Inspra 50, filmomhulde tabletten 50 mg
Registratienummer: RVG 33489//29964
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Inspra 25, filmomhulde tabletten 25 mg
Inspra 50, filmomhulde tabletten 50 mg
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 25 mg eplerenone.
Elke tablet bevat 50 mg eplerenone.
Hulpstoffen:
Elke 25 mg tablet bevat 35,7 mg lactosemonohydraat (zie rubriek 4.4).
Elke 50 mg tablet bevat 71,4 mg lactosemonohydraat (zie rubriek 4.4).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Beschrijving: 25 mg tablet: gele tablet, aan één zijde gemerkt met "
Pfizer" en aan de andere zijde met "NSR" boven
"25".
50 mg tablet: gele tablet, aan één zijde gemerkt "Pfizer" en aan de andere zijde met "NSR" boven
"50".
4. KLINISCHE
GEGEVENS
4.1 Therapeutische
indicaties
Eplerenone is als adjuvans aan de standaardtherapie, waaronder bètablokkers, geïndiceerd voor
reductie van het risico van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit bij stabiele patiënten met linker-
ventrikeldisfunctie (LVEF 40%) en klinisch bewijs van hartfalen na een recent myocardinfarct.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Om de dosering individueel te kunnen instellen zijn er 25 mg en 50 mg tabletten beschikbaar.
De aanbevolen onderhoudsdosering van eplerenone is 50 mg éénmaal daags. De behandeling dient te
worden gestart met 25 mg éénmaal daags en vervolgens getitreerd tot de onderhoudsdosering van 50 mg
éénmaal daags bij voorkeur binnen 4 weken, waarbij rekening gehouden dient te worden met de
serumkaliumspiegel (zie tabel 1). De behandeling met eplerenone dient gewoonlijk binnen 3 14 dagen na
een acuut myocardinfarct begonnen te worden.
INSP 024 SmPC 28May2009
Pagina 1 van 11
Bij patiënten met een serumkaliumgehalte >5,0 mmol/l dient niet met de behandeling met eplerenone
gestart te worden (zie rubriek 4.3).
De serumkaliumspiegel dient gemeten te worden, alvorens te starten met de eplerenone behandeling, in de
eerste week van de behandeling en een maand na de start van de behandeling of doseringsaanpassing. De
serumkaliumspiegel dient daarna periodiek indien nodig onderzocht te worden.
De dosering dient na de start van de therapie op basis van de serumkaliumspiegel te worden aangepast
volgens tabel 1.
Tabel 1: Doseringsaanpassingstabel
Serumkalium (mmol/l)
Actie
Doseringsaanpassing
< 5,0
Verhogen
25 mg om de dag wordt 25 mg eenmaal daags
25 mg eenmaal daags wordt 50 mg eenmaal daags
5,0 5,4
Handhaven
Geen doseringsaanpassing
5,5 5,9
Verlagen
50 mg eenmaal daags wordt 25 mg eenmaal daags
25 mg eenmaal daags wordt 25 mg om de dag
25 mg om de dag wordt toediening staken
6,0
Staken
Toediening staken
Nadat de eplerenone toediening is gestaakt vanwege een serumkaliumspiegel 6,0 mmol/l, kan de
behandeling worden hervat met een dosis van 25 mg om de dag, zodra de serumkaliumspiegels zijn
gedaald tot beneden 5,0 mmol/l.
Kinderen en adolescenten
Er zijn onvoldoende gegevens om het gebruik van eplerenone bij kinderen aan te bevelen en daarom
wordt toepassing in deze leeftijdscategorie niet aanbevolen.
Ouderen
Er is geen aanpassing van de aanvangsdosering nodig voor ouderen. Tengevolge van een
leeftijdgerelateerde afname van de nierfunctie, is bij oudere patiënten het risico van hyperkaliëmie
verhoogd. Dit risico kan verder worden verhoogd als er sprake is van co-morbiditeit, gerelateerd aan
verhoogde systemische blootstelling, in het bijzonder in geval van een milde tot matige
leverfunctiestoornis. Aanbevolen wordt de kaliumspiegel periodiek te controleren (zie rubriek 4.4).
Nierfunctiestoornissen
Er is geen aanpassing van de aanvangsdosering nodig voor patiënten met lichte nierfunctiestoornissen.
Aanbevolen wordt de kaliumspiegel periodiek te controleren (zie rubriek 4.4).
Eplerenone kan niet gedialyseerd worden.
Leverfunctiestoornissen
Er is geen aanpassing van de aanvangsdosering nodig voor patiënten met lichte tot matige
leverfunctiestoornissen. Tengevolge van een verhoogde systemische blootstelling aan eplerenone bij
patiënten met een milde tot matige leverfunctiestoornis, wordt aanbevolen het serumkaliumgehalte van
deze patiënten regelmatig te controleren, in het bijzonder als zij ouder zijn (zie rubriek 4.4).
Co-medicatie
INSP 024 SmPC 28May2009
Pagina 2 van 11
In geval van co-medicatie met zwakke tot matige CYP3A4-remmers, bijvoorbeeld
amiodaron,
diltiazem en
verapamil, kan begonnen worden met een startdosis van 25 mg eenmaal daags. De dosering dient niet
hoger te zijn dan 25 mg eenmaal daags (zie rubriek 4.5).
Eplerenone kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra-indicaties
· overgevoeligheid voor eplerenone of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
· patiënten met een serumkaliumspiegel > 5,0 mmol/l bij de start van de behandeling;
· patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 50 ml/min.);
· patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C);
· patiënten die worden behandeld met kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of met sterke
CYP3A4-remmers (bijvoorbeeld
itraconazol,
ketoconazol,
ritonavir, nelfinavir,
claritromycine,
telitromycine en nefazodon) (zie rubriek 4.5).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hyperkaliëmie: Overeenkomstig het werkingsmechanisme van eplerenone kan hyperkaliëmie
optreden. Kaliumspiegels dienen bij elke patiënt gecontroleerd te worden bij aanvang van de
behandeling en bij verandering van de dosering. Daarna wordt periodieke controle aanbevolen, vooral
bij die patiënten die risico lopen om hyperkaliëmie te ontwikkelen, zoals (oudere) patiënten met
nierfunctiestoornissen (zie rubriek 4.2) en diabetes patiënten. Het gebruik van kaliumsupplementen na
aanvang van de eplerenone behandeling wordt afgeraden vanwege een verhoogd risico op
hyperkaliëmie. Het is aangetoond dat verlaging van de dosering van eplerenone de kaliumspiegels
verlaagt. In één studie is aangetoond dat de toevoeging van
hydrochloorthiazide aan de behandeling
met eplerenone een toename van de kaliumspiegel compenseert.
Nierfunctiestoornissen: Kaliumspiegels dienen regelmatig te worden bepaald bij patiënten met
nierfunctiestoornissen, waaronder patiënten met diabetische microalbuminurie. Het risico van
hyperkaliëmie neemt toe met de afname van de nierfunctie. Hoewel de data van de EPHESUS studie bij
patiënten met type 2 diabetes en microalbuminurie beperkt zijn, werd bij dit kleine aantal patiënten een
toename van het voorkomen van hyperkaliëmie waargenomen. Daarom dienen deze patiënten met
voorzichtigheid te worden behandeld. Eplerenone wordt door hemodialyse niet verwijderd.
Leverfunctiestoornissen: Bij patiënten met lichte tot matige leverfunctiestoornissen werden geen
verhogingen van serumkaliumspiegels boven 5,5 mmol/l waargenomen (Child Pugh klasse A en B).
Elektrolytspiegels dienen periodiek te worden gecontroleerd bij patiënten met lichte tot matige
leverfunctiestoornissen. Het gebruik van eplerenone bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen
is niet onderzocht en is daarom gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
CYP3A4-inductoren: Gelijktijdige toediening van eplerenone met sterke CYP3A4-inductoren wordt
niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Lithium, cyclosporine, tacrolimus: Gebruik van deze geneesmiddelen dient gedurende de behandeling
met eplerenone vermeden te worden (zie rubriek 4.5).
INSP 024 SmPC 28May2009
Pagina 3 van 11
Lactose: De tabletten bevatten lactose en mogen niet gebruikt worden bij patiënten met zeldzame,
erfelijke problemen van galactose-intolerantie, Lapp-lactase-deficiëntie of glucose-galactose-
malabsorptie.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Farmacodynamische interacties
Kaliumsparende diuretica en kaliumsupplementen: Tengevolge van een verhoogd risico van
hyperkaliëmie dient eplerenone niet te worden toegediend aan patiënten die worden behandeld met
kaliumsparende diuretica en kaliumsupplementen (zie rubriek 4.3). Kaliumsparende diuretica kunnen het
effect van bloeddrukverlagende middelen en andere diuretica verhogen.
Lithium: Er zijn geen interactiestudies van eplerenone met lithium uitgevoerd. Lithiumtoxiciteit is echter
gerapporteerd bij patiënten die gelijktijdig met lithium, diuretica en ACE-remmers werden behandeld (zie
rubriek 4.4). Gelijktijdige toediening van eplerenone en lithium dient vermeden te worden. Als deze
combinatie noodzakelijk blijkt te zijn, dienen de lithiumplasmaspiegels gecontroleerd te worden (zie
rubriek 4.4).
Cyclosporine, tacrolimus: Cyclosporine en tacrolimus kunnen nierfunctiestoornissen veroorzaken en de
kans op hyperkaliëmie vergroten. Gelijktijdig gebruik van eplerenone en cyclosporine of tacrolimus dient
vermeden te worden. Indien noodzakelijk, wordt nauwkeurige controle van de kaliumspiegel en de
nierfunctie aanbevolen als cyclosporine en tacrolimus worden toegediend tijdens de behandeling met
eplerenone (zie rubriek 4.4).
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs: Behandeling met NSAIDs kan acuut nierfalen
veroorzaken door een rechtstreekse werking op de glomerulaire filtratie, in het bijzonder bij
risicopatiënten (ouderen en/of gedehydrateerde patiënten). Patiënten die eplerenone en NSAIDs
krijgen dienen adequaat gehydrateerd te worden en hun nierfunctie dient gecontroleerd te worden voor
het begin van de behandeling.
Trimethoprim: Gelijktijdige toediening van
trimethoprim en eplerenone verhoogt het risico van
hyperkaliëmie. De kaliumspiegel en de nierfunctie dienen gecontroleerd te worden, in het bijzonder bij
patiënten met een nierfunctiestoornis en bij ouderen.
ACE-remmers, angiotensine-II-receptorantagonisten: Gelijktijdige toediening van eplerenone en
ACE-remmers of angiotensine-II-receptorantagonisten dient voorzichtig te gebeuren. Combinatie van
eplerenone met deze geneesmiddelen kan het risico van hyperkaliëmie verhogen bij risicopatiënten
voor nierfunctiestoornissen, bijvoorbeeld ouderen. Aanbevolen wordt de kaliumspiegel en de
nierfunctie nauwgezet te controleren.
Alfa-I-blokkers (bijvoorbeeld prazosine, alfuzosine: Als alfa-I-blokkers worden gecombineerd met
eplerenone, is er kans op een toegenomen hypotensie en/of daling van de orthostatische bloeddruk.
Aanbevolen wordt om bij gelijktijdige toediening van alfa-I-blokkers de orthostatische bloeddruk
klinisch te volgen.
Tricyclische antidepressiva, neuroleptica, amifostine, baclofen: Gelijktijdige toediening van deze
geneesmiddelen met eplerenone kan mogelijk een verhoogde bloeddrukdaling veroorzaken en de kans
op orthostatische hypotensie verhogen.
INSP 024 SmPC 28May2009
Pagina 4 van 11
Glucocorticosteroïden, tetracosactide
Gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen met eplerenone kan mogelijk het antihypertensieve
effect verlagen (natrium- en vochtretentie).
Farmacokinetische interacties
In vitro studies hebben aangetoond dat eplerenone geen remmer is van de CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9
of het CYP2D6 iso-enzymen. Eplerenone is geen substraat of remmer van P-Glycoproteïne.
Digoxine: De systemische blootstelling (AUC) aan digoxine neemt met 16% (90%CI: 4%-30%) toe
wanneer het tegelijk met eplerenone wordt toegediend. Terughoudendheid is gerechtvaardigd, als
digoxine dicht bij de bovenste limiet van de therapeutische breedte gedoseerd wordt.
Warfarine: Er zijn geen klinisch significante farmacokinetische interacties waargenomen met warfarine.
Terughoudendheid is gerechtvaardigd, als warfarine dicht bij de bovenste limiet van de therapeutische
breedte gedoseerd wordt.
CYP3A4-substraten: De resultaten van farmacokinetische studies met CYP3A4 onderzoekssubstraten,
bijvoorbeeld
midazolam en cisapride, vertoonden geen significante farmacokinetische interacties bij
gelijktijdige toediening met eplerenone.
CYP3A4-remmers: Sterke CYP3A4-remmers: er kunnen significante farmacokinetische interacties
plaatsvinden als eplerenone wordt toegediend samen met geneesmiddelen, die het CYP3A4-enzym
remmen. Een sterke CYP3A4-remmer (
ketoconazol 200 mg tweemaal daags) leidde tot een toename met
441 % van de AUC van eplerenone (zie rubriek 4.3). Gelijktijdige toediening van eplerenone met
sterke CYP3A4-remmers zoals ketoconazol,
itraconazol, ritonavir, nelfinavir,
claritromycine,
telitromycine en nefazodon is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Zwakke tot matige CYP3A4-remmers: Gelijktijdige toediening met
erytromycine, saquinavir,
amiodaron,
diltiazem, verapamil en
fluconazol hebben geleid tot significante farmacokinetische
interacties met ruime toename van de AUC variërend van 98% tot 187%. De dosering van eplerenone
dient daarom niet hoger te zijn dan 25 mg als zwakke tot matige CYP3A4-remmers gelijktijdig met
eplerenone worden toegediend (zie rubriek 4.2).
CYP3A4-inductoren: Gelijktijdige toediening van Sint-Janskruid (een sterke CYP3A4-inductor) met
eplerenone veroorzaakte een afname met 30 % van de AUC van eplerenone. Een nog geprononceerdere
afname van de AUC van eplerenone kan voorkomen met sterkere CYP3A4-inductoren zoals
rifampicine.
Ten gevolge van de kans op een afname van de effectiviteit van eplerenone wordt gelijktijdige toediening
van sterke CYP3A4-inductoren (
rifampicine,
carbamazepine, fenytoïne,
fenobarbital, Sint-Janskruid) met
eplerenone afgeraden (zie rubriek 4.4).
Antacida: Gebaseerd op de resultaten van een farmacokinetisch klinisch onderzoek zijn er geen
significante interacties te verwachten als antacida gelijktijdig met eplerenone worden toegediend.
4.6
Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap: Er zijn geen adequate gegevens beschikbaar over het gebruik van eplerenone bij zwangere
vrouwen. Uit dierproeven zijn geen directe of indirecte negatieve effecten op de zwangerschap,
INSP 024 SmPC 28May2009
Pagina 5 van 11
embryofoetale ontwikkeling, bevalling en postnatale ontwikkeling naar voren gekomen (zie rubriek 5.3).
Bij het voorschrijven van eplerenone aan zwangere vrouwen dient terughoudendheid in acht te worden
genomen.
Borstvoeding: Het is bij de mens onbekend of eplerenone na inname door de mond wordt
uitgescheiden in de moedermelk. Preklinische data bij ratten tonen echter aan dat eplerenone en/of zijn
metabolieten aanwezig zijn in de moedermelk en dat rattenjongen die op deze manier zijn blootgesteld
zich normaal ontwikkelen. Wegens de onbekende kans op bijwerkingen bij het zogende kind, dient
een afweging te worden gemaakt tussen het staken van de borstvoeding en het staken van de
behandeling, waarbij het belang van het geneesmiddel voor de moeder in overweging genomen dient
te worden.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen studies gedaan naar het effect van eplerenone op de rijvaardigheid en het vermogen om
machines te bedienen. Eplerenone veroorzaakt geen slaperigheid of stoornissen in de waarneming, maar
tijdens het rijden of bedienen van machines dient rekening geworden te houden met het feit dat tijdens de
behandeling duizeligheid kan optreden.
4.8 Bijwerkingen
In de eplerenone post acute myocardial infarction heart failure efficacy and survival study (EPHESUS)
was de totale incidentie van bijwerkingen die gemeld werden bij gebruik van eplerenone (78,9%)
vergelijkbaar met placebo (79,5%). Staking van de behandeling als gevolg van bijwerkingen kwam in
deze studies bij 4,4% van de met eplerenone behandelde patiënten voor en bij 4,3% van de patiënten die
placebo gebruikten.
De hieronder genoemde bijwerkingen zijn gerapporteerd in de EPHESUS studie of waargenomen tijdens
post-marketing onderzoek. De genoemde bijwerkingen uit Ephesus hebben een vermoede relatie met
behandeling en zijn vaker gemeld dan bij placebogebruik of zij zijn ernstig en significant vaker gemeld
dan bij placebogebruik. Ofwel zijn de hieronder gemelde bijwerkingen waargenomen tijdens post-
marketing onderzoek.. De bijwerkingen zijn ingedeeld op orgaansysteem en absolute frequenties. De
frequenties zijn als volgt gedefinieerd: vaak (>1/100, <1/10); soms(>1/1.000, <1/100).
Infecties en parasitaire aandoeningen
Soms: pyelonefritis
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Soms: eosinofilie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: hyperkaliëmie
Soms: hyponatriëmie, dehydratie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie
Psychische stoornissen
Soms: slapeloosheid
Zenuwstelselaandoeningen
INSP 024 SmPC 28May2009
Pagina 6 van 11
Vaak: duizeligheid
Soms: hoofdpijn
Hartaandoeningen
Soms: myocardinfarct, systolisch hartfalen, atriumfibrilleren
Bloedvataandoeningen
Vaak: hypotensie
Soms: arteriële trombose in het been, orthostatische hypotensie
Ademhalingsstelsel- borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms: faryngitis
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak: diarree, misselijkheid
Soms: braken, flatulentie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak: huiduitslag
Soms: jeuk, toegenomen transpiratie
Onbekend: angioneurotisch oedeem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Soms: rugpijn, beenkrampen
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak: nierfunctiestoornissen
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms: gynaecomastie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Soms: asthenie, algehele malaise
Onderzoeken
Soms: verhoogde BUN-waarden, verhoogde serumcreatininespiegels
In EPHESUS waren er getalsmatig meer gevallen van beroerte in de ouderengroep ( 75 jaar). Er was
echter geen statistisch significant verschil tussen het voorkomen van beroerte in de eplerenonegroep (30)
versus placebogroep (22).
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering van eplerenone bij mensen gemeld. De meest waarschijnlijke
uiting van overdosering bij de mens zal naar verwachting hypotensie of hyperkaliëmie zijn. Eplerenone
kan niet door middel van hemodialyse worden verwijderd. Het is aangetoond dat eplerenone goed aan
geactiveerde kool bindt. Indien symptomatische hypotensie optreedt, dient een ondersteunende
behandeling te worden gestart. Indien hyperkaliëmie ontstaat, dient met de standaardbehandeling gestart
te worden.
INSP 024 SmPC 28May2009
Pagina 7 van 11
5. FARMACOLOGISCHE
EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: aldosteron antagonisten, ATC-code: C03DA04
Eplerenone bindt relatief selectief aan recombinant humane mineralocorticoïdreceptoren vergeleken met
zijn binding aan recombinant humaan glucocorticoïd-, progesteron- en androgeenreceptoren. Eplerenone
voorkomt de binding van aldosteron, een van de voornaamste hormonen in het renine-angiotensine-
aldosteron-systeem (RAAS), dat betrokken is bij de regulering van de bloeddruk en de pathosfysiologie
van cardiovasculaire aandoeningen.
Het is aangetoond dat eplerenone een aanhoudende toename in plasmarenine- en serumaldosteronspiegels
veroorzaakt, die in overeenstemming is met de remming van het negatieve feedbacksysteem van
aldosteron op de renine-afgifte. De hieruit voortvloeiende toename in plasmarenine-activiteit en
aldosteronspiegels overtreffen de effecten van eplerenone niet.
Bij dose-range studies bij chronisch hartfalen (NYHA classificaties II-IV) resulteerde de toevoeging
van eplerenone aan de standaardbehandeling zoals verwacht in dosisafhankelijke toenamen van
aldosteron. Hiermee vergelijkbaar leidde behandeling met eplerenone in een cardiorenale substudie
van de EPHESUS studie tot een significante toename van aldosteron. Deze resultaten bevestigen de
blokkade van het mineralocorticoïdreceptor in deze populaties.
Eplerenone werd bestudeerd in de eplerenone post mycardial infarction heart failure efficacy and survival
study (EPHESUS). De EPHESUS studie was een dubbelblind, placebogecontroleerd, 3 jaar durend
onderzoek bij 6632 patiënten met een acuut myocardinfarct, linker-ventrikeldisfunctie (gemeten als
linkerventrikelejectiefractie [LVEF] 40%) en klinische symptomen van hartfalen. Binnen 3-14 dagen
(mediaan 7 dagen) na een acuut myocardinfarct kregen patiënten naast de standaardtherapie eplerenone of
placebo met een startdosering van 25 mg éénmaal daags, die in 4 weken getitreerd werd naar de
onderhoudsdosering van 50 mg éénmaal daags, indien de kaliumspiegel <5,0 mmol/l was. Tijdens de
studie kregen de patiënten standaardzorg, die
acetylsalicylzuur (92%), ACE-remmers (90%),
bètablokkers (83%), nitraten (72%), lisdiuretica (66%) of HMG-CoA reductase remmers (60%) omvatte.
In de EPHESUS studie waren de co-primaire eindpunten overlijden (alle oorzaken) en het gecombineerde
eindpunt overlijden of ziekenhuisopname door cardiovasculaire aandoeningen; 14,4% van de eplerenone-
patiënten en 16,7% van de placebo-patiënten overleden (alle oorzaken). 26,7% van de
eplerenonepatiënten en 30,0% van de placebopatiënten bereikten het gecombineerde eindpunt overlijden
of ziekenhuisopname door cardiovasculaire aandoeningen. In de EPHESUS studie verlaagde eplerenone
dus het algehele risico van overlijden met 15% (RR 0,85; 95% BI 0,75-0,96; p=0,008) vergeleken met
placebo, primair door reductie van de cardiovasculaire mortaliteit. Het risico van overlijden of
ziekenhuisopname door cardiovasculaire aandoeningen werd verlaagd met 13% door eplerenone (RR
0,87; 95% BI 0,79-0,95; p=0,002). De absolute risicoverlagingen voor de eindpunten overlijden (alle
oorzaken) en overlijden of ziekenhuisopname door cardiovasculaire aandoeningen, waren respectievelijk
2,3 en 3,3 %. Klinische werkzaamheid werd primair aangetoond wanneer behandeling met eplerenone
werd gestart bij patiënten jonger dan 75 jaar. De voordelen bij patiënten ouder dan 75 jaar, zijn niet
duidelijk. De NYHA functionele classificatie verbeterde of bleef gelijk bij een statistisch significant groter
deel van de patiënten die behandeld werden met eplerenone vergeleken met placebo. De incidentie van
INSP 024 SmPC 28May2009
Pagina 8 van 11
hyperkaliëmie was 3,4% in de eplerenonegroep versus 2,0% in de placebogroep (p<0,001). De incidentie
van hypokaliëmie was 0,5% in de eplerenonegroep versus 1,5% in de placebogroep (p<0,001).
Er zijn geen consistente effecten van eplerenone op hartslagfrequentie, QRS-duur, PR- of QT-interval
waargenomen bij 147 normale proefpersonen die werden onderzocht op elektrocardiografische
veranderingen tijdens farmacokinetische studies.
5.2 Farmacokinetische
eigenschappen
Absorptie en distributie: De absolute biologische beschikbaarheid van eplerenone is onbekend. Maximale plasmaconcentraties
worden na ongeveer 2 uur bereikt. Zowel piekplasmaconcentraties (Cmax) als oppervlakte onder de curve
(AUC) zijn dosisevenredig voor dosissen van 10 tot 100 mg en minder dan evenredig bij doses boven 100
mg. Steady-state plasmaspiegels worden binnen 2 dagen bereikt. Absorptie wordt niet beïnvloed door
voedsel.
De plasma-eiwitbinding van eplerenone is ongeveer 50% en is primair gebonden aan alfa 1-zuur
glycoproteïne. Het schijnbare verdelingsvolume in de steady state wordt geschat op 50 (±7) liter.
Eplerenone bindt bij voorkeur niet aan rode bloedcellen.
Metabolisme en excretie:
Het metabolisme van eplerenone wordt primair gemedieerd door CYP3A4. Er zijn bij de mens geen
actieve metabolieten van eplerenone geïdentificeerd in plasma.
Minder dan 5% van een dosis eplerenone wordt onveranderd teruggevonden in de urine en faeces. Na een
enkelvoudige dosis radiogelabeld geneesmiddel werd ongeveer 32% van de dosis uitgescheiden in de
faeces en ongeveer 67% in de urine. De eliminatie halfwaardetijd van eplerenone is ongeveer 3 tot 5 uur.
De schijnbare plasmaklaring is ongeveer 10 l/uur.
Bijzondere populaties
Leeftijd, geslacht en ras: De farmacokinetiek van een dosis eplerenone van 100 mg eenmaal daags is
onderzocht bij ouderen (65 jaar), bij mannelijke en vrouwelijke patiënten en bij negroïden. De
farmacokinetiek van eplerenone bij mannen verschilt niet significant van de farmacokinetiek bij vrouwen.
In de steady state hadden ouderen een toename in Cmax (22%) en AUC (45%) in vergelijking met jongere
patiënten (18 tot 45 jaar). In de steady state was Cmax 19% lager en de AUC 26% lager bij negroïden (zie
rubriek 4.2).
Nierfunctiestoornissen: De farmacokinetiek van eplerenone werd onderzocht bij patiënten met
nierfunctiestoornissen van uiteenlopende ernst en bij patiënten die hemodialyse ondergingen.Vergeleken
met de controlepatiënten, namen de AUC en Cmax in de steady state met respectievelijk 38% en 24% toe
bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen en respectievelijk met 26% en met 3% af bij patiënten die
hemodialyse ondergingen. Er werd geen correlatie gevonden tussen de plasmaklaring van eplerenone en
de creatinineklaring. Eplerenone wordt niet verwijderd door hemodialyse (zie rubriek 4.4).
Leverfunctiestoornissen: De farmacokinetiek van eplerenone 400 mg is onderzocht bij patiënten met
matige leverfunctiestoornissen (Child-Pugh klasse B) en is vergeleken met normale patiënten. Cmax en
AUC van eplerenone in de steady state waren respectievelijk met 3,6% en met 42% verhoogd (zie rubriek
4.2). Omdat het gebruik van eplerenone niet onderzocht is bij patiënten met ernstige
leverfunctiestoornissen, is eplerenone gecontraïndiceerd voor deze patiëntengroep (zie rubriek 4.3).
INSP 024 SmPC 28May2009
Pagina 9 van 11
Hartfalen: De farmacokinetiek van eplerenone 50 mg werd onderzocht bij patiënten met hartfalen
(NYHA klasse II-IV). In vergelijking met gezonde vrijwilligers met vergelijkbare leeftijd, gewicht en
geslacht waren steady state waarden van AUC en Cmax bij patiënten met hartfalen respectievelijk 38% en
30% hoger. Een populatiefarmacokinetische analyse van eplerenone, gebaseerd op een subpopulatie uit de
EPHESUS studie, geeft in overeenstemming met deze resultaten aan dat de klaring van eplerenone bij
patiënten met hartfalen vergelijkbaar was met de corresponderende waarden die werden bepaald bij
oudere gezonde vrijwilligers.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Preklinische veiligheidsfarmacologie, genotoxiciteitstudies, studies naar potentiële carcinogeniteit en
reproductietoxiciteitstudies lieten geen bijzonder gevaar voor de mens zien. In toxiciteitstudies bij
herhaalde dosering werd prostaatatrofie aangetoond in ratten en honden, bij blootstellingniveaus vlak
boven de klinische blootstellingniveaus. De prostaatveranderingen werden niet in verband gebracht met
nadelige functionele gevolgen. De klinische relevantie van deze bevindingen is onbekend.
6. FARMACEUTISCHE
GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Lactosemonohydraat
Microkristallijne cellulose (E460)
Natriumcroscarmellose (E468)
Hypromellose (E464)
Natriumlaurylsulfaat
Talk (E553b)
Magnesiumstearaat (E470b)
Tabletomhulling:
Opadry geel:
Hypromellose (E464)
Titaandioxide (E171)
Macrogol 400
Polysorbaat 80 (E433)
Geel ijzeroxide (E172)
Rood ijzeroxide (E172)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
INSP 024 SmPC 28May2009
Pagina 10 van 11
Geen speciale bewaartemperatuur vereist.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Opaque PVC/Al blisterverpakkingen met 10, 20, 28, 30, 50, 90, 100 of 200 tabletten.
Opaque PVC/Al per stuk geperforeerde blisterverpakkingen met 20 x 1, 30 x 1, 50 x 1, 90 x 1, 100 x 1 of
200 x 1 (10 verpakkingen van 20 x 1) tabletten.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
6.6
Instructies voor gebruik en verwerking
Geen speciale instructies.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer bv
Rivium Westlaan 142
2909 LD Capelle aan den IJssel
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Ingeschreven in het register onder:
Inspra 25, filmomhulde tabletten 25 mg
RVG 29963
Inspra 50, filmomhulde tabletten 50 mg
RVG 29964
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING
VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 16 maart 2004
Datum van hernieuwing van de vergunning: 16 maart 2009
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Laatste gehele herziening: 9 juli 2009
INSP 024 SmPC 28May2009
Pagina 11 van 11
Printen
Doorsturen