine II of de effecten ervan blokkeren, kan gelijktijdig
gebruik van kaliumsparende diuretica (zoals
spironolacton,
triamtereen,
amiloride),
kaliumsupplementen, of zoutvervangers met kalium het serumkalium verhogen. Gelijktijdig
gebruik wordt niet aanbevolen.
Net als met andere geneesmiddelen die van invloed zijn op de uitscheiding van
natrium, kan de
uitscheiding van
lithium verminderd zijn. Daarom moet bij gelijktijdige toediening van
lithiumzouten en angiotensine II-receptor antagonisten het serum lithium zorgvuldig worden
gecontroleerd.
Als angiotensine II-antagonisten gelijktijdig met NSAIDs (te weten selectieve COX-2-remmers,
acetylsalicylzuur in ontstekingsremmende doses en niet-selectieve NSAIDs) worden toegediend,
kan het bloeddrukverlagende effect worden afgezwakt. Gelijktijdig gebruik van angiotensine II-
antagonisten of diuretica en NSAIDs kan leiden tot een hoger risico op verslechtering van de
nierfunctie, waaronder mogelijk acuut nierfalen en verhoging van het serumkalium, vooral bij
patiënten met een eerder bestaande nierfunctiestoornis. De combinatie moet met voorzichtigheid
gegeven worden, vooral bij ouderen. Patiënten moeten voldoende gehydrateerd zijn en het
controleren van de nierfunctie bij het begin van het gelijktijdig gebruik en periodiek daarna, moet
overwogen worden.
Bij sommige patiënten met een verminderde nierfuctie die met niet-steroïdale anti-inflammatoire
geneesmiddelen worden behandeld, waaronder selectieve cyclo-oxygenase 2-remmers, kan de
gelijktijdige toediening van angiotensine II-receptor antagonisten tot een verdere afname van de
nierfunctie leiden. Deze effecten zijn meestal reversibel.
Andere stoffen die hypotensie opwekken, zoals tricyclische antidepressiva, antipsychotica,
baclofeen, amifostine: gelijktijdig gebruik met deze middelen die de bloeddruk verlagen als
hoofd- of bijwerking kunnen het risico op hypotensie verhogen.
Hydrochloorthiazide
Bij gelijktijdige toepassing met onderstaande middelen kunnen interacties met thiazidediuretica
optreden.
Alcohol, barbituraten, narcotische analgetica en antidepressiva
Potentiëring van orthostatische hypotensie kan optreden.
Bloedsuikerverlagende middelen (orale middelen en insuline)
De behandeling met een thiazide kan van invloed zijn op de glucosetolerantie. Het kan nodig zijn
de dosering van de bloedsuikerverlagende middelen aan te passen.
Metformine moet voorzichtig
worden toegepast vanwege de kans op melkzuurvergiftiging die wordt geïnduceerd door mogelijk
functioneel nierfalen in samenhang met de hydrochloorthiazide.
Andere antihypertensiva
Additief effect.
6
Cozaar Plus/Fortzaar/Hyzaar Renewal, versie 10 mei 2010
Colestyramine en colestipolharsen
De absorptie van hydrochloorthiazide wordt verminderd door de aanwezigheid van harsen van het
type anionenwisselaar. De absorptie vanuit het maagdarmkanaal van hydrochloorthiazide neemt
door een enkelvoudige dosis
colestyramine of colestipol met 85 % respectievelijk 43 % af.
Corticosteroïden, ACTH
Elektrolytenuitscheiding met name hypokaliëmie.
Pressoramines (bv. adrenaline)
Mogelijk een verminderde reactie op pressoramines maar niet voldoende om hun toepassing al bij
voorbaat uit te sluiten.
Niet-depolariserende relaxantia van de skeletspieren (bv. tubocurarine)
Mogelijk versterkte reactie op relaxantia van musculatuur.
Lithium Diuretica verminderen de renale klaring van lithium en vergroten het risico van
lithiumvergiftiging; gelijktijdig gebruik wordt niet aanbevolen.
Geneesmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van jicht (probenecide, sulfinpyrazon en
allopurinol)
Aanpassing van de dosis van uricosurische geneesmiddelen kan nodig zijn omdat
hydrochloorthiazide het serum urinezuur kan verhogen. Verhoging van de dosis probenecide of
sulfinpyrazon kan nodig zijn. Gelijktijdige toediening van een thiazide kan de incidentie van
overgevoeligheidsreacties van
allopurinol verhogen.
Anticholinergica (zoals atropine, biperideen)
Verhoging van de biologische beschikbaarheid van thiazidediuretica door verlaging van de
gastro-intestinale motiliteit en snelheid van de maaglediging.
Cytotoxica (zoals cyclofosfamide, methotrexaat)
Thiaziden kunnen de renale excretie van cytotoxica verminderen en hun myelosuppresieve
effecten versterken.
Salicylaten
In geval van hoge doses salicylaten kan hydrochloorthiazide het toxische effect van de salicylaat
op het centraal zenuwstelsel versterken.
Methyldopa
Er zijn incidentele meldingen van hemolytische anemie bij gelijktijdig gebruik van
hydrochloorthiazide en
methyldopa.
Ciclosporine
Gelijktijdige behandeling met
ciclosporine kan het risico op hyperurikemie en jichtachtige
complicaties verhogen.
Digitalis glycosiden
Door thiaziden veroorzaakte hypokaliëmie of hypomagnesiëmie kan het optreden van door
digitalis veroorzaakte hartritmestoornissen in de hand werken.
7
Cozaar Plus/Fortzaar/Hyzaar Renewal, versie 10 mei 2010
Geneesmiddelen die beïnvloed worden door verstoringen van het serumkalium
Periodieke controle van het serumkalium en het ECG is aanbevolen wanneer
losartan/hydrochloorthiazide wordt toegediend met geneesmiddelen die beïnvloed worden door
verstoringen van het serumkalium (bv. digitalis glycosiden en anti-aritmica) en met de volgende
geneesmiddelen die torsades de pointes (ventriculaire tachycardie) induceren (waaronder enkele
anti-aritmica), waarbij hypokaliëmie een predisponerende factor is voor torsades de pointes
(ventriculaire tachycardie):
·
Klasse Ia-anti-aritmica (zoals kinidine, hydrokinidine,
disopyramide)
·
Klasse III-anti-aritmica (zoals
amiodaron,
sotalol, dofetilide, ibutilide)
·
Enkele antipsychotica (zoals thioridazine, chloorpromazine,
levomepromazine,
trifluoperazine, cyamemazine,
sulpiride, sultopride, amisulpride,
tiapride, primozide,
haloperidol,
droperidol)
·
Overige (zoals bepridil, cisapride, defemanil,
erytromycine IV, halofantrine,
mizolastine,
pentamidine,
terfenadine, vincamine IV).
Calciumzouten
Thiazidediuretica kunnen het serumcalcium verhogen als gevolg van een verminderde
uitscheiding. Als calciumsupplementen voorgeschreven moeten worden, moet het serumcalcium
worden gecontroleerd en moet de dosis
calcium op geleide daarvan worden aangepast.
Invloed op laboratoriumbepalingen Vanwege hun effect op het calciummetabolisme kunnen thiaziden interfereren met
bijschildklierfunctietesten (zie rubriek 4.4).
Carbamazepine
Risico op symptomatische hyponatriëmie. Klinische en biologische controle is vereist.
Contraststoffen met jodium
In geval van een door een diureticum veroorzaakte dehydratie bestaat er een verhoogde kans op
acuut nierfalen, vooral bij hoge doses van het product met jodium. Patiënten moeten vóór
toediening gerehydrateerd worden.
Amfotericine B (parenteraal), corticosteroïden, ACTH of laxantia die de darmlediging
bevorderen
Hydrochloorthiazide kan de verstoring in de elektrolytenhuishouding versterken, met name
hypokaliëmie.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de
zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-2-receptor
antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap
(zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch
onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers
tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet
8
Cozaar Plus/Fortzaar/Hyzaar Renewal, versie 10 mei 2010
worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het
risico met angiotensine-2-receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse
van geneesmiddelen. Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een
andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens
zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie
noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met
angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig,
begonnen worden met een alternatieve therapie.
Het is bekend dat de blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede
en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in
schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) kan induceren
(zie rubriek 5.3).
Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt
een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.
Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen
nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Er is slechts beperkte ervaring met het gebruik van hydrochloorthiazide tijdens zwangerschap,
met name in het eerste trimester. Experimenteel onderzoek bij dieren is niet toereikend.
Hydrochloorthiazide passeert de placenta. Op basis van de farmacologische werkzaamheid van
hydrochloorthiazide kan het gebruik hiervan tijdens het tweede en derde trimester de
foetoplacentaire perfusie verstoren en leiden tot foetale en neonatale effecten zoals icterus,
verstoring van de elektrolytenbalans en trombocytopenie.
Hydrochloorthiazide dient niet te worden gebruikt voor zwangerschapsoedeem,
zwangerschapshypertensie of pre-eclampsie, omdat dit het risico op verminderd
plasmavolume en
placentaire hypoperfusie oplevert, terwijl het geen positieve invloed op het ziektebeeld heeft.
Hydrochloorthiazide dient niet te worden gebruikt voor essentiële hypertensie bij zwangere
vrouwen, behalve in het zeldzame geval dat er geen andere behandeling mogelijk is.
Borstvoeding
Er is geen informatie beschikbaar over het gebruik van Cozaar Plus/Fortzaar/Hyzaar tijdens het
geven van borstvoeding. Hydrochloorthiazide wordt in de moedermelk uitgescheiden, daarom
wordt het gebruik van Cozaar Plus/ Fortzaar/Hyzaar tijdens het geven van borstvoeding niet
aanbevolen. Alternatieve behandelingen met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens
borstvoeding genieten de voorkeur, met name wanneer het gaat om het voeden van pasgeborenen
of vroeggeborenen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek gedaan naar de effecten op het vermogen om auto te rijden en machines te
bedienen. Maar als men moet autorijden of machines bedienen, moet bedacht worden dat
duizeligheid of slaperigheid soms tijdens bloeddrukverlagende therapie kunnen optreden, vooral
na instelling van behandeling of als de dosis is verhoogd.
9
Cozaar Plus/Fortzaar/Hyzaar Renewal, versie 10 mei 2010
4.8 Bijwerkingen
De onderstaande bijwerkingen zijn waar van toepassing naar systeem orgaanklasse en frequentie
gegroepeerd en worden aan de hand van de volgende conventie aangeduid:
Zeer vaak:
1/10
Vaak:
1/100, <1/10
Soms:
1/1000, <1/100
Zelden:
1/10.000, <1/1000
Zeer zelden:
<1/10.000
Niet bekend:
<1/10.000
(kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
In klinisch onderzoek met
kaliumlosartan-hydrochloorthiazide zijn er geen voor deze combinatie
specifieke bijwerkingen waargenomen. De bijwerkingen bleven beperkt tot die welke eerder met
kaliumlosartan en/of hydrochloorthiazide zijn gemeld.
In gecontroleerd klinisch onderzoek naar essentiële hypertensie was duizeligheid de enige als
geneesmiddelgerelateerd gemelde bijwerking die met een hogere incidentie dan placebo optrad
bij 1 % of meer van de met losartan en hydrochloorthiazide behandelde patiënten.
Naast deze effecten zijn er ook bijwerkingen gemeld sinds het product op de markt is gebracht:
Lever- en galaandoeningen:
zelden: hepatitis
Onderzoeken:
zelden: hyperkaliëmie, verhoging van ALT
Additionele bijwerkingen die zijn gezien bij één van de individuele bestanddelen en die mogelijk
ook bijwerkingen zijn van losartan/hydrochloorthiazide, zijn als volgt:
Losartan
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
soms: anemie, Henoch-Schönlein purpura, ecchymose, hemolyse
Immuunsysteemaandoeningen:
zelden: anafylactische reacties, angio-oedeem, urticaria
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
soms: anorexie, jicht
Psychische stoornissen:
vaak: insomnia
soms: angst, angststoornissen, paniekaanvallen, verwardheid, depressie, abnormaal dromen,
slaapstoornissen, slaperigheid, geheugenstoornissen
10
Cozaar Plus/Fortzaar/Hyzaar Renewal, versie 10 mei 2010
Zenuwstelselaandoeningen:
vaak: hoofdpijn, duizeligheid
soms: nervositeit, parasthesie, perifere neuropathie, trillen, migraine, syncope
Oogaandoeningen:
soms: wazig zien, branderige ogen, conjuctivitis, achteruitgang van gezichtsvermogen
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:
soms: vertigo, tinnitus
Hartaandoeningen:
soms: hypotensie, orthostatische hypotensie, sternalgie, angina pectoris, graad II-AV blok,
beroerte, myocardinfarct, palpitaties, aritmie (atriumfibrileren, sinusbradycardie, tachycardie,
ventriculaire tachycardie, ventriculair fibrilleren)
Bloedvataandoeningen:
soms: vasculitis
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
vaak:
hoest, infectie van de bovenste luchtwegen, neusverstopping, sinusitis, sinusaandoening
soms: pijn in de farynx, faryngitis, laryngitis, dyspnoe, bronchitis, epitaxe, rhinitis, respiratoire
congestie
Maagdarmstelselaandoeningen:
vaak: buikpijn, misselijkheid, diarree, dyspepsie
soms: constipatie, tandpijn, droge mond, winderigheid, gastritis, braken
Lever- en galaandoeningen:
niet bekend: abnormale leverfunctie
Huid- en onderhuidaandoeningen:
soms: alopecia, dermatitis, droge huid, erytheem, hevig blozen, gevoeligheid voor licht, pruritus,
uitslag, urticaria, zweten
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
vaak: spierkramp, rugpijn, pijn in de benen, myalgie
soms: pijn in de armen, zwelling van de gewrichten, pijn in de knieën, schouderpijn, stijfheid,
artralgie, artritis, coxalgie, fibromyalgie, zwakte van de spieren
Nier- en urinewegaandoeningen:
soms: nycturie, frequente urinelozing, urineweginfectie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:
soms: verminderd libido, impotentie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
vaak: asthenie, vermoeidheid, pijn op de borst
soms: oedeem in het gezicht, koorts
11
Cozaar Plus/Fortzaar/Hyzaar Renewal, versie 10 mei 2010
Onderzoeken:
vaak: hyperkaliëmie, lichte verlaging van hematocriet en hemoglobine
soms: lichte verhoging van serumureum en -creatine
zeer zelden: verhoging van de leverenzymen en bilirubine.
Hydrochloorthiazide
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
soms: agranulocytose, aplastische anemie, hemolitische anemie, leukopenie, purpura,
trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen:
zelden: anafylactische reactie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
soms: anorexie, hyperglykemie, hyperurikemie, hypokaliëmie, hypnonatriëmie
Psychische stoornissen:
soms: slapeloosheid
Zenuwstelselaandoeningen:
vaak: cefalalgie
Oogaandoeningen:
soms: voorbijgaand wazig zien, xanthopsie
Bloedvataandoeningen:
soms: necrotiserende angiitis (vasculitis, cutane vasculitis)
Ademhalingsstelsel-, borstkas-, en mediastinumaandoeningen:
soms: ademnood waaronder pneumonitis en pulmonaal oedeem
Maagdarmstelselaandoeningen:
soms: sialoadenitis, spasmen, irritatie van de buik, misselijkheid, braken, diarree, constipatie
Lever- en galaandoeningen:
soms: icterus (intrahepatische cholestase), pancreatitis
Huid- en onderhuidaandoeningen:
soms: gevoeligheid voor licht, urticaria, toxische epidermale necrolyse
Skeletspier- en bindweefselaandoeningen:
soms: spierkrampen
Nier- en urinewegaandoeningen:
soms: glycosurie, interstitiële nefritis, dysfunctie van de nieren, nierinsufficiëntie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
soms: koorts, duizeligheid.
12
Cozaar Plus/Fortzaar/Hyzaar Renewal, versie 10 mei 2010
4.9 Overdosering
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van een overdosering met
Hyzaar/Cozaar Plus/Fortzaar. De behandeling is symptomatisch en ondersteunend. Behandeling
met Hyzaar/Cozaar Plus/Fortzaar moet worden stopgezet en de patiënt moet zorgvuldig worden
geobserveerd.
Aanbevolen maatregelen zijn het opwekken van emesis als de inname recent is, en correctie van
dehydratie, gestoorde elektrolytenhuishouding, hepatische coma en hypotensie door vastgestelde
procedures.
Losartan
Er zijn beperkte gegevens over overdosering bij mensen. De meest waarschijnlijke manifestatie
van een overdosering, zou hypotensie en tachycardie zijn; bradycardie kan optreden als gevolg
van parasympatische (vagale) stimulatie. Mocht symptomatische hypotensie optreden, moet
ondersteunende behandeling worden ingesteld.
Losartan en de actieve metaboliet kunnen niet door hemodialyse worden verwijderd.
Hydrochloorthiazide
De meest voorkomende waargenomen tekenen en symptomen zijn die welke worden veroorzaakt
door elektrolytendepletie (hypokaliëmie, hypochloremie, hyponatriëmie) en dehydratie als gevolg
van een excessieve diurese. Als ook digitalis is toegediend kunnen hartritmestoornissen door
hypokaliëmie worden geaccentueerd.
De mate waarin hydrochloorthiazide door hemodialyse wordt verwijderd is niet vastgesteld.
5. FARMACOLOGISCHE
EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische
eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Angiotensie II-antagonisten en diuretica, ATC code: C09DA
01
Losartan-Hydrochloorthiazide
De componenten van Hyzaar/Cozaar Plus/Fortzaar blijken een additief bloeddrukverlagend effect
te hebben waardoor de bloeddruk sterker wordt verlaagd dan door de componenten afzonderlijk.
Dit effect wordt toegeschreven aan de complementaire werking van beide componenten.
Bovendien veroorzaakt het diuretische effect van hydrochloorthiazide een toename van de
plasmarenineactiviteit, de aldosteronsecretie en de angiotensine-II-concentratie en een afname
van het serumkalium, terwijl losartan alle fysiologisch relevante werkingen van angiotensine II
blokkeert, waaronder remming van de aldosteronsecretie. Hierdoor zou het aan
hydrochloorthiazide toegeschreven kaliumverlies beperkt kunnen worden.
In het algemeen geeft losartan een geringe vermindering in het serumurinezuur.
Hydrochloorthiazide veroorzaakt een matige stijging van het urinezuur; de combinatie van
losartan en hydrochloorthiazide heeft de neiging om de door het diureticum geïnduceerde
hyperurikemie af te zwakken.
13
Cozaar Plus/Fortzaar/Hyzaar Renewal, versie 10 mei 2010
De bloeddrukverlagende werking van Hyzaar/Cozaar Plus/Fortzaar houdt 24 uur aan. In klinisch
onderzoek bleef de bloeddrukverlagende werking ook bij een onafgebroken behandeling van
meer dan een jaar gehandhaafd. Ondanks de significante bloeddrukdaling had toediening van
Hyzaar/Cozaar Plus/Fortzaar geen klinisch significant effect op de hartfrequentie.
In klinische onderzoeken bleek na 12 weken therapie dat losartan 50 mg/hydrochloorthiazide
12,5 mg de dalwaarde van de diastolische bloeddruk zittend met gemiddeld tot 13,2 mmHg was
verlaagd.
Hyzaar/Cozaar Plus/Fortzaar geeft een effectieve verlaging van de bloeddruk bij mannen en
vrouwen, negroïde en niet-negroïde personen en bij jongeren (< 65 jaar) en ouderen ( 65 jaar)
patiënten en is effectief bij alle gradaties van hypertensie.
Losartan
Losartan is een synthetische orale angiotensine II-receptor (type AT1)-antagonist. Angiotensine
II, een krachtige vaatvernauwende stof, is het primaire actieve hormoon van het renine-
angiotensinesysteem en een belangrijke determinant in de pathofysiologie van hypertensie.
Angiotensine II bindt zich aan de AT1-receptor, die in vele weefsels wordt aangetroffen (bv.
vasculaire gladde spieren, de bijnieren, de nieren en het hart) en zet verschillende belangrijke
biologische mechanismen in werking, waaronder vasoconstrictie en de afgifte van aldosteron.
Ook stimuleert angiotensine II de proliferatie van gladde spiercellen.
Losartan blokkeert selectief de AT1-receptor.
In vitro en
in vivo blokkeren losartan en de
farmacologisch actieve carboxylzuurmetaboliet E-3174 alle fysiologisch relevante werkingen van
angiotensine II, ongeacht de bron of de syntheseroute.
Losartan heeft geen agonistisch effect en blokkeert geen andere hormoonreceptoren of ionkanalen
die belangrijk zijn bij de cardiovasculaire regulatie. Daarnaast geeft losartan geen remming van
ACE (kininase II), het enzym dat bradykinine afbreekt. Daarom is er geen versterking van door
bradykinine gemedieerde effecten.
Bij toediening van losartan neemt door het wegvallen van de negatieve terugkoppeling door
angiotensine II op de renineafgifte de plasmarenineactiviteit (PRA) toe. Toename van de PRA
leidt tot een verhoging van het angiotensine II in het plasma. Ondanks deze toenames blijven de
bloeddrukverlagende activiteit en onderdrukking van het plasma-aldosteron gehandhaafd, wat
wijst op een effectieve blokkering van de angiotensine II-receptor. Na stopzetting van losartan
keerden de PRA- en angiotensine II-waarden binnen drie dagen naar de uitgangswaarden terug.
Zowel losartan als de belangrijkste actieve metaboliet heeft een veel grotere affiniteit voor de
AT1-receptor dan voor de AT2-receptor. Op basis van gewicht is de actieve metaboliet 10 tot 40
maal actiever dan losartan.
In een onderzoek dat specifiek was opgezet om de incidentie van hoest te beoordelen bij patiënten
die worden behandeld met losartan in vergelijking met patiënten die met ACE-remmers worden
behandeld, was de incidentie van hoest die werd gemeld door patiënten die losartan of
hydrochloorthiazide kregen ongeveer gelijk en significant lager dan bij patiënten die met een
ACE-remmer werden behandeld.
Daarnaast was in een algehele analyse van 16 dubbelblinde klinische studies bij 4131 patiënten de
incidentie van spontaan gemelde hoest bij met losartan behandelde patiënten ongeveer gelijk
14
Cozaar Plus/Fortzaar/Hyzaar Renewal, versie 10 mei 2010
(3,1 %) aan die bij patiënten die werden behandeld met placebo (2,6 %) of hydrochloorthiazide
(4,1 %), terwijl de incidentie met ACE-remmers 8,8 % was.
Bij niet-diabetische hypertensiepatiënten met proteïnurie geeft toediening van kaliumlosartan een
significante vermindering van de proteïnurie, fractionele excretie van
albumine en IgG. Losartan
handhaaft de glomerulaire filtratiesnelheid en vermindert de filtratiefractie. Over het algemeen
geeft losartan een verlaging van het serumurinezuur (meestal <0, 4 mg/dl), die bij chronische
therapie aanhoudt.
Losartan heeft geen effect op autonome reflexen en geen aanhoudend effect op het plasma
norepinefrine.
Bij patiënten met linkerventrikelfalen gaven de doses 25 mg en 50 mg losartan positieve
hemodynamische en neurohormonale effecten, gekarakteriseerd door een toename van de cardiale
index en afnames van de pulmonale capillaire wiggedruk, systemische vaatweerstand,
gemiddelde systemische arteriële druk en hartfrequentie en een verlaging van de circulerende
spiegels aldosteron en norepinefrine. Bij deze hartfalenpatiënten was het optreden van hypotensie
dosisafhankelijk.
Hypertensiestudies
In gecontroleerd klinisch onderzoek gaf een eenmaaldaagse toediening van losartan aan patiënten
met lichte tot matige essentiële hypertensie een statistisch significante vermindering van de
systolische en diastolische bloeddruk. Meting van de bloeddruk 24 uur na de dosis ten opzichte
van 5-6 uur na de dosis liet zien dat de bloeddruk gedurende 24 uur verlaagd werd; het natuurlijke
diurnale ritme bleef behouden. Aan het einde van het doseringsinterval was de
bloeddrukverlaging ongeveer 70-80 % van het effect dat 5-6 uur na de dosis werd gezien.
Stopzetting van losartan bij hypertensiepatiënten leidde niet tot een abrupte stijging van de
bloeddruk (rebound). Ondanks de sterke verlaging van de bloeddruk had losartan geen klinisch
significant effect op de hartfrequentie.
Losartan is even effectief bij mannen en vrouwen, en bij jongere (< 65 jaar) en oudere
hypertensiepatiënten.
LIFE-studie
De Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE-studie) was een
gerandomiseerd, tripelblind, met actieve stof gecontroleerd onderzoek bij 9193
hypertensiepatiënten van 55-80 jaar met op ECG vastgestelde linkerventrikelhypertrofie.
Patiënten werden willekeurig toegewezen aan losartan 50 mg 1 dd of
atenolol 50 mg 1dd.
Als de streefbloeddruk (< 140/90 mmHg) niet werd bereikt, werd eerst hydrochloorthiazide
(12,5 mg) toegevoegd en werd dan waar nodig de dosis losartan of
atenolol verhoogd naar
100 mg 1dd. Andere antihypertensiva, behalve ACE-remmers, angiotensine II-antagonisten of
bètablokkers werden waar nodig toegevoegd om de streefbloeddruk te bereiken.
De gemiddelde follow-upduur was 4,8 jaar.
Het primaire eindpunt was een samengestelde van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit,
gemeten op grond van vermindering van gecombineerde incidentie van cardiovasculaire sterfte,
15
Cozaar Plus/Fortzaar/Hyzaar Renewal, versie 10 mei 2010
beroerte en myocardinfarct. In beide groepen werd de bloeddruk significant naar een
vergelijkbaar niveau verlaagd. Behandeling met losartan gaf een risicoreductie van 13,0 % (p=
0,021, 95 %-betrouwbaarheidsinterval 0,77-0,98) versus atenolol voor patiënten die het primaire
samengestelde eindpunt bereikten.
Dit was voornamelijk toe te schrijven aan een vermindering in de incidentie van beroerte.
Behandeling met losartan verminderde het risico op beroerte met 25 % t.o.v. atenolol (p=0,001,
95 %-betrouwbaarheidsinterval 0,63-0,89). De frequentie van cardiovasculaire sterfte en
myocardinfarct verschilde tussen de behandelingsgroepen niet significant.
Hydrochloorthiazide
Hydrochloorthiazide is een thiazidediureticum. Het mechanisme van het antihypertensieve effect
van thiazidediuretica is niet volledig opgehelderd. Thiaziden beïnvloeden de mechanismen voor
resorptie van elektrolyten in de niertubuli, met een directe verhoging van de uitscheiding van
natrium en chloride in ongeveer gelijke hoeveelheden. De diuretische werking van
hydrochloorthiazide verlaagt het plasmavolume, verhoogt de plasmarenineactiviteit en verhoogt
de afscheiding van aldosteron, wat leidt tot een sterker verlies van kalium en bicarbonaat met de
urine en een verlaging van het serumkalium. De renine-aldosteronlink wordt gemedieerd door
angiotensine II, daarom neigt gelijktijdige toediening van een angiotensine II-receptor antagonist
het kaliumverlies veroorzaakt door thiazidediuretica tegen te gaan.
Na oraal gebruik begint de diurese binnen 2 uur met een piek na ongeveer 4 uur en deze houdt
ongeveer 6 tot 12 uur aan; het bloeddrukverlagende effect houdt tot 24 uur aan.
5.2 Farmacokinetische
eigenschappen
Absorptie
Losartan Na orale toediening wordt losartan goed geabsorbeerd en ondergaat het first- passmetabolisme,
waarbij een actieve carboxylzuurmetaboliet en andere inactieve metabolieten gevormd worden.
De biologische beschikbaarheid van losartan is ongeveer 33 %. De gemiddelde piekconcentraties
van losartan en de actieve metaboliet worden na 1 uur resp. 3-4 uur bereikt. Er was geen klinisch
significant effect op het plasmaconcentratieprofiel van losartan als het geneesmiddel werd
toegediend met een standaard maaltijd.
Distributie
Losartan
Zowel losartan als de actieve metaboliet worden voor meer dan of gelijk aan 99 % aan plasma-
eiwitten gebonden, voornamelijk
albumine. Het verdelingsvolume van losartan is 34 liter. Uit
onderzoek bij ratten blijkt dat losartan de bloed-hersenbarrière niet of nauwelijks passeert.
Hydrochloorthiazide Hydrochloorthiazide passeert de placenta maar niet de bloed-hersenbarrière en wordt in de
moedermelk uitgescheiden.
16
Cozaar Plus/Fortzaar/Hyzaar Renewal, versie 10 mei 2010
Biotransformatie
Losartan
Ongeveer 14 % van een intraveneuze of orale dosis losartan wordt in de actieve metaboliet
omgezet. Na orale en intraveneuze toediening van 14C-gelabeld losartan wordt circulerende
plasmaradioactiviteit voornamelijk aan losartan en de actieve metaboliet toegeschreven. Bij
ongeveer 1 % van de onderzochte mensen was de omzetting van losartan in de actieve metaboliet
minimaal.
Naast de actieve metaboliet worden er ook inactieve metabolieten gevormd, waaronder twee
belangrijke metabolieten die worden gevormd door hydroxylering van de butylzijketen, en een
minder belangrijke metaboliet, een N-2-tertrazolglucuronide.
Eliminatie
Losartan De plasmaklaring van losartan en zijn actieve metaboliet is ongeveer 600 ml per minuut resp. 50
ml per minuut. De renale klaring van losartan en de actieve metaboliet is ongeveer 74 ml per
minuut resp. 26 ml per minuut.
Na orale toediening van losartan wordt ongeveer 4 % van de dosis onveranderd in de urine
uitgescheiden en wordt ongeveer 6 % van de dosis als actieve metaboliet in de urine
uitgescheiden. De farmacokinetiek van losartan en de actieve metaboliet is tot 200 mg oraal
toegediende kaliumlosartan lineair.
Na orale toediening nemen de plasmaconcentraties van losartan en zijn actieve metaboliet
meervoudig exponentieel af met een terminale halfwaardetijd van ongeveer twee uur resp. 6-9
uur. Bij een eenmaaldaagse dosering van 100 mg treedt er noch van losartan, noch van de actieve
metaboliet significante accumulatie in het plasma op.
Losartan en zijn metabolieten worden zowel met de gal als met de urine uitgescheiden. Na een
orale dosis van 14C-gelabeld losartan bij de mens wordt ongeveer 35 % van de radioactiviteit in
de urine aangetroffen en 58 % in de feces.
Hydrochloorthiazide Hydrochloorthiazide wordt niet gemetaboliseerd maar wordt snel door de nier uitgescheiden. Als
de plasmaconcentraties minstens 24 uur werden gevolgd bleek de plasmahalfwaardetijd tussen
5,6 en 14,8 uur te variëren. Minstens 61 % van de orale dosis wordt binnen 24 uur onveranderd
uitgescheiden.
Eigenschappen bij patiënten
Losartan-Hydrochloorthiazide
De plasmaconcentraties losartan en actieve metaboliet en de absorptie van hydrochloorthiazide
die bij oudere hypertensiepatiënten zijn waargenomen, verschillen niet significant van die welke
zijn waargenomen bij jongere hypertensiepatiënten.
Losartan
Na orale toediening bij patiënten met milde tot matige, door alcohol veroorzaakte levercirrose
waren de plasmaconcentraties van losartan en de actieve metaboliet respectievelijk 5 maal en 1,7
maal hoger dan die bij jonge mannelijke vrijwilligers.
17
Cozaar Plus/Fortzaar/Hyzaar Renewal, versie 10 mei 2010
Losartan en de actieve metaboliet kunnen niet door hemodialyse worden verwijderd.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De preklinische gegevens uit conventionele onderzoeken naar farmacologie, genotoxiciteit en
carcinogeen potentieel wijzen niet op bijzondere gevaren voor mensen. Het toxische potentieel
van de combinatie van losartan/hydrochloorthiazide is in onderzoeken naar chronische toxiciteit
die tot 6 maanden duurden, bij ratten en honden na orale toediening beoordeeld, en de in deze
onderzoeken met de combinatie waargenomen veranderingen kwamen voornamelijk door de
losartancomponent. De toediening van de combinatie losartan/hydrochloorthiazide gaf een
verlaging van de parameters voor de rode bloedcellen (erytrocyten, hemoglobine, hematocriet),
verhoging van het ureum-N in het serum, verlaging van het hartgewicht (zonder histologisch
correlaat) en gastro-intestinale veranderingen (mucosaleasies, ulcera's, erosies, bloedingen). Er
waren geen aanwijzingen voor teratogeniteit bij ratten of konijnen die werden behandeld met de
combinatie losartan/hydrochoorthiazide. Bij wijfjesratten die voor en tijdens de dracht werden
behandeld, werd foetale toxiciteit gezien, zoals bleek uit een geringe verhoging van het aantal
boventallige ribben in de F1-generatie. Zoals is waargenomen in onderzoeken met alleen losartan
traden ongunstige foetale en neonatale effecten op, waaronder niertoxiciteit en sterfte van de
foetus, als drachtige ratten behandeld werden met de combinatie losartan/hydrochloorthiazide in
de late fase van de dracht en/of lactatie.
6. FARMACEUTISCHE
GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Hyzaar 50 mg/12,5 mg, Cozaar Plus 100 mg/12,5 mg en Fortzaar 100 mg/25 mg:
microkristallijne cellulose (E460),
lactosemonohydraat,
gepregelatineerd maïszetmeel,
magnesiumstearaat (E572),
hydroxypropylcellulose (E463),
hypromellose (E464).
Hyzaar 50 mg/12,5 mg bevat 4,24 mg (0,108 mEq) kalium.
Cozaar Plus 100 mg/12,5 mg bevat 8,48 mg (0,216 mEq) kalium.
Fortzaar 100 mg/25 mg bevat 8,48 mg (0,216 mEq) kalium.
Hyzaar 50 mg/12,5 mg en Fortzaar 100/25 mg bevatten ook titaandioxide (E171), chinolinegeel
aluminiumlak (E104) en carnaubawas (E903).
Cozaar Plus 100 mg/12,5 mg bevat ook titaandioxide (E171) en carnaubawas (E903).
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
18
Cozaar Plus/Fortzaar/Hyzaar Renewal, versie 10 mei 2010
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Blisters
Bewaren beneden 30°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht
en vocht.
HDPE flesje
Bewaren beneden 25°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. Het flesje zorgvuldig
gesloten houden ter bescherming tegen licht en vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Hyzaar 50 mg/12,5 mg: PVC/PE/PVDC blisterverpakkingen met een laag aluminiumfolie in
verpakkingen van 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98 of 280 tabletten en
eenheidsafleververpakkingen van 28, 56 en 98 tabletten voor gebruik in ziekenhuizen. HDPE
flessen van 100 tabletten.
Cozaar Plus 100 mg/12,5 mg: PVC/PE/PVDC blisterverpakkingen met een laag aluminiumfolie
in verpakkingen van 14, 15, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 of 280 tabletten. HDPE flessen van 100
tabletten.
Fortzaar 100 mg/25 mg: PVC/PE/PVDC blisterverpakkingen met een laag aluminiumfolie in
verpakkingen van 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 of 280 tabletten en
eenheidsafleververpakkingen van 28, 56 en 98 tabletten voor gebruik in ziekenhuizen. HDPE
flessen van 100 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme BV
Waarderweg 39
2031 BN HAARLEM
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hyzaar: RVG 19269
Fortzaar: RVG 23597
Cozaar Plus: RVG 32433
19
Cozaar Plus/Fortzaar/Hyzaar Renewal, versie 10 mei 2010
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING
VAN DE VERGUNNING
Datum eerste verlening van de vergunning
5 augustus 1996
Datum hernieuwing van de vergunning
15 maart 2010
10. DATUM VAN GOEDKEURING VAN DE TEKST
Laatste volledige herziening: 7 juni 2010
20
Printen
Doorsturen