---

Inegy var. IB-32, versie 1 juli 2010
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN


1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

INEGY 10/10, tabletten 10 mg/10 mg
INEGY 10/20, tabletten 10 mg/20 mg
INEGY 10/40, tabletten 10 mg/40 mg
INEGY 10/80, tabletten 10 mg/80 mg


2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke tablet bevat 10 mg ezetimibe en 10, 20, 40 of 80 mg simvastatine.

Hulpstof(fen):
Elke 10/10 mg-tablet bevat 58,2 mg lactosemonohydraat.
Elke 10/20 mg-tablet bevat 126,5 mg lactosemonohydraat.
Elke 10/40 mg-tablet bevat 262,9 mg lactosemonohydraat.
Elke 10/80 mg-tablet bevat 535,8 mg lactosemonohydraat.

Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.


3. FARMACEUTISCHE
VORM

Tablet.
Witte tot gebroken witte, capsulevormige tabletten met aan één kant de code "311", "312", "313",
of "315".


4. KLINISCHE
GEGEVENS

4.1 Therapeutische
indicaties

Hypercholesterolemie
INEGY is geïndiceerd als aanvullende therapie bij dieet voor gebruik bij patiënten met primaire
(heterozygote familiaire en niet-familiaire) hypercholesterolemie of gemengde hyperlipidemie
waar gebruik van een combinatieproduct aangewezen is:

·
patiënten die niet voldoende onder controle zijn met een statine alleen

·
patiënten die al met een statine en ezetimibe worden behandeld.

INEGY bevat ezetimibe en simvastatine. Simvastatine (20-40 mg) blijkt de frequentie van
cardiovasculaire events te verminderen (zie rubriek 5.1). Een gunstig effect van INEGY of
ezetimibe op de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit is nog niet aangetoond.

1

---

Inegy var. IB-32, versie 1 juli 2010
Homozygote Familiaire Hypercholesterolemie (HoFH)
INEGY is geïndiceerd als aanvullende therapie bij dieet voor gebruik bij patiënten met HoFH.
Patiënten kunnen daarnaast nog andere aanvullende behandelingen krijgen (bv. low-density
lipoprotein [LDL]-aferese).

4.2 Dosering en wijze van toediening

Hypercholesterolemie
De patiënt moet op een passend lipideverlagend dieet staan en dit dieet tijdens behandeling met
INEGY voortzetten.

Wijze van toediening is oraal. Het doseringsbereik van INEGY is 10/10 mg/dag tot en met
10/80 mg/dag 's avonds. Het kan zijn dat niet alle sterktes in alle lidstaten beschikbaar zijn. De
gangbare dosering is 10/20 mg/dag of 10/40 mg/dag, als eenmalige dosis 's avonds. De dosis
10/80 mg wordt alleen aanbevolen bij patiënten met ernstige hypercholesterolemie en een hoog
risico op cardiovasculaire complicaties. De concentratie low-density lipoprotein cholesterol
(LDL-C), risico op coronaire hartziekte, en reactie op de huidige cholesterolverlagende therapie
bij de patiënt moeten bij instelling van de therapie of aanpassing van de dosering in ogenschouw
worden genomen.

De dosering van INEGY moet op individuele basis worden vastgesteld, afgaande op de bekende
werkzaamheid van de verschillende sterktes van INEGY (zie 5.1, tabel 1) en de reactie op de
huidige cholesterolverlagende therapie. Eventueel benodigde dosisaanpassingen moeten met
tussenpozen van niet minder dan 4 weken worden gedaan. INEGY kan met of zonder voedsel
worden toegediend. De tablet mag niet doormidden gebroken worden.

Homozygote Familiaire Hypercholesterolemie
De aanbevolen dosering voor patiënten met homozygote familiaire hypercholesterolemie is
INEGY 10/40 mg/dag of 10/80 mg/dag 's avonds. INEGY kan worden gebruikt als aanvulling op
andere lipideverlagende behandelingen (zoals LDL-aferese) bij deze patiënten of als dergelijke
behandelingen niet beschikbaar zijn.

Gelijktijdige toediening met andere geneesmiddelen
INEGY moet hetzij 2 uur vóór of 4 uur na toediening van een galzuurbindend hars worden
ingenomen.

Bij patiënten die amiodaron of verapamil gelijktijdig met INEGY gebruiken, mag de dosis
INEGY niet hoger zijn dan 10/20 mg/dag (zie rubrieken 4.4 en 4.5).

Bij patiënten die lipideverlagende doses ( 1 g/dag) niacine samen met INEGY gebruiken, mag
de dosis INEGY niet hoger zijn dan 10/20 mg/dag (zie rubrieken 4.4 en 4.5).

Bij patiënten die ciclosporine of danazol gelijktijdig met INEGY gebruiken, mag de dosis INEGY
niet hoger zijn dan 10/10 mg/dag (zie rubrieken 4.4 en 4.5).

Gebruik bij ouderen
Voor oudere patiënten hoeft de dosering niet te worden aangepast (zie rubriek 5.2).

Gebruik bij kinderen en adolescenten
INEGY wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen vanwege een gebrek aan gegevens over
veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 5.2).
2

---

Inegy var. IB-32, versie 1 juli 2010

Gebruik bij leverfunctiestoornis
Bij patiënten met lichte leverinsufficiëntie (Child-Pugh-score 5-6) hoeft de dosering niet te
worden aangepast. Behandeling met INEGY wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matige
(Child-Pugh-score 7-9) tot ernstige (Child-Pugh-score > 9) leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.4
en 5.2).

Gebruik bij nierfunctiestoornis
Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie zou het niet nodig moeten zijn de dosering aan te
passen. Als behandeling bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring
30 ml/min) nodig wordt geacht, moet een dosering boven 10/10 mg/dag met voorzichtigheid
worden ingesteld (zie rubriek 5.2).

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor ezetimibe, simvastatine of één van de hulpstoffen.

Zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.6).

Actieve leverziekte of onverklaarde persisterende verhoging van serumtransaminasen.

Gelijktijdige toediening van krachtige CYP3A4-remmers (zoals itraconazol, ketoconazol,
erytromycine, claritromycine, telitromycine, hiv-proteaseremmers en nefazodon)
(zie rubrieken 4.4 en 4.5).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Myopathie/rabdomyolyse
Sinds de introductie van ezetimibe zijn er gevallen van myopathie en rabdomyolyse gemeld. De
meeste patiënten die rabdomyolyse kregen, gebruikten een statine samen met ezetimibe.
Rabdomyolyse is echter zeer zelden gemeld met ezetimibe als monotherapie en ook zeer zelden
bij de toevoeging van ezetimibe aan andere middelen waarvan bekend is dat deze een hoger risico
op rabdomyolyse geven.

INEGY bevat simvastatine. Net als andere remmers van HMG-CoA-reductase veroorzaakt
simvastatine soms myopathie, wat zich manifesteert als spierpijn, -gevoeligheid of -zwakte met
een creatinekinase (CK) hoger dan 10x de bovenste waarde van het normale bereik (ULN). Soms
neemt myopathie de vorm aan van rabdomyolyse met of zonder acuut nierfalen secundair aan
myoglobinurie, en in zeer zeldzame gevallen is deze fataal geweest. De kans op myopathie neemt
toe bij een hoge mate van HMG-CoA-reductaseremmende activiteit in het plasma.

Net als met andere HMG-CoA-reductaseremmers is het risico op myopathie/rabdomyolyse voor
simvastatine dosisafhankelijk. In een database van klinisch onderzoek waarin 41.050 patiënten
met simvastatine werden behandeld (24.747, dat is ongeveer 60 %, minstens vier jaar lang), was
de incidentie van myopathie ongeveer 0,02 %, 0,08 % en 0,53 % voor respectievelijk 20, 40 en 80
mg/dag. In deze onderzoeken werden de patiënten zorgvuldig gecontroleerd en sommige
geneesmiddelen die interactie vertoonden, werden uitgesloten.

Meting van het creatinekinase
Het creatinekinase (CK) mag niet worden gemeten na zware lichamelijke inspanning of in de
aanwezigheid van een plausibele andere oorzaak van de CK-verhoging omdat het dan moeilijk is
3

---

Inegy var. IB-32, versie 1 juli 2010
de waarde te interpreteren. Als het CK bij baseline significant is verhoogd (> 5x ULN), moet de
waarde binnen 5 tot 7 dagen opnieuw worden gemeten om de resultaten te bevestigen.

Vóór de behandeling
Alle patiënten die op INEGY worden ingesteld of van wie de dosis INEGY wordt verhoogd,
moeten worden geïnformeerd over het risico op myopathie en moeten worden aangespoord om
onverklaarde spierpijn, -gevoeligheid of -zwakte direct te melden.

Voorzichtigheid moet worden betracht bij patiënten met predisponerende factoren voor
rabdomyolyse. Om een referentiebaselinewaarde vast te stellen, moet in de volgende gevallen het
CK vóór instelling van de behandeling worden gemeten:

·
ouderen (leeftijd > 70 jaar)
·
nierfunctiestoornis
·
ongecontroleerde hypothyroïdie
·
eigen of familiaire voorgeschiedenis van erfelijke spieraandoeningen
·
voorgeschiedenis van spiertoxiciteit met een statine of fibraat
·
overmatig alcoholgebruik.

In dergelijke situaties moet het risico van de behandeling worden overwogen in relatie tot het
mogelijke voordeel, en klinische controle wordt aanbevolen. Als een patiënt eerder op een fibraat
of een statine een spieraandoening heeft gehad, moet behandeling met elk statinebevattend
product (zoals INEGY) altijd met voorzichtigheid worden ingesteld. Als het CK significant ten
opzichte van de baseline is verhoogd (>5x ULN), moet de behandeling niet worden ingesteld.

Tijdens de behandeling
Als er bij een patiënt spierpijn, -zwakte of -kramp optreden tijdens de behandeling met INEGY,
moet het CK worden gemeten. Als blijkt dat deze waarden zonder zware lichamelijke inspanning
aanzienlijk verhoogd zijn (> 5 x ULN), moet de behandeling worden gestaakt. Als de
spiersymptomen ernstig zijn en dagelijks ongemak veroorzaken, zelfs als het CK < 5 x ULN is,
moet stopzetting van de behandeling worden overwogen. Als myopathie om een andere reden
wordt vermoed, moet de behandeling worden gestaakt.

Als de symptomen verdwijnen en het CK normaliseert, kan hernieuwde toediening van INEGY of
instelling van een ander statinebevattend product in de laagste dosis worden overwogen, met
zorgvuldige controle.

Enkele dagen voor electieve ingrijpende chirurgie of indien een ernstige medische of chirurgische
omstandigheid dat noodzakelijk maakt, moet de behandeling met INEGY tijdelijk worden
stopgezet.

Maatregelen om het risico op myopathie als gevolg van geneesmiddelinteracties te verminderen
(zie ook rubriek 4.5)
De kans op myopathie en rabdomyolyse neemt aanzienlijk toe door gelijktijdig gebruik van
INEGY en krachtige CYP3A4­remmers (zoals itraconazol, ketoconazol, erytromycine,
claritromycine, telitromycine, hiv-proteaseremmers, nefazodon), alsook ciclosporine, danazol en
gemfibrozil (zie rubriek 4.2).

Door de aanwezigheid van simvastatine in INEGY is de kans op myopathie en rabdomyolyse ook
verhoogd bij gelijktijdig gebruik van andere fibraten, lipideverlagende doses ( 1 g/dag) niacine
4

---

Inegy var. IB-32, versie 1 juli 2010
of bij gelijktijdig gebruik van amiodaron of verapamil met hogere doses INEGY (zie
rubrieken 4.2 en 4.5). Bij gebruik van diltiazem in combinatie met INEGY 10/80 is het risico ook
enigszins verhoogd. Het risico op myopathie, met inbegrip van rabdomyolyse, kan ook toenemen
door gelijktijdige toediening van fusidinezuur en INEGY (zie rubriek 4.5).

Daarom is ten aanzien van CYP3A4-remmers gelijktijdig gebruik van INEGY met itraconazol,
ketoconazol, hiv-proteaseremmers, erytromycine, claritromycine, telitromycine en nefazodon
gecontra-indiceerd (zie rubrieken 4.3 en 4.5). Als behandeling met itraconazol, ketoconazol,
erytromycine, claritromycine of telitromycine niet te vermijden is, moet de therapie met INEGY
tijdens die behandeling worden opgeschort. Daarnaast moet voorzichtigheid worden betracht bij
het combineren van INEGY met bepaalde minder krachtige CYP3A4-remmers: ciclosporine,
verapamil en diltiazem (zie rubrieken 4.2 en 4.5). Gelijktijdig gebruik van grapefruitsap en
INEGY moet worden vermeden.

De dosis INEGY mag niet hoger zijn dan 10/10 mg/dag bij patiënten die daarnaast behandeld
worden met ciclosporine of danazol. De voordelen van gelijktijdig gebruik van INEGY
10/10 mg/dag met ciclosporine of danazol moeten zorgvuldig worden afgewogen tegen de
potentiële risico's van deze combinaties (zie rubrieken 4.2 en 4.5.)

Gelijktijdig gebruik van INEGY in hogere doses dan 10/20 mg per dag met lipideverlagende
doses ( 1 g/dag) niacine moet worden vermeden tenzij het klinische voordeel waarschijnlijk
opweegt tegen het verhoogde risico op myopathie (zie rubrieken 4.2 en 4.5).

Gelijktijdige toediening van HMG-CoA-reductaseremmers en lipidemodificerende doses
( 1 g/dag) niacine (nicotinezuur) is in zeldzame gevallen gepaard gegaan met
myopathie/rabdomyolyse; in monotherapie kunnen beide middelen myopathie veroorzaken.

Artsen die combinatietherapie met simvastatine en lipidemodificerende doses ( 1 g/dag) niacine
(nicotinezuur) of producten met niacine overwegen, moeten de mogelijke voordelen en risico's
zorgvuldig afwegen en patiënten nauwgezet controleren op tekenen en symptomen van spierpijn,
-gevoeligheid of -zwakte, met name tijdens de eerste therapiemaanden en als de dosis van één van
beide middelen verhoogd wordt.

Bij een interimanalyse van een lopend klinisch uitkomstenonderzoek stelde een onafhankelijke
veiligheidscommissie een hoger dan verwachte incidentie van myopathie vast bij Chinese
patiënten die simvastatine 40 mg, of ezetimibe/simvastatine 10/40 mg en nicotinezuur/laropiprant
2000 mg/40 mg gebruikten. Voor zover kon worden vastgesteld, droeg ezetimibe niet bij aan de
hogere incidentie van myopathie. Daarom moet voorzichtigheid worden betracht bij behandeling
van Chinese patiënten met INEGY (met name doses van 10/40 mg of hoger) in combinatie met
lipidemodificerende doses ( 1 g/dag) niacine (nicotinezuur) of producten met niacine. Omdat de
kans op myopathie met statines dosisafhankelijk is, wordt toepassing van INEGY 10/80 mg met
lipidemodificerende doses ( 1 g/dag) niacine (nicotinezuur) of producten met niacine niet
aanbevolen bij Chinese patiënten. Het is onbekend of er een verhoogde kans op myopathie is bij
andere Aziatische patiënten die gelijktijdig met simvastatine en lipidemodificerende doses
( 1 g/dag) niacine (nicotinezuur) of producten met niacine behandeld worden.

Gelijktijdig gebruik van INEGY in doses hoger dan 10/20 mg/dag met amiodaron of verapamil
moet worden vermeden tenzij het klinisch voordeel waarschijnlijk tegen de verhoogde kans op
myopathie opweegt (zie rubrieken 4.2 en 4.5).

5

---

Inegy var. IB-32, versie 1 juli 2010
De veiligheid en werkzaamheid van INEGY samen met fibraten zijn niet onderzocht. Het risico
op myopathie is verhoogd als simvastatine samen met fibraten (vooral gemfibrozil) wordt
gebruikt. Daarom wordt gelijktijdig gebruik van INEGY met fibraten niet aanbevolen.
(Zie rubriek 4.5.)

Patiënten die fusidinezuur en INEGY krijgen moeten zorgvuldig worden gecontroleerd (zie
rubriek 4.5). Tijdelijke stopzetting van de behandeling met INEGY moet worden overwogen.

Leverenzymen
In gecontroleerde onderzoeken bij patiënten die ezetimibe gelijktijdig met simvastatine kregen,
zijn opeenvolgende verhogingen van de transaminasen ( 3x ULN) waargenomen (zie
rubriek 4.8).

Aanbevolen wordt vóór instelling van de behandeling met INEGY de leverfunctie te controleren
en ook daarna als dat klinisch geïndiceerd is. Bij patiënten bij wie de dosis naar 10/80 mg wordt
verhoogd, moet een bijkomende levertest worden uitgevoerd vóór titratie, 3 maanden na titratie
naar de dosis 10/80 mg en periodiek daarna (bv. halfjaarlijks) gedurende het eerste
behandelingsjaar. Bijzondere aandacht moet worden besteed aan patiënten bij wie de
serumtransaminasespiegels stijgen; bij deze patiënten moeten de metingen direct worden herhaald
en daarna frequenter worden uitgevoerd. Als de transaminasespiegels een stijgende tendens
vertonen, met name als deze stijgen tot een niveau van 3x ULN en persisteren, moet de
behandeling met het geneesmiddel worden stopgezet.

INEGY moet met voorzichtigheid worden toegepast bij patiënten die aanzienlijke hoeveelheden
alcohol consumeren.

Leverinsufficiëntie
Vanwege het onbekende effect van een verhoogde blootstelling aan ezetimibe bij patiënten met
een matige of ernstige leverinsufficiëntie, wordt INEGY bij deze patiënten niet aanbevolen (zie
rubriek 5.2).

Fibraten
De veiligheid en werkzaamheid van ezetimibe samen met fibraten zijn niet vastgesteld; daarom
wordt gelijktijdige toediening van INEGY en fibraten niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Ciclosporine
Als de patiënt al met ciclosporine wordt behandeld, moet terughoudendheid worden betracht bij
instelling van de therapie met INEGY. Bij patiënten die INEGY en ciclosporine krijgen, moet de
concentratie ciclosporine worden gecontroleerd. (zie rubriek 4.5).

Anticoagulantia
Als INEGY aan warfarine, een andere coumarine-anticoagulans of fluindion wordt toegevoegd,
moet het International Normalised Ratio (INR) goed worden gecontroleerd (zie rubriek 4.5).

Interstitiële longziekte
In uitzonderlijke gevallen is interstitiële longziekte gemeld bij gebruik van sommige statines,
vooral bij langdurige behandeling (zie rubriek 4.8). De kenmerken kunnen o.a. bestaan uit:
dyspnoe, een niet-productieve hoest en een afname van de algehele gezondheid (vermoeidheid,
gewichtsverlies en koorts). Als vermoed wordt dat een patiënt interstitiële longziekte heeft
gekregen, moet de behandeling met INEGY worden gestaakt.

6

---

Inegy var. IB-32, versie 1 juli 2010
Hulpstoffen
Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie
of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Farmacodynamische interacties

Interacties met lipideverlagende geneesmiddelen die in monotherapie myopathie kunnen
veroorzaken
Het risico op myopathie, waaronder rabdomyolyse, is bij gelijktijdige toediening van simvastatine
met fibraten verhoogd. Daarnaast is er een farmacokinetische interactie van simvastatine met
gemfibrozil die leidt tot een verhoogde plasmaconcentratie van simvastatine (zie onder
Farmacokinetische interacties). Gelijktijdige toediening van simvastatine en lipidemodificerende
doses ( 1 g/dag) niacine is in zeldzame gevallen gepaard gegaan met myopathie/rabdomyolyse
(zie rubriek 4.4).

Onder invloed van fibraten kan de uitscheiding van cholesterol in de gal toenemen, wat tot
cholelithiasis kan leiden. In een preklinisch onderzoek bij honden verhoogde ezetimibe de
concentratie cholesterol in de galblaas (zie rubriek 5.3). Hoewel de relevantie van deze
preklinische bevinding voor mensen onbekend is, wordt gelijktijdige toediening van INEGY met
fibraten niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Farmacokinetische interacties

De onderstaande tabel bevat aanbevelingen voor het voorschrijven van middelen die interactie
vertonen (nadere details staan in de tekst; zie ook rubrieken 4.2, 4.3 en 4.4).

Geneesmiddelinteracties die gepaard gaan met een verhoogd
risico op myopathie/rabdomyolyse

Middel met interactie
Aanbeveling
Krachtige CYP3A4-remmers:

Itraconazol
Gecontra-indiceerd met INEGY
Ketoconazol
Erytromycine
Claritromycine
Telitromycine
hiv-proteaseremmers
Nefazodon
Fibraten
Niet aanbevolen met INEGY
Ciclosporine
Niet meer dan 10/10 mg INEGY daags
Danazol
Amiodaron
Niet meer dan 10/20 mg INEGY daags
Verapamil
Niacine (1 g/dag)
Diltiazem
Niet meer dan 10/40 mg INEGY daags
7

---

Inegy var. IB-32, versie 1 juli 2010
Middel met interactie
Aanbeveling
Fusidinezuur
Patiënten moeten zorgvuldig worden
gecontroleerd. Tijdelijke stopzetting van de
behandeling met INEGY moet worden
overwogen.
Grapefruitsap
Vermijd grapefruitsap bij gebruik van INEGY

Effecten van andere geneesmiddelen op INEGY

INEGY

Niacine: In een onderzoek bij 15 gezonde volwassenen gaf gelijktijdig gebruik van INEGY
(10/20 mg/dag gedurende 7 dagen) een geringe verhoging van de gemiddelde AUCs van niacine
(22 %) en nicotinurinezuur (19 %) toegediend als tabletten NIASPAN met vertraagde afgifte
(1000 mg 2 dagen lang en 2000 mg 5 dagen lang na een vetarm ontbijt). In dezelfde studie gaf
gelijktijdig toegediend NIASPAN een geringe verhoging van de AUCs van ezetimibe (9 %),
totaal ezetimibe (26 %), simvastatine (20 %) en simvastatinezuur (35 %). Deze verhogingen
worden niet klinisch significant geacht (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

Er zijn geen geneesmiddelinteractiestudies met hogere doses simvastatine verricht.

Ezetimibe

Antacida: Gelijktijdige toediening van een antacidum verminderde de absorptiesnelheid van
ezetimibe maar had geen effect op de biologische beschikbaarheid van ezetimibe. Deze
vertraagde absorptie wordt niet klinisch significant geacht.

Colestyramine: Gelijktijdige toediening met colestyramine verlaagde het gemiddelde oppervlak
onder de curve (AUC) van totaal ezetimibe (ezetimibe + ezetimibeglucuronide) met ongeveer
55 %. De versterkte LDL-C-verlaging door toevoeging van INEGY aan colestyramine kan door
deze interactie worden afgezwakt (zie rubriek 4.2).

Ciclosporine: In een onderzoek bij 8 patiënten na een niertransplantatie met een
creatinineklaring > 50 ml/min die stabiel op ciclosporine waren ingesteld, gaf een eenmalige
dosis van 10 mg ezetimibe een verhoging van de gemiddelde AUC voor totaal ezetimibe met een
factor 3,4 (bereik 2,3 ­ 7,9) in vergelijking met een gezonde controlepopulatie, die alleen
ezetimibe kregen, uit een ander onderzoek (n=17). In een ander onderzoek vertoonde een
niertransplantatiepatiënt met ernstige nierinsufficiëntie die meerdere geneesmiddelen kreeg,
waaronder ciclosporine, een 12 maal zo hoge blootstelling aan totaal ezetimibe als personen in de
controlegroep die alleen ezetimibe kregen. In een gekruist onderzoek in twee periodes bij 12
gezonde proefpersonen leidde dagelijkse toediening van 20 mg ezetimibe gedurende 8 dagen met
een eenmalige dosis ciclosporine 100 mg op dag 7 tot een gemiddelde verhoging van 15 % van de
AUC van ciclosporine (bereik 10 % afname tot 51 % toename) versus een eenmalige dosis
ciclosporine 100 mg alleen. Een gecontroleerd onderzoek naar het effect van gelijktijdig
toegediend ezetimibe op de blootstelling aan ciclosporine bij niertransplantatiepatiënten is niet
verricht. Terughoudendheid moet worden betracht bij de instelling van INEGY als er met
ciclosporine wordt behandeld. Bij patiënten die INEGY en ciclosporine krijgen, moet de
concentratie ciclosporine worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4).

Fibraten: Gelijktijdige toediening van fenofibraat of gemfibrozil verhoogde de concentraties
totaal ezetimibe met ongeveer een factor 1,5 respectievelijk 1,7. Hoewel deze verhogingen niet
8

---

Inegy var. IB-32, versie 1 juli 2010
klinisch significant geacht worden, wordt gelijktijdige toediening van INEGY met fibraten niet
aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Simvastatine

Simvastatine is een substraat van cytochroom-P450-3A4. Krachtige remmers van cytochroom-
P450-3A4 verhogen het risico op myopathie en rabdomyolyse door de remmende werking op
HMG-CoA-reductase in het plasma tijdens de behandeling met simvastatine te verhogen. Deze
remmers zijn onder meer itraconazol, ketoconazol, erytromycine, claritromycine, telitromycine,
hiv-proteaseremmers en nefazodon. Gelijktijdig gebruik met itraconazol verhoogde de
blootstelling aan simvastatinezuur (de actieve ß-hydroxyzuurmetaboliet) met een factor van meer
dan 10. Telitromycine verhoogde de blootstelling aan simvastatinezuur met een factor 11.

Daarom is gelijktijdig gebruik met itraconazol, ketoconazol, hiv-proteaseremmers, erytromycine,
claritromycine, telitromycine en nefazodon gecontra-indiceerd. Als behandeling met itraconazol,
ketoconazol, erytromycine, claritromycine of telitromycine niet te vermijden is, moet therapie
met INEGY tijdens de behandeling worden opgeschort. Voorzichtigheid moet worden betracht bij
het combineren van INEGY met bepaalde minder krachtige CYP3A4-remmers: ciclosporine,
verapamil en diltiazem (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

Ciclosporine: Bij gelijktijdige toediening met ciclosporine is het risico op
myopathie/rabdomyolyse verhoogd, vooral bij hogere doses INEGY (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Daarom mag de dosis INEGY bij patiënten die gelijktijdig met ciclosporine worden behandeld
niet hoger zijn dan 10/10 mg/dag. Hoewel het mechanisme niet volledig opgehelderd is, blijkt
ciclosporine de AUC van HMG-CoA-reductaseremmers te verhogen. De AUC-verhoging voor
simvastatinezuur komt waarschijnlijk ten dele door remming van CYP3A4.

Danazol: Bij gelijktijdige toediening van danazol met hogere doses INEGY neemt het risico op
myopathie en rabdomyolyse toe (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

Gemfibrozil: Gemfibrozil verhoogt de AUC van simvastatinezuur met een factor 1,9, mogelijk
door remming van de glucuronidatie-pathway.

Amiodaron en verapamil: Bij gelijktijdige toediening van amiodaron of verapamil met hogere
doses simvastatine is het risico op myopathie en rabdomyolyse verhoogd (zie rubriek 4.4). In een
nog lopend klinisch onderzoek is myopathie gemeld bij 6 % van de patiënten die simvastatine
80 mg en amiodaron kregen.

Bij analyse van de beschikbare klinische studies bleek de incidentie van myopathie bij patiënten
die simvastatine 40 mg of 80 mg en verapamil kregen, ongeveer 1 % te zijn. In een
farmacokinetisch onderzoek verhoogde gelijktijdige toediening van simvastatine en verapamil de
blootstelling aan simvastatinezuur met een factor 2,3, waarschijnlijk ten dele door remming van
CYP3A4. Daarom mag de dosis INEGY bij patiënten die gelijktijdig met amiodaron of verapamil
worden behandeld niet hoger zijn dan 10/20 mg/dag, tenzij het klinische voordeel waarschijnlijk
opweegt tegen de verhoogde kans op myopathie en rabdomyolyse.

Diltiazem: Bij analyse van de beschikbare klinische studies bleek de incidentie van myopathie bij
patiënten die simvastatine 80 mg en diltiazem kregen, 1 % te zijn. Het risico op myopathie bij
patiënten die simvastatine 40 mg gebruikten werd door gelijktijdige toediening van diltiazem niet
verhoogd (zie rubriek 4.4). In een farmacokinetisch onderzoek verhoogde gelijktijdige toediening
van diltiazem met simvastatine de blootstelling aan simvastatinezuur met een factor 2,7,
9

---

Inegy var. IB-32, versie 1 juli 2010
waarschijnlijk door remming van CYP3A4. Daarom mag de dosis INEGY bij patiënten die
gelijktijdig met diltiazem worden behandeld niet hoger zijn dan 10/40 mg/dag, tenzij het klinische
voordeel waarschijnlijk opweegt tegen de verhoogde kans op myopathie en rabdomyolyse.

Fusidinezuur: Het risico op myopathie, met inbegrip van rabdomyolyse, kan toenemen door
gelijktijdige toediening van fusidinezuur en INEGY (zie rubriek 4.4). De specifieke metabole
routes van fusidinezuur in de lever zijn onbekend. Interactie tussen fusidinezuur en HMG-CoA-
reductaseremmers, die worden gemetaboliseerd door CYP3A4, kan echter worden verwacht.

Grapefruitsap: Grapefruitsap remt cytochroom-P450-3A4. Gelijktijdig gebruik van grote
hoeveelheden (meer dan 1 liter per dag) grapefruitsap en simvastatine verhoogde de blootstelling
aan simvastatinezuur met een factor 7. Gebruik van 240 ml grapefruitsap 's ochtends en
toediening van simvastatine 's avonds leidde ook tot een verhoging met een factor 1,9. Daarom
moet gebruik van grapefruitsap tijdens behandeling met INEGY worden vermeden.

Effect van INEGY op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen
Ezetimibe
In preklinisch onderzoek is aangetoond dat ezetimibe geen inductie geeft van cytochroom-P450-
geneesmiddelmetaboliserende enzymen. Er zijn geen klinisch belangrijke farmacokinetische
interacties waargenomen tussen ezetimibe en geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze
gemetaboliseerd worden door cytochroom-P450-1A2, -2D6, -2C8, -2C9 en -3A4 of N-
acetyltransferase.

Anticoagulantia: Gelijktijdige toediening van ezetimibe (10 mg 1dd) had in een onderzoek bij 12
gezonde volwassen mannen geen significant effect op de biologische beschikbaarheid van
warfarine en de protrombinetijd. Sinds de introductie van het product zijn er echter meldingen
van een verhoogd International Normalised Ratio (INR) bij patiënten bij wie ezetimibe aan
warfarine of fluindion werd toegevoegd. Als INEGY aan warfarine, een ander coumarine-
anticoagulans, of fluindion wordt toegevoegd, moet het International Normalised Ratio (INR)
goed worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4).

Simvastatine
Simvastatine heeft geen remmend effect op cytochroom-P450-3A4. Daarom zal simvastatine naar
verwachting geen invloed hebben op de plasmaconcentraties van geneesmiddelen die via
cytochroom-P450-3A4 worden gemetaboliseerd.

Orale anticoagulantia
In twee klinische studies, één bij gezonde vrijwilligers en de andere bij
hypercholesterolemiepatiënten, gaf simvastatine 20-40 mg/dag een matige versterking van het
effect van coumarine-anticoagulantia: de protrombinetijd, gemeld als International Normalized
Ratio (INR), nam vanaf een baseline van 1,7 toe naar 1,8 en van 2,6 naar 3,4 in de studies met
respectievelijk vrijwilligers en patiënten. Er zijn zeer zeldzame meldingen van een verhoogd INR.
Bij patiënten die coumarine-anticoagulantia gebruiken moet de protrombinetijd worden
vastgesteld voordat INEGY wordt ingesteld; in de beginfase van de therapie moet dit vaak
genoeg worden herhaald om er zeker van te zijn dat de protrombinetijd niet in belangrijke mate
veranderd is. Zodra een stabiele protrombinetijd vastgesteld is, kan de protrombinetijd worden
gecontroleerd met de intervallen die normaliter voor patiënten op coumarine-anticoagulantia
worden aanbevolen. Als de dosis INEGY wordt veranderd of stopgezet, moet dezelfde procedure
worden herhaald. Behandeling met simvastatine is niet gepaard gegaan met bloeding of met
verandering van de protrombinetijd bij patiënten die geen anticoagulantia gebruiken.

10

---

Inegy var. IB-32, versie 1 juli 2010
4.6 Zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap:
Atherosclerose is een chronisch proces; normaliter zal stopzetting van de lipideverlagende
geneesmiddelen tijdens de zwangerschap weinig invloed hebben op het langetermijnrisico van
primaire hypercholesterolemie.

INEGY
INEGY is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap. Er zijn geen klinische gegevens
beschikbaar over de toepassing van INEGY tijdens de zwangerschap. In dieronderzoek naar
combinatietherapie is reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).

Simvastatine
De veiligheid van simvastatine bij zwangere vrouwen is niet vastgesteld. Bij zwangere vrouwen
zijn geen gecontroleerde klinische studies met simvastatine verricht. Er zijn zeldzame gevallen
gerapporteerd van aangeboren afwijkingen na intra-uteriene blootstelling aan HMG-CoA-
reductaseremmers. Bij analyse van ongeveer 200 prospectief gevolgde zwangerschappen waarbij
tijdens het eerste trimester blootstelling aan simvastatine of een andere nauw verwante HMG-
CoA-reductaseremmer had plaatsgevonden, was de incidentie van aangeboren afwijkingen echter
vergelijkbaar met die in de algemene populatie. Dit aantal zwangerschappen was statistisch
voldoende om een verhoging van aangeboren afwijkingen ten opzichte van de
achtergrondincidentie met een factor 2,5 of meer uit te sluiten.

Hoewel er geen aanwijzingen zijn dat de incidentie van aangeboren afwijkingen bij nakomelingen
van patiënten die simvastatine of een andere nauw verwante HMG-CoA-reductaseremmer hebben
gebruikt, afwijkt van die in de algemene populatie, kan behandeling van de moeder met
simvastatine bij de foetus een verlaging geven van de concentratie mevalonaat, dat een precursor
is van de cholesterolbiosynthese. Daarom mag INEGY niet worden gebruikt bij vrouwen die
zwanger zijn, zwanger proberen te worden of die vermoeden dat zij zwanger zijn. Behandeling
met INEGY moet worden opgeschort voor zolang de zwangerschap duurt of tot is vastgesteld dat
de vrouw niet zwanger is (zie rubriek 4.3).

Ezetimibe
Er zijn geen klinische gegevens over het gebruik van ezetimibe tijdens de zwangerschap.

Borstvoeding:
INEGY is gecontra-indiceerd tijdens borstvoeding. In onderzoek bij ratten bleek dat ezetimibe in
de moedermelk wordt uitgescheiden. Het is onbekend of de werkzame bestanddelen van INEGY
bij mensen in de moedermelk worden uitgescheiden (zie rubriek 4.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het
vermogen om machines te bedienen. Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van
machines moet er echter rekening mee worden gehouden dat duizeligheid gemeld is.

4.8 Bijwerkingen

INEGY (of gelijktijdige toediening van ezetimibe en simvastatine equivalent aan INEGY) is in
klinisch onderzoek beoordeeld op veiligheid bij ongeveer 12.000 patiënten.

11

---

Inegy var. IB-32, versie 1 juli 2010
De frequentie van de bijwerkingen is als volgt aangegeven: Zeer vaak ( 1/10), Vaak ( 1/100,
< 1/10), Soms ( 1/1000, < 1/100), Zelden ( 1/10.000, < 1/1000), Zeer zelden (< 1/10.000) en
incidentele meldingen.

De volgende bijwerkingen zijn waargenomen bij patiënten die met INEGY werden behandeld
(N=2404) en met een hogere incidentie dan placebo (N=1340).

Bijwerkingen met INEGY en met een hogere incidentie dan placebo
Systeem/orgaanklasse Bijwerkingen

Frequentie
Onderzoeken
verhoogd ALT en/of AST; verhoogd CK
Vaak
in het bloed
verhoogd bilirubine in het bloed;
Soms
verhoogd urinezuur in het bloed;
verhoogd gamma-glutamyltransferase;
verhoogde international normalised ratio;
eiwit in de urine; gewichtsverlies
Zenuwstelselaandoeningen duizeligheid,
hoofdpijn
Soms
Maagdarmstelselaandoeningen
buikpijn; last van de buik; pijn in de
Soms
bovenbuik; dyspepsie; winderigheid;
misselijkheid; braken
Huid- en onderhuidaandoeningen
pruritus; uitslag
Soms
Skeletspierstelsel- en
artralgie; spierspasmen; spierzwakte;
Soms
bindweefselaandoeningen
musculoskeletale pijn; pijn in de nek; pijn
in de extremiteiten
Algemene aandoeningen en
asthenie; vermoeidheid; malaise; perifeer
Soms
toedieningsplaatsstoornissen
oedeem
Psychische aandoeningen
slaapstoornis
Soms

De volgende bijwerkingen zijn waargenomen bij patiënten die werden behandeld met INEGY
(N=9595) en met een hogere incidentie dan bij statines alleen (N=8883).

Bijwerkingen met INEGY en met een hogere incidentie dan statines
Systeem/orgaanklasse Bijwerkingen

Frequentie
Onderzoeken
verhoogd ALT en/of AST
Vaak

verhoogd bilirubine in het bloed;
Soms
verhoogd CK in het bloed; verhoogd
gamma-glutamyltransferase
Zenuwstelselaandoeningen hoofdpijn;
paresthesie

Soms
Maagdarmstelselaandoeningen
opgezette buik; diarree; droge mond;
Soms
dyspepsie; winderigheid; gastro-
oesofageale reflux; braken
Huid- en onderhuidaandoeningen
pruritus; uitslag; urticaria
Soms
Skeletspierstelsel- en
myalgie Vaak
bindweefselaandoeningen
artralgie; rugpijn; spierspasmen;
Soms
spierzwakte; musculoskeletale pijn; pijn
in de extremiteiten
Algemene aandoeningen en
asthenie; pijn op de borst; vermoeidheid;
Soms
toedieningsplaatsstoornissen
perifeer oedeem
Psychische stoornissen
slapeloosheid
Soms

Laboratoriumwaarden
In onderzoek naar gelijktijdige toediening was de incidentie van klinisch belangrijke verhogingen
van de serumtransaminasen (ALT en/of AST 3x ULN, opeenvolgend) voor de met INEGY
12

---

Inegy var. IB-32, versie 1 juli 2010
behandelde patiënten 1,7 %. Deze verhogingen waren over het algemeen asymptomatisch, gingen
niet met cholestasis gepaard, en keerden na stopzetting van de behandeling of bij voortzetting
daarvan naar de uitgangswaarden terug (zie rubriek 4.4).

Klinisch belangrijke verhogingen van het CK ( 10 x ULN) werden bij 0,2 % van de met INEGY
behandelde patiënten gezien.

Postmarketing ervaring
De volgende additionele bijwerkingen zijn gemeld sinds de introductie van INEGY of tijdens
klinisch onderzoek of bij gebruik sinds de introductie van één van de individuele bestanddelen:

Bloed- en lymfestelselaandoeningen: trombocytopenie, anemie

Zenuwstelselaandoeningen: perifere neuropathie, geheugenstoornis

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: hoest; dyspnoe

Maagdarmstelselaandoeningen: verstopping; pancreatitis; gastritis

Huid- en onderhuidaandoeningen: alopecia; erythema multiforme; overgevoeligheidsreacties,
waaronder huiduitslag, urticaria, anafylaxie, angio-oedeem

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: spierkramp; myopathie/rabdomyolyse (zie
rubriek 4.4)

Voedings- en stofwisselingsstoornissen: verminderde eetlust

Bloedvataandoeningen: opvliegers, hypertensie

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: pijn

Lever- en galaandoeningen: hepatitis/geelzucht, leverfalen; cholelithiasis; cholecystitis

Psychische stoornissen: depressie.

Een klaarblijkelijk overgevoeligheidssyndroom met enige van de volgende kenmerken is in
zeldzame gevallen gemeld: angio-oedeem, lupusachtig syndroom, polymyalgia rheumatica,
dermatomyositis, vasculitis, trombocytopenie, eosinofilie, verhoogde ESR, artritis en artralgie,
urticaria, lichtgevoeligheid, koorts, roodheid, dyspneu en malaise.

Laboratoriumwaarden: verhoogde alkalische fosfatase; afwijkende uitslag van
leverfunctieonderzoek.

De volgende bijwerkingen zijn gemeld met sommige statines:
· slaapstoornissen, inclusief slapeloosheid en nachtmerries
· seksuele stoornis
· uitzonderlijke gevallen van interstitiële longziekte, vooral bij langdurige behandeling (zie
rubriek 4.4).

13

---

Inegy var. IB-32, versie 1 juli 2010
4.9 Overdosering

INEGY
Bij overdosering moeten symptomatische en ondersteunende maatregelen worden genomen.
Gelijktijdige toediening van ezetimibe (1000 mg/kg) en simvastatine (1000 mg/kg) werd in
onderzoek naar acute toxiciteit met orale doses bij muizen en ratten goed verdragen. Bij deze
dieren werden geen klinische tekenen van toxiciteit waargenomen. De geschatte orale LD50 voor
beide species was ezetimibe 1000 mg/kg/simvastatine 1000 mg/kg.

Ezetimibe
In klinisch onderzoek werd toediening van ezetimibe 50 mg/dag aan 15 gezonde proefpersonen
tot maximaal 14 dagen, of 40 mg/dag aan 18 patiënten met primaire hypercholesterolemie tot
maximaal 56 dagen, over het algemeen goed verdragen. Er zijn enkele gevallen van overdosering
gemeld; de meeste gingen niet met bijwerkingen gepaard. De gemelde bijwerkingen waren niet
ernstig. Bij dieren werd na eenmalige orale doses tot 5000 mg/kg ezetimibe bij ratten en muizen
en 3000 mg/kg bij honden geen toxiciteit waargenomen.

Simvastatine
Er zijn enkele meldingen van overdosering; de hoogst ingenomen dosis was 3,6 g. Alle patiënten
herstelden zonder complicaties.


5. FARMACOLOGISCHE
EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: HMG-CoA-reductaseremmers in combinatie met andere
antilipaemica, ATC-code: C10BA02.

INEGY (ezetimibe/simvastatine) is een lipideverlagend product dat de intestinale absorptie van
cholesterol en aanverwante plantsterolen selectief remt en de endogene synthese van cholesterol
remt.

Werkingsmechanisme:
INEGY
Cholesterol komt door intestinale absorptie en endogene synthese in het plasma. INEGY bevat
ezetimibe en simvastatine, twee lipideverlagende stoffen met complementaire
werkingsmechanismen. INEGY verlaagt een verhoogd totaalcholesterol (totaal-C), LDL-C,
apolipoproteïne-B (Apo-B), triglyceriden (TG), en non-high-density-lipoprotein-cholesterol (non-
HDL-C), en verhoogt het high-density-lipoprotein-cholesterol (HDL-C) door dubbele remming
van de absorptie en de synthese van cholesterol.

Ezetimibe
Ezetimibe remt de intestinale absorptie van cholesterol. Ezetimibe is oraal actief en heeft een
werkingsmechanisme dat verschilt van andere klassen cholesterolverlagende stoffen
(bijvoorbeeld statines, galzuurbindende harsen [resines], fibrinezuurderivaten en plantstanolen).
Het moleculaire doelwit van ezetimibe is de steroltransporter, Niemann-Pick C1-Like 1
(NPC1L1), dat verantwoordelijk is voor de intestinale opname van cholesterol en fytosterolen.

Ezetimibe lokaliseert zich in de borstelzoom van de dunne darm en remt daar de absorptie van
cholesterol, waardoor de darm minder cholesterol aan de lever afgeeft; statines verminderen de
14

---

Inegy var. IB-32, versie 1 juli 2010
cholesterolsynthese in de lever en samen zorgen deze twee verschillende werkingsmechanismen
voor een complementaire cholesterolverlaging. In een 2 weken durende klinische studie bij
18 patiënten met hypercholesterolemie werd de absorptie van cholesterol in de darmen door
ezetimibe met 54 % geremd vergeleken met placebo.

In een serie preklinische studies is de selectiviteit van ezetimibe voor remming van de
cholesterolabsorptie bepaald. Ezetimibe remde de absorptie van [14C]-cholesterol zonder effect op
de absorptie van triglyceriden, vetzuren, galzuren, progesteron, ethinylestradiol, of vetoplosbare
vitaminen A en D.

Simvastatine
Na orale inname wordt simvastatine, dat een onwerkzaam lacton is, in de lever gehydrolyseerd tot
de overeenkomstige actieve bèta-hydroxyzuurvorm, een krachtige remmer van HMG-CoA-
reductase (3-hydroxy-3-methylglutaryl-co-enzym-A-reductase). Dit enzym katalyseert de
omzetting van HMG-CoA in mevalonaat, een vroege en snelheidsbeperkende stap in de
biosynthese van cholesterol.

Simvastatine blijkt zowel een normaal als een verhoogd LDL-C te verlagen. LDL wordt uit het
very-low-density protein (VLDL) gevormd en wordt voornamelijk gekatabolyseerd door de hoge-
affiniteit-LDL-receptor. De LDL-verlagende werking van simvastatine houdt mogelijk verband
met zowel verlaging van de concentratie VLDL-cholesterol (VLDL-C) als inductie van de LDL-
receptor, met een verminderde productie en een verhoogd katabolisme van LDL-C tot gevolg.
Ook het apolipoproteïne-B wordt bij behandeling met simvastatine aanzienlijk verlaagd.
Daarnaast geeft simvastatine een matige verhoging van het HDL-C en verlaging van plasma-TG.
Als gevolg van deze veranderingen worden de totaal/HDL-C- en LDL/HDL-C-ratio's verlaagd.

Klinisch onderzoek

In gecontroleerd klinisch onderzoek gaf INEGY bij patiënten met hypercholesterolemie een
significante verlaging van het totaal-C, LDL-C, Apo-B, TG en non-HDL-C, en een verhoging van
het HDL-C.

Primaire hypercholesterolemie
In een dubbelblind, placebogecontroleerd, 8 weken durend onderzoek werden 240 patiënten met
hypercholesterolemie die al monotherapie met simvastatine kregen en niet de door de National
Cholesterol Education Program (NCEP) aanbevolen LDL-C-streefwaarden (2,6 tot 4,1 mmol/l
[100 tot 160 mg/dl]), afhankelijk van de baselinekenmerken) hadden gehaald, willekeurig
toegewezen aan ezetimibe 10 mg of placebo naast eerder ingestelde therapie met simvastatine.
Van de met simvastatine behandelde patiënten die bij baseline niet op hun LDL-C-streefwaarden
waren (~80 %), bereikten significant meer patiënten die aan ezetimibe samen met simvastatine
waren toegewezen hun LDL-C-streefwaarden bij het eindpunt van de studie dan patiënten die
waren toegewezen aan placebo samen met simvastatine, 76 % respectievelijk 21,5 %. De
corresponderende LDL-C-verlagingen voor ezetimibe of placebo samen met simvastatine waren
ook significant verschillend (27 % respectievelijk 3 %). Daarnaast gaf ezetimibe samen met
simvastatine een significante verlaging van het totaal-C, Apo-B en TG versus placebo samen met
simvastatine.

In een dubbelblind, 24 weken durend multicenteronderzoek werden 214 patiënten met diabetes
mellitus type 2 die minimaal 3 maanden met thiazolidinedionen (rosiglitazon of pioglitazon)
waren behandeld en minimaal 6 weken met simvastatine 20 mg waren behandeld, met een
gemiddeld LDL-C van 2,4 mmol/l (93 mg/dl), willekeurig toegewezen aan hetzij simvastatine
15

---

Inegy var. IB-32, versie 1 juli 2010
40 mg of de gelijktijdig toegediende werkzame bestanddelen equivalent aan INEGY 10/20.
INEGY 10/20 gaf een significant effectievere verlaging van het LDL-C (-21 % respectievelijk
0 %), totaal-C (-14 % respectievelijk -1 %), Apo-B (-14 % respectievelijk -2 %) en non-HDL-C (-
20 % respectievelijk -2 %) tot onder de met simvastatine 20 mg waargenomen verlaagde waarden
dan verdubbeling van de dosis simvastatine naar 40 mg. Er waren geen significante verschillen
tussen de resultaten voor het HDL-C en TG tussen de twee behandelingsgroepen. De resultaten
werden niet beïnvloed door de soort thiazolidinedion waarmee werd behandeld.

De werkzaamheid van verschillende dosissterktes van INEGY (10/10 tot 10/80/dag) is
aangetoond in een dubbelblind, placebogecontroleerd 12-weeks multicenteronderzoek met alle
beschikbare doses INEGY en alle relevante doses simvastatine. Als patiënten die alle doses
INEGY kregen werden vergeleken met hen die alle doses simvastatine kregen, gaf INEGY een
significante verlaging van het totaal-C, LDL-C en TG (zie tabel 1) en van Apo-B (-42 % resp. -
29 %), niet-HDL-C (-49 % resp. -34 %) en C-reactive proteïn (-33 % resp. -9 %). De effecten van
INEGY op het HDL-C waren vergelijkbaar met die van simvastatine. Uit nadere analyse bleek
dat INEGY het HDL-C in vergelijking met placebo significant verhoogde.

Tabel 1
De reactie op INEGY bij patiënten met primaire hypercholesterolemie
(gemiddeldea % verandering t.o.v. onbehandelde baselineb)

Behandeling

(dagelijkse dosis)
N
Totaal-C
LDL-C
HDL-C
TGa
Gepoolde gegevens (alle doses INEGY)c
353 -38 -53 +8 -28
Gepoolde gegevens (alle doses
349 -26 -38 +8 -15
simvastatine)c
Ezetimibe10
mg
92 -14 -20 +7 -13
Placebo 93
+2
+3
+2
-2
INEGY per dosis





10/10
87 -32 -46 +9 -21
10/20
86 -37 -51 +8 -31
10/40
89 -39 -55 +9 -32
10/80
91 -43 -61 +6 -28
simvastatine per dosis





10 mg
81
-21
-31
+5
-4
20
mg
90 -24 -35 +6 -14
40
mg
91 -29 -42 +8 -19
80 mg
87
-32
-46
+11
-26

a Voor triglyceriden, mediane % verandering t.o.v. baseline
b Baseline ­ gebruikt geen lipideverlagend middel
c INEGY, gepoolde doses (10/10-10/80) gaf een significante verlaging van het totaal-C, LDL-C, and TG versus
simvastatine en een significante verhoging van het HDL-C versus placebo.

In een overeenkomstig opgezette studie waren de resultaten voor alle lipideparameters over het
algemeen consistent. In een gepoolde analyse van deze twee studies waren de effecten van
INEGY op de lipiden bij patiënten met TG boven of onder 2,28 mmol/l (200 mg/dl) ongeveer
gelijk.

INEGY bevat simvastatine. In twee grootschalige placebogecontroleerde klinische onderzoeken,
de Scandinavian Simvastatin Survival Study (20-40 mg; n=4.444 patiënten) en de Heart
Protection Study (40 mg; n=20.536 patiënten), werden de effecten van behandeling met
simvastatine beoordeeld bij patiënten met een hoog risico op coronaire events vanwege een
16

---

Inegy var. IB-32, versie 1 juli 2010
bestaande coronaire hartziekte, diabetes, perifeer vaatlijden, voorgeschiedenis van beroerte of
ander cerebrovasculair lijden. Simvastatine bleek een verlaging te geven van: het risico op totale
mortaliteit door vermindering van CHZ-sterfte; het risico op niet-fataal myocardinfarct en
beroerte; en de noodzaak tot coronaire en niet-coronaire revascularisatie-ingrepen.

Een gunstig effect van INEGY of ezetimibe op de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit is
nog niet aangetoond.

Homozygote Familiaire Hypercholesterolemie (HoFH)
Een dubbelblind, gerandomiseerd, 12 weken durend onderzoek werd verricht bij patiënten met
een klinische en/of genotypische HoFH-diagnose. Gegevens werden geanalyseerd uit een
subgroep patiënten (n=14) die bij baseline simvastatine 40 mg kregen. Verhoging van de dosis
simvastatine van 40 naar 80 mg (n=5) gaf een verlaging van het LDL-C van 13 % ten opzichte
van de baseline bij simvastatine 40 mg. Ezetimibe samen met simvastatine equivalent aan INEGY
(10 mg/40 mg en 10 mg/80 mg gepoold, n=9) gaf een vermindering van het LDL-C van 23 % ten
opzichte van de baseline met simvastatine 40 mg. Bij deze patiënten die ezetimibe en
simvastatine equivalent aan INEGY (10 mg/80 mg, n=5) kregen, werd een LDL-C-verlaging van
29 % ten opzichte van de baseline met simvastatine 40 mg verkregen.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Bij gelijktijdige toediening van ezetimibe en simvastatine werden geen klinisch significante
farmacokinetische interacties gezien.

Absorptie:
INEGY
INEGY is bio-equivalent aan gelijktijdig toegediend ezetimibe en simvastatine.

Ezetimibe
Na orale toediening wordt ezetimibe snel geabsorbeerd en in hoge mate geconjugeerd naar het
farmacologisch actieve fenolglucuronide (ezetimibeglucuronide). De gemiddelde maximale
plasmaconcentratie (Cmax) treedt binnen 1 tot 2 uur op voor ezetimibeglucuronide en binnen 4 tot
12 uur voor ezetimibe. De absolute biologische beschikbaarheid van ezetimibe kan niet worden
vastgesteld omdat de stof vrijwel onoplosbaar is in waterige media die geschikt zijn voor injectie.

Gelijktijdige toediening met voedsel (vetrijke of vetarme maaltijden) had geen effect op de orale
biologische beschikbaarheid van ezetimibe toegediend als ezetimibe 10 mg tablet.

Simvastatine
De beschikbaarheid van het ß-hydroxyzuur in de systemische circulatie na een orale dosis
simvastatine bleek minder dan 5 % van de dosis te zijn, passend bij uitgebreide hepatische first-
passextractie. De belangrijkste metabolieten van simvastatine in menselijk plasma zijn het ß-
hydroxyzuur en daarnaast vier actieve metabolieten.

In verhouding tot de nuchtere toestand werden de plasmaprofielen van zowel de actieve als totale
remmers niet beïnvloed bij toediening van simvastatine direct voor een proefmaaltijd.

Distributie:
Ezetimibe
Ezetimibe en ezetimibeglucuronide worden bij mensen voor 99,7 % respectievelijk 88 tot 92 %
aan plasma-eiwitten gebonden.
17

---

Inegy var. IB-32, versie 1 juli 2010

Simvastatine
Zowel simvastatine als het ß-hydroxyzuur binden zich aan menselijke plasma-eiwitten (95 %).

De farmacokinetiek van eenmalige en meermalige doses simvastatine liet zien dat er na
meermalige toediening geen accumulatie van geneesmiddel optreedt. In alle bovengenoemde
farmacokinetische onderzoeken trad de maximale plasmaconcentratie van de remmende stoffen
1,3 tot 2,4 uur na toediening op.

Biotransformatie:
Ezetimibe
Ezetimibe wordt voornamelijk gemetaboliseerd in de dunne darm en de lever via
glucuronideconjugatie (een fase II-reactie) gevolgd door uitscheiding in de gal. Bij alle
beoordeelde species is minimaal oxidatief metabolisme (een fase I-reactie) waargenomen.
Ezetimibe en ezetimibeglucuronide zijn de belangrijkste uit het geneesmiddel gevormde stoffen
die in het plasma zijn waargenomen en vertegenwoordigen ongeveer 10 tot 20 % respectievelijk
80 tot 90 % van het totale geneesmiddel in het plasma. Zowel ezetimibe als ezetimibeglucuronide
wordt langzaam uit het plasma geëlimineerd, met aanwijzingen voor een significante
enterohepatische recycling. De halfwaardetijd van ezetimibe en ezetimibeglucuronide is ongeveer
22 uur.

Simvastatine
Simvastatine is een onwerkzaam lacton dat in vivo gemakkelijk gehydrolyseerd wordt tot het
overeenkomstige ß-hydroxyzuur, een krachtige remmer van HMG-CoA-reductase. De hydrolyse
vindt voornamelijk in de lever plaats; hydrolyse in menselijk plasma verloopt zeer traag.

Bij de mens wordt simvastatine goed geabsorbeerd en ondergaat het uitgebreide hepatische first-
passextractie. De extractie in de lever hangt af van de hepatische doorbloeding. De lever is de
primaire werkingsplaats, gevolgd door uitscheiding van geneesmiddelequivalenten in de gal. Als
gevolg daarvan is de beschikbaarheid van actief geneesmiddel in de systemische circulatie laag.

Na een intraveneuze injectie van de ß-hydroxyzuurmetaboliet was de halfwaardetijd
gemiddeld 1,9 uur.

Eliminatie:
Ezetimibe
Na orale toediening van 14C-ezetimibe (20 mg) aan proefpersonen vertegenwoordigde totaal
ezetimibe ongeveer 93 % van de totale radioactiviteit in het plasma. Ongeveer 78 %
respectievelijk 11 % van de toegediende radioactiviteit werd in de feces respectievelijk urine
teruggevonden gedurende een verzamelperiode van 10 dagen. Na 48 uur was er geen
radioactiviteit meer detecteerbaar in het plasma.

Simvastatine
Na een orale dosis radioactief simvastatine bij de mens werd binnen 96 uur 13 % van de
radioactiviteit in de urine en 60 % in de feces uitgescheiden. De in de feces teruggevonden
hoeveelheid vertegenwoordigt geabsorbeerde geneesmiddelequivalenten die in de gal zijn
uitgescheiden en ook niet-geabsorbeerd geneesmiddel. Na een intraveneuze injectie van de ß-
hydroxyzuurmetaboliet werd gemiddeld slechts 0,3 % van de IV-dosis in de urine als remmende
stof uitgescheiden.

18

---

Inegy var. IB-32, versie 1 juli 2010
Speciale populaties:
Kinderen
De absorptie en het metabolisme van ezetimibe zijn bij kinderen, adolescenten (10 tot 18 jaar) en
volwassenen gelijkwaardig. Op basis van totaal ezetimibe zijn er geen farmacokinetische
verschillen tussen adolescenten en volwassenen. Er zijn geen farmacokinetische gegevens
beschikbaar bij de kinderpopulatie < 10 jaar oud. De klinische ervaring bij pediatrische en
adolescente patiënten (leeftijd 9 tot 17) is beperkt tot patiënten met HoFH of sitosterolemie (zie
rubriek 4.2).

Ouderen
De plasmaconcentraties van totaal ezetimibe zijn ongeveer tweemaal zo hoog bij ouderen (
65 jaar) als bij jongeren (18 tot 45 jaar). De LDL-C-verlaging en het veiligheidsprofiel zijn voor
ouderen en jongeren die met ezetimibe worden behandeld vergelijkbaar (zie rubriek 4.2).

Leverinsufficiëntie
Na een eenmalige dosis 10 mg ezetimibe was de gemiddelde AUC voor totaal ezetimibe bij
patiënten met lichte leverinsufficiëntie (Child-Pugh-score 5 tot 6) ongeveer 1,7 maal hoger dan
bij gezonde proefpersonen. Bij onderzoek van 14 dagen met meermalige doses (10 mg/dag) bij
patiënten met matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-score 7 tot 9) was de gemiddelde AUC van
totaal ezetimibe op dag 1 en dag 14 ongeveer 4 maal hoger dan bij gezonde proefpersonen. Voor
patiënten met lichte leverinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden aangepast. Omdat de
effecten van een verhoogde blootstelling aan ezetimibe bij patiënten met matige of ernstige
(Child-Pugh-score > 9) leverinsufficiëntie niet bekend zijn, wordt ezetimibe voor deze patiënten
niet aanbevolen (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

Nierinsufficiëntie
Ezetimibe
Na een eenmalige dosis 10 mg ezetimibe bij patiënten met ernstig nierlijden (n=8; gemiddelde
CrCl 30 ml/min), was de gemiddelde AUC voor totaal ezetimibe ongeveer 1,5 maal hoger dan
bij gezonde proefpersonen (n=9) (zie rubriek 4.2).
Een andere patiënt in dit onderzoek (na niertransplantatie en die meerdere geneesmiddelen kreeg,
waaronder ciclosporine) vertoonde een twaalf maal zo hoge blootstelling aan totaal ezetimibe.

Simvastatine
In een onderzoek bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30ml/min),
waren de plasmaconcentraties van de totale remmende stoffen na een eenmalige dosis van een
verwante HMG-CoA-reductaseremmer ongeveer twee maal hoger dan bij gezonde vrijwilligers.

Geslacht
Bij vrouwen zijn de plasmaconcentraties totaal ezetimibe iets hoger (ongeveer 20 %) dan bij
mannen. LDL-C-verlaging en veiligheidsprofiel voor met ezetimibe behandelde mannen en
vrouwen zijn vergelijkbaar.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

INEGY
In onderzoek naar gelijktijdige toediening van ezetimibe en simvastatine waren de waargenomen
toxische effecten in essentie die welke normaliter met statines gepaard gaan. Sommige toxische
effecten waren sterker dan die welke bij behandeling met statine alleen werden waargenomen. Dit
wordt toegeschreven aan farmacokinetische en/of farmacodynamische interacties na gelijktijdige
toediening. In het klinisch onderzoek traden dergelijke interacties niet op. Myopathie trad bij
19

---

Inegy var. IB-32, versie 1 juli 2010
ratten alleen op na blootstelling aan doses die verschillende malen hoger waren dan de
therapeutische doses bij mensen (ongeveer 20 maal de AUC voor simvastatine en 1800 maal de
AUC voor de actieve metaboliet). Er waren geen aanwijzingen dat gelijktijdige toediening met
ezetimibe het myotoxische potentieel van simvastatine beïnvloedde.

Bij honden die gelijktijdig ezetimibe en statines kregen toegediend, werd bij blootstelling aan
lage doses (< 1 maal de AUC bij mensen) enig effect op de lever waargenomen. Er werd een
duidelijke toename van leverenzymen (ALT, AST) zonder weefselnecrose gezien.
Histopathologisch onderzoek van de lever (hyperplasie van de galwegen, accumulatie van
pigment, mononucleaire celinfiltratie en kleine hepatocyten) leverde afwijkende leverwaarden op
bij honden die gelijktijdig ezetimibe en simvastatine kregen toegediend. Deze veranderingen
namen niet toe bij langdurig toediening van maximaal 14 maanden. Nadat de toediening was
gestaakt, werd een algeheel herstel van de leverwaarden waargenomen. Deze bevindingen waren
consistent met diegene beschreven voor HMG-CoA-remmers of werden toegeschreven aan de
zeer lage cholesterolwaarden die bij de betreffende honden werden bereikt.

Gelijktijdige toediening van ezetimibe en simvastatine was niet teratogeen bij ratten. Bij
drachtige konijnen werd een gering aantal skeletale misvormingen (samengegroeide caudale
wervels, lager aantal caudale wervels) waargenomen.

In een serie bepalingen in vivo en in vitro vertoonde ezetimibe, alleen of samen met simvastatine,
geen genotoxisch potentieel.

Ezetimibe
Bij dierstudies naar de chronische toxiciteit van ezetimibe werd niet vastgesteld dat bepaalde
organen gevoelig zouden zijn voor toxische effecten. Bij honden die vier weken lang met
ezetimibe ( 0,03 mg/kg/dag) werden behandeld, steeg de cholesterolconcentratie in de gal met
een factor 2,5 tot 3,5. In een eenjarig onderzoek bij honden die tot 300 mg/kg/dag kregen, werd
echter geen verhoogde incidentie van cholelithiasis of andere hepatobiliaire effecten
waargenomen. Het belang van deze gegevens voor mensen is niet bekend. Een lithogeen risico in
samenhang met therapeutisch gebruik van ezetimibe kan niet worden uitgesloten.

Onderzoeken naar carcinogeniteit op de lange termijn met ezetimibe waren negatief.

Ezetimibe had geen effect op de fertiliteit van mannetjes- of wijfjesratten en bleek bij ratten of
konijnen niet teratogeen te zijn en had ook geen effect op prenatale of postnatale ontwikkeling.
Ezetimibe in meermalige doses van 1000 mg/kg/dag passeerde bij drachtige ratten en konijnen de
placentabarrière.

Simvastatine
Op basis van conventioneel dieronderzoek naar farmacodynamiek, toxiciteit van herhaalde doses,
genotoxiciteit en carcinogeniteit, zijn er geen andere risico's voor de patiënt dan die welke op
grond van het farmacologisch mechanisme kunnen worden verwacht. Bij de maximale verdragen
doses bij de rat en het konijn gaf simvastatine geen foetale misvormingen en had het geen effect
op de fertiliteit, voortplanting of neonatale ontwikkeling.


6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van Hulpstoffen

20

---

Inegy var. IB-32, versie 1 juli 2010
Butylhydroxyanisol
Citroenzuurmonohydraat
Natriumcroscarmellose
Hypromellose
Lactosemonohydraat
Magnesiumstearaat
Microkristallijne cellulose
Propylgallaat.

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 30 °C.
Blisterverpakkingen: Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht en
licht.
Flesjes: De flesjes zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht en licht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

INEG

---

Gevonden op deze pagina:

• geneesmiddelen: amiodaron, ciclosporine, claritromycine, colestyramine, danazol, diltiazem, erytromycine, ethinylestradiol, ezetimibe, fusidinezuur, gemfibrozil, hoest, hypromellose, inegy, itraconazol, ketoconazol, niaspan, pioglitazon, reflux, simvastatin, simvastatine, verapamil.
• stoffen: amiodaron, ciclosporine, claritromycine, colestyramine, danazol, diltiazem, erytromycine, ethinylestradiol, gemfibrozil, itraconazol, ketoconazol, nicotinezuur, pioglitazon, progesteron, simvastatine.
• bedrijven: msd-sp.