---

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1

---

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL


Lamictal 25 mg tabletten.
Lamictal 50 mg tabletten.
Lamictal 100 mg tabletten.
Lamictal 200 mg tabletten.


2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke Lamictal 25 mg tablet bevat 25 mg lamotrigine.
Hulpstof: Elke tablet bevat 23,5 mg lactose.
Elke Lamictal 50 mg tablet bevat 50 mg lamotrigine.
Hulpstof: Elke tablet bevat 46,9 mg lactose.
Elke Lamictal 100 mg tablet bevat 100 mg lamotrigine.
Hulpstof: Elke tablet bevat 93,9 mg lactose.
Elke Lamictal 200 mg tablet bevat 200 mg lamotrigine.
Hulpstof: Elke tablet bevat 109,0 mg lactose.

Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.


3. FARMACEUTISCHE
VORM

Tablet.

25 mg tabletten:
Fletse, geel-bruine, veelhoekige, superelliptische tablet, aan de ene zijde gemarkeerd met 'GSEC7' en
aan de andere zijde gemarkeerd '25'.

50 mg tabletten:
Fletse, geel-bruine, veelhoekige, superelliptische tablet, aan de ene zijde gemarkeerd met 'GSEE1' en
aan de andere zijde met '50'.

100 mg tabletten:
Fletse, geel-bruine, veelhoekige, superelliptische tablet, aan de ene zijde gemarkeerd met 'GSEE5' en
aan de andere zijde met '100'.

200 mg tabletten:
Fletse, geel-bruine, veelhoekige, superelliptische tablet, aan de ene zijde gemarkeerd met 'GSEE7' en
aan de andere zijde met '200'.


4. KLINISCHE
GEGEVENS

4.1 Therapeutische
indicaties

Epilepsie

Volwassenen en adolescenten van 13 jaar en ouder:
-
adjuvante of monotherapie behandeling van partiële epilepsie en gegeneraliseerde epilepsie,
waaronder tonisch-clonische epilepsie
-
epilepsie geassocieerd met het Syndroom van Lennox-Gastaut. Lamictal wordt gegeven als
adjuvante behandeling maar mag ook het initiële antiepilepticum zijn bij het Syndroom van
Lennox-Gastaut

Lamictal tabletten SmPC vR01.1

2

---

Kinderen en adolescenten van 2 tot en met 12 jaar oud:
-
adjuvante behandeling van partiële epilepsie en gegeneraliseerde epilepsie, waaronder tonisch-
clonische aanvallen en epilepsie geassocieerd met Lennox-Gastaut syndroom
-
monotherapie bij typische absence epilepsie

Bipolaire aandoening

Volwassenen van 18 jaar en ouder:
-
preventie van depressieve episodes bij patiënten met een bipolaire I aandoening die
voornamelijk depressieve episodes ervaren (zie rubriek 5.1).

Lamictal is niet geïndiceerd voor de acute behandeling van manische of depressieve episodes.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Lamictal tabletten dienen in zijn geheel te worden doorgeslikt, en mogen niet worden gekauwd of
fijngemaakt.

Lamictal dispergeerbare/kauwtabletten mogen worden gekauwd, opgelost in een kleine hoeveelheid
water (minstens zoveel dat de hele tablet onder water staat) of in zijn geheel worden ingenomen met
wat water.

Als de berekende hoeveelheid lamotrigine (bijvoorbeeld voor de behandeling van kinderen met
epilepsie of patiënten met een afgenomen leverfunctie) niet in hele tabletten is uit te drukken, dient de
dosering die wordt ingenomen het lagere aantal hele tabletten te zijn.

Herstarten van de behandeling

Voorschrijvers dienen de noodzaak voor het opbouwen van de medicatie tot de onderhoudsdosering te
beoordelen indien patiënten, die om welke reden dan ook gestopt zijn met lamotrigine, opnieuw
starten. Dit vanwege het risico op ernstige rash dat in verband is gebracht met hoge initiële doseringen
en met het overschrijden van de stapsgewijze verhoging van lamotrigine (zie rubriek 4.4). Hoe groter
het tijdsinterval vanaf de voorgaande dosering, des te meer aandacht dient er te zijn voor de
stapsgewijze verhoging tot de onderhoudsdosering. Indien het tijdsinterval na discontinuering van
lamotrigine langer is geleden dan vijfmaal de halfwaardetijd (zie rubriek 5.2), dient Lamictal normaal
gesproken getitreerd te worden tot de onderhoudsdosering volgens het daartoe geëigende
insluipschema.

Er wordt aanbevolen niet met Lamictal te herstarten bij patiënten die de behandeling gestaakt hebben
wegens rash die in verband is gebracht met een eerdere behandeling met lamotrigine tenzij het
mogelijke voordeel opweegt tegen het risico.


Epilepsie

De aanbevolen dosisopbouw en onderhoudsdoseringen voor volwassenen en adolescenten ouder dan
13 jaar (tabel 1) en voor kinderen en adolescenten van twee tot en met 12 jaar oud (tabel 2) staan
hieronder vermeld. Vanwege het risico op rash dienen de startdosering en de daarna volgende
stapsgewijze verhoging niet te worden overschreden (zie rubriek 4.4).

Indien gelijktijdig toegediende anti-epileptica worden gestaakt of andere anti-
epileptica/geneesmiddelen worden toegevoegd aan behandelschema's die lamotrigine bevatten, dient
aandacht te worden besteed aan het effect dat dit kan hebben op de farmacokinetiek van lamotrigine
(zie rubriek 4.5).

Lamictal tabletten SmPC vR01.1

3

---

Tabel 1: Volwassenen en adolescenten van 13 jaar en ouder - aanbevolen insluipschema bij epilepsie

Behandelregime
Weken 1 + 2
Weken 3 + 4
Gebruikelijke onderhoudsdosering

Monotherapie:
25 mg/dag
50 mg/dag
100 - 200 mg/dag
(eenmaal daags) (eenmaal
(eenmaal daags of in 2 afzonderlijke
daags)
doses)

Om een onderhoudsdosering te
bereiken, kunnen de doseringen
worden verhoogd met een maximum
van 50-100 mg elke 1 à 2 weken tot
een optimale respons is bereikt

Voor sommmige patiënten is 500 mg
per dag noodzakelijk om de gewenste
respons te bereiken
Adjuvante therapie MET valproaat (lamotrigine-glucuronideringsremmer - zie rubriek 4.5):
Dit doseringsschema dient te
12,5 mg/dag
25 mg/dag
100 - 200 mg/dag
worden gebruikt voor patiënten
(toegediend als
(eenmaal
(eenmaal daags of in 2 afzonderlijke
die met valproaat worden
25 mg om de
daags)
doses)
behandeld, al dan niet in
dag)

combinatie met andere
Om een onderhoudsdosering te
geneesmiddelen
bereiken, kunnen de doseringen
worden verhoogd met een maximum
van 25 - 50 mg elke 1 à 2 weken
totdat een optimale respons is bereikt
Adjuvante therapie ZONDER valproaat en MET lamotrigine-glucuronideringsinduceerders (zie rubriek
4.5):
Dit doseringsschema dient te
50 mg/dag
100 mg/dag
200 - 400 mg/dag
worden gebruikt voor patiënten
(eenmaal daags) (twee
(twee afzonderlijke doses)
die zonder valproaat worden
afzonderlijke

behandeld maar met:
doses)
Om een onderhoudsdosering te

bereiken, kunnen de doseringen
fenytoïne
worden verhoogd met een maximum
carbamazepine
van 100 mg elke 1 à 2 weken totdat
fenobarbital
een optimale respons is bereikt
primidon

rifampicine
Sommige patiënten hebben een
lopinavir/ritonavir
dosering van 700 mg/dag nodig om
de beoogde respons te bereiken
Adjuvante therapie ZONDER valproaat en ZONDER lamotrigine-glucuronideringsinduceerders (zie
rubriek 4.5):
Dit doseringsschema dient te
25 mg/dag
50 mg/dag
100 - 200 mg/dag
worden gebruikt met andere
(eenmaal daags) (eenmaal
(eenmaal daags of in 2 afzonderlijke
geneesmiddelen die de
daags)
doses)
lamotrigine-glucuronidering niet

significant remmen of induceren
Om een onderhoudsdosering te
bereiken, kunnen de doseringen
worden verhoogd met een maximum
van 50-100 mg elke 1 à 2 weken
totdat een optimale respons is bereikt
Bij patiënten die geneesmiddelen gebruiken waarvan de farmacokinetische interacties met lamotrigine op dit
moment niet bekend zijn (zie rubriek 4.5) moet de doseringsopbouw worden aangehouden zoals wordt
aanbevolen voor lamotrigine in combinatie met valproaat.


Lamictal tabletten SmPC vR01.1

4

---

Tabel 2: Kinderen en adolescenten van twee tot en met 12 jaar oud - aanbevolen insluipschema bij
epilepsie (totale dagelijke dosering in mg/kg lichaamsgewicht per dag)

Behandelregime
Weken 1 + 2
Weken 3 + 4
Gebruikelijke onderhoudsdosering

Monotherapie bij typische
0,3 mg/kg/dag
0,6 mg/kg/dag 1 - 10 mg/kg/dag, alhoewel sommige
absence epilepsie:
(eenmaal daags
(eenmaal
patiënten hogere doseringen nodig
of in 2
daags of in 2
hadden (tot 15 mg/kg/dag) om de
afzonderlijke
afzonderlijke
gewenste respons te verkrijgen
doses)
doses)
(eenmaal daags of in 2 afzonderlijke
doses)

Om een onderhoudsdosering te
bereiken, kunnen de doseringen
worden verhoogd met een maximum
van 0,6 mg/kg/dag elke 1 à 2 weken
tot een optimale respons is bereikt

Adjuvante therapie MET valproaat (lamotrigine-glucuronideringsremmer - zie rubriek 4.5):
Dit doseringsschema dient te
0,15
0,3 mg/kg/dag 1 - 5 mg/kg/dag
worden gebruikt voor patiënten
mg/kg/dag*
(eenmaal
(eenmaal daags of in 2 afzonderlijke
die met valproaat worden
(eenmaal daags) daags)
doses)
behandeld, al dan niet in

combinatie met andere
Om een onderhoudsdosering te
geneesmiddelen
bereiken, kunnen de doseringen
worden verhoogd met een maximum
van 0,3 mg/kg elke 1 à 2 weken totdat
een optimale respons is bereikt met
als maximale onderhoudsdosering
200 mg/dag
Adjuvante therapie ZONDER valproaat en MET lamotrigine-glucuronideringsinduceerders (zie rubriek
4.5):
Dit doseringsschema dient te
0,6 mg/kg/dag
1,2 mg/kg/dag 5 - 15 mg/kg/dag
worden gebruikt voor patiënten
(twee
(twee
(eenmaal daags of twee afzonderlijke
die zonder valproaat worden
afzonderlijke
afzonderlijke
doses)
behandeld maar met:
doses)
doses)


Om een onderhoudsdosering te
fenytoïne
bereiken, kunnen de doseringen
carbamazepine
worden verhoogd met een maximum
fenobarbital
van 1,2 mg/kg elke 1 à 2 weken totdat
primidon
een optimale respons is bereikt, met
rifampicine
als maximale onderhoudsdosering
lopinavir/ritonavir
400 mg/dag
Adjuvante therapie ZONDER valproaat en ZONDER lamotrigine-glucuronideringsinduceerders (zie
rubriek 4.5):
Dit doseringsschema dient te
0,3 mg/kg/dag
0,6 mg/kg/dag 1 - 10 mg/kg/dag
worden gebruikt met andere
(eenmaal daags
(eenmaal
(eenmaal daags of in 2 afzonderlijke
geneesmiddelen die de
of twee
daags of twee
doses)
lamotrigine-glucuronidering niet
afzonderlijke
afzonderlijke

significant remmen of induceren
doses)
doses)
Om een onderhoudsdosering te
bereiken, kunnen de doseringen
worden verhoogd met een maximum
van 0,6 mg/kg elke 1 à 2 weken totdat
een optimale respons is bereikt, met
als maximale onderhoudsdosering
200 mg/dag
Bij patiënten die geneesmiddelen gebruiken waarvan de farmacokinetische interacties met lamotrigine op dit
moment niet bekend zijn (zie rubriek 4.5) moet de doseringsopbouw worden aangehouden zoals wordt
aanbevolen voor lamotrigine in combinatie met valproaat.
* Voor doseringen die niet realiseerbaar zijn met Lamictal tabletten zijn er dispergeerbare/kauwtabletten
beschikbaar
Lamictal tabletten SmPC vR01.1

5

---

Om er zeker van te zijn dat een therapeutische dosering gehandhaafd blijft, dient het gewicht van het
kind bijgehouden te worden en dient, als het gewicht wijzigt, de dosering opnieuw beoordeeld te
worden. Het is te verwachten dat kinderen van twee tot zes jaar een onderhoudsdosering nodig
hebben, die aan de bovenkant van de aanbevolen doseringen ligt.

Indien de epilepsie onder controle is gebracht met een combinatie van anti-epileptica, kunnen de
andere anti-epileptica worden afgebouwd, en kunnen de patiënten verder worden behandeld met
Lamictal monotherapie.

Kinderen jonger dan 2 jaar
-
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over de werkzaamheid en veiligheid van lamotrigine als
adjuvante behandeling van partiële epilepsie bij kinderen van 1 maand tot 2 jaar (zie rubriek
4.4). Er zijn geen gegevens beschikbaar bij kinderen jonger dan 1 maand. Daarom is gebruik
van Lamictal niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 2 jaar. Als, gebaseerd op klinische
noodzaak, een beslissing om te behandelen toch wordt genomen, zie dan rubrieken 4.4, 5.1 en
5.2.

Bipolaire aandoening
De aanbevolen dosisopbouw en onderhoudsdosering voor volwassenen van 18 jaar en ouder worden in
de tabellen hieronder weergegeven. Het overgangsschema houdt een stijging van de dosering
lamotrigine in tot een gestabiliseerde onderhoudsdosering in een periode van zes weken (tabel 3). Na
deze periode kan het gebruik van andere psychotrope geneesmiddelen en/of anti-epileptica gestaakt
worden, indien dit klinisch geïndiceerd is (zie tabel 4). De doseringsaanpassingen na toevoeging van
andere psychotrope geneesmiddelen en/of anti-epileptica worden eveneens hieronder weergegeven
(tabel 5). Vanwege het risico op rash dienen de startdosering en de daarop volgende stapsgewijze
verhogingen van de dosering niet te worden overschreden (zie rubriek 4.4).

Lamictal tabletten SmPC vR01.1

6

---

Tabel 3: Volwassenen van 18 jaar en ouder - aanbevolen insluipschema tot de totaal dagelijkse
onderhoudsdosering bij behandeling van bipolaire aandoening

Behandelregime
Weken 1 + 2 Weken 3 + 4 Week 5
Beoogde stabilisatiedosering
(week 6)*
Monotherapie met lamotrigine OF adjuvante therapie ZONDER valproaat en ZONDER lamotrigine-
glucuronideringsinduceerders (zie rubriek 4.5):
Dit doseringsschema dient te
25 mg/dag
50 mg/dag
100 mg/dag
200 mg/dag - de gebruikelijke
worden gebruikt met andere
(eenmaal
(eenmaal
(eenmaal
beoogde dosering voor een
geneesmiddelen die de
daags)
daags of
daags of
optimale respons (eenmaal
lamotrigine-glucuronidering
twee
twee
daags of twee afzonderlijke
niet significant remmen of
afzonderlijke afzonderlijk
doses)
induceren
doses)
e doses

Doseringen tussen 100 en 400
mg/dag zijn gebruikt in
klinische onderzoeken
Adjuvante therapie MET valproaat (lamotrigine-glucuronideringsremmer - zie rubriek 4.5):
Dit doseringsschema dient te
12,5 mg/dag 25 mg/dag
50 mg/dag
100 mg/dag - de gebruikelijke
worden gebruikt voor patiënten (toegediend
(eenmaal
(eenmaal
beoogde dosering voor een
die met valproaat worden
als 25 mg
daags)
daags of
optimale respons (eenmaal
behandeld, al dan niet in
om de dag)
twee
daags of twee afzonderlijke
combinatie met andere
afzonderlijk
doses)
geneesmiddelen
e doses)

Een maximum dosering van
200 mg/dag kan worden
gebruikt, afhankelijk van de
klinische respons
Adjuvante therapie ZONDER valproaat en MET lamotrigine-glucuronideringsinduceerders (zie rubriek
4.5):
Dit doseringsschema dient te
50 mg/dag
100 mg/dag
200 mg/dag
300 mg/dag in week 6, indien
worden gebruikt voor patiënten (eenmaal
(twee
(twee
nodig verhoogd tot de
die zonder valproaat worden
daags)
afzonderlijke afzonderlijk
gebruikelijke beoogde
behandeld maar met:
doses)
e doses)
dosering van 400 mg/dag in

week 7 om een optimale
fenytoïne
respons te bereiken (twee
carbamazepine
afzonderlijke doses)
fenobarbital
primidon
rifampicine
lopinavir/ritonavir
Bij patiënten die anti-epileptica gebruiken waarvan de farmacokinetische interacties met lamotrigine op dit
moment niet bekend zijn (zie rubriek 4.5) moet de doseringsopbouw worden aangehouden zoals aanbevolen
voor de combinatie met valproaat.

* De beoogde stabilisatiedosering verandert, afhankelijke van de klinische respons.

Lamictal tabletten SmPC vR01.1

7

---

Tabel 4: Volwassenen van 18 jaar en ouder - totale dagelijkse gestabiliseerde onderhoudsdosering na
staken van de gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen bij de behandeling van een bipolaire aandoening
Zodra de beoogde dagelijkse gestabiliseerde onderhoudsdosering is bereikt, kan het gebruik van
andere geneesmiddelen worden gestaakt volgens het onderstaande schema.

Behandelregime Huidige
lamotrigine
Week 1 (vanaf
Week 2
Week 3
stabilisatiedosering
staken van de
en verder*
(voor het staken van
medicatie)
de medicatie)
Stoppen van gebruik van valproaat (lamotrigine-glucuronideringsremmer - zie rubriek 4.5), afhankelijk van de
oorspronkelijke dosering lamotrigine:
Zodra het gebruik van
100 mg/dag
200 mg/dag
Handhaaf deze dosering (200
valproaat wordt gestaakt, dient
mg/dag)
de stabilisatiedosering te
(twee afzonderlijke doses)
worden verdubbeld, waarbij
200 mg/dag
300 mg/dag
400 mg/dag
Handhaaf deze
een toename van meer dan 100
dosering (400
mg/week niet mag worden
mg/dag)
overschreden
Stoppen van lamotrigine-glucuronideringsinduceerders (zie rubriek 4.5), afhankelijk van de oorspronkelijke
dosering lamotrigine:
Dit doseringsschema dient te
400 mg/dag
400 mg/dag
300 mg/dag
200 mg/dag
worden gebruikt indien het

gebruik van de volgende
300 mg/dag
300 mg/dag
225 mg/dag
150 mg/dag
geneesmiddelen wordt

gestaakt:
200 mg/dag
200 mg/dag
150 mg/dag
100 mg/dag

fenytoïne
carbamazepine
fenobarbital
primidon
rifampicine
lopinavir/ritonavir
Stoppen van geneesmiddelen die NIET significant lamotrigine-glucuronidering remmen of induceren (zie
rubriek 4.5):
Dit doseringsschema dient te
Handhaaf de beoogde dosis behaald via dosistitratie (200 mg/dag; twee
worden gebruikt indien het
afzonderlijke doses; dosisbereik 100 - 400 mg/dag)
gebruik van andere
geneesmiddelen die de
lamotrigine-glucuronidering
niet significant remmen of
induceren, wordt gestaakt
Bij patiënten die geneesmiddelen gebruiken waarvan de farmacokinetische interactie met lamotrigine momenteel
niet bekend is (zie rubriek 4.5), dient het behandelschema dat wordt aanbevolen voor lamotrigine in combinatie
met valproaat te worden gebruikt.

* De dosering kan worden verhoogd tot 400 mg/dag indien nodig

Lamictal tabletten SmPC vR01.1

8

---

Tabel 5: Volwassenen van 18 jaar en ouder - aanpassing van de dagelijkse dosering lamotrigine na
toevoeging van een ander geneesmiddel voor de behandeling van een bipolaire aandoening
Er is geen klinische ervaring met het aanpassen van de dagelijkse lamotrigine dosering na toevoeging
van andere geneesmiddelen. De volgende aanbevelingen kunnen echter worden gedaan, gebaseerd op
interactie-onderzoeken met andere geneesmiddelen:

Behandelregime Huidige
lamotrigine
Week 1 (vanaf
Week 2
Week 3
stabilisatiedosering
de toevoeging)
en verder
(voor toevoegen van
medicatie)
Toevoeging van valproaat (lamotrigine-glucuronideringsremmer - zie rubriek 4.5), afhankelijk van de
oorspronkelijke dosering lamotrogine:
Dit doseringsschema moet
200 mg/dag
100 mg/dag
Handhaaf deze dosering
worden gebruikt indien
(100 mg/dag)
valproaat wordt toegevoegd,
300 mg/dag
150 mg/dag
Handhaaf deze dosering
onafhankelijk van andere
(150 mg/dag)
gelijktijdig gebruikte
400 mg/dag
200 mg/dag
Handhaaf deze dosering
geneesmiddelen
(200 mg/dag)
Toevoeging van lamotrigine-glucuronideringsinduceerders bij patiënten die GEEN valproaat gebruiken (zie
rubriek 4.5), afhankelijk van de oorspronkelijke dosering lamotrigine:
Dit doseringsschema dient te
200 mg/dag
200 mg/dag
300 mg/dag
400 mg/dag
worden gebruikt indien de

volgende geneesmiddelen
150 mg/dag
150 mg/dag
225 mg/dag
300 mg/dag
worden toegevoegd zonder

valproaat:
100 mg/dag
100 mg/dag
150 mg/dag
200 mg/dag

fenytoïne
carbamazepine
fenobarbital
primidon
rifampicine
lopinavir/ritonavir
Toevoeging van geneesmiddelen die de lamotrigine-glucuronidering NIET significant remmen of induceren
(zie rubriek 4.5):
Dit doseringsschema dient te
Handhaaf de beoogde dosis behaald via dosistitratie (200 mg/dag; dosisbereik
worden gebruikt indien andere
100 - 400 mg/dag)
geneesmiddelen, die de
lamotrigine-glucuronidering
niet significant remmen of
induceren, worden toegevoegd
Bij patiënten die geneesmiddelen gebruiken waarvan de farmacokinetische interactie met lamotrigine momenteel
niet bekend is (zie rubriek 4.5) dient het behandelschema, dat wordt aanbevolen voor lamotrigine in combinatie
met valproaat, te worden gebruikt.

Discontinueren van Lamictal bij patiënten met een bipolaire aandoening
In klinische onderzoeken was er geen toename in de incidentie, ernst of het type bijwerking na abrupt
staken van het gebruik van lamotrigine versus placebo. Vandaar dat patiënten het gebruik van
Lamictal kunnen staken zonder een stapsgewijze dosisreductie.

Kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar
Lamictal wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar oud aangezien er
onvoldoende gegevens beschikbaar zijn over de veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 4.4).

Algemene doseringsaanbevelingen voor Lamictal bij speciale patiëntengroepen:

Vrouwen die hormonale anticonceptie gebruiken
Het gebruik van een ethinylestradiol/levonorgestrel (30 g/150 g) combinatie versnelt de klaring van
lamotrigine met ongeveer een factor twee, wat resulteert in een verlaging van de lamotriginespiegels.
Na titratie kunnen hogere onderhoudsdoseringen lamotrigine nodig zijn (tot een factor twee) om een
Lamictal tabletten SmPC vR01.1

9

---

maximale therapeutische respons te bereiken. Tijdens de pilvrije week is een tweevoudige stijging in
lamotriginespiegels waargenomen. Dosis-gerelateerde bijwerkingen kunnen niet worden uitgesloten.
Vandaar dat een anticonceptiemethode zonder pilvrije week overwogen moet worden als eerstelijns-
behandeling (bijvoorbeeld via continue hormonale anticonceptie of via niet-hormonale methodes; zie
rubrieken 4.4 en 4.5).

Het starten van hormonale anticonceptie bij patiënten die reeds onderhoudsdoseringen lamotrigine
gebruiken en die GEEN lamotrigine-glucuronideringsinduceerders gebruiken
De onderhoudsdosering lamotrigine zal in de meeste gevallen verhoogd moeten worden met een factor
twee (zie rubrieken 4.4 en 4.5). Er wordt aanbevolen dat vanaf het moment dat de hormonale
anticonceptie wordt gestart, de lamotriginedosering wekelijks wordt verhoogd met 50 tot 100 mg/dag
afhankelijk van de individuele klinische respons. Dosisstijgingen mogen deze snelheid niet
overschrijden, tenzij de klinische respons grotere stijgingen rechtvaardigt.
Meting van serumlamotrigineconcentraties voor en na het starten met de hormonale anticonceptiva
kan worden overwogen ter bevestiging dat de uitgangsconcentraties van lamotrigine gehandhaafd
blijven. Indien nodig dient de dosering te worden aangepast. Bij vrouwen die een hormonaal
anticonceptivum gebruiken die een week inactieve behandeling omvat (een pilvrije week), dient het
serumlamotriginegehalte te worden gecontroleerd tijdens de derde week van de actieve behandeling,
dus tussen dagen 15 en 21 van de pilcyclus. Daarom dient overwogen te worden anticonceptie te
gebruiken zonder pilvrije week (bijvoorbeeld via continue hormonale anticonceptie of via niet-
hormonale methodes; zie rubrieken 4.4 en 4.5).

Het stoppen van hormonale anticonceptie bij patiënten die reeds onderhoudsdoseringen lamotrigine
gebruiken en die GEEN lamotrigine-glucuronideringsinduceerders gebruiken
De onderhoudsdosering lamotrigine zal in de meeste gevallen met zo'n 50% verminderd moeten
worden (zie rubrieken 4.4 en 4.5). Er wordt aanbevolen om de dagelijkse dosering lamotrigine
geleidelijk wekelijks met 50-100 mg te verlagen (met een snelheid die 25% van de dagelijkse dosering
per week niet overschrijdt) in een periode van drie weken, tenzij de klinische respons anders aangeeft.
Het meten van de serumlamotrigineconcentraties voor en na het stoppen met de hormonale
anticonceptiva kan worden overwogen, ter bevestiging dat de uitgangsconcentraties van lamotrigine
gehandhaafd blijven. Het serumlamotriginegehalte dient bij vrouwen die een hormonaal
anticonceptivum gebruiken die een week inactieve behandeling omvat (een pilvrije week) te worden
gecontroleerd tijdens de derde week actieve behandeling, dus tussen dagen 15 en 21 van de pilcyclus.
Monsters voor het meten van de lamotriginegehaltes na het staken van het gebruik van de
anticonceptiepil dienen niet te worden genomen tijdens de eerste week nadat met de pil gestopt is.

Het starten van lamotrigine bij patiënten die reeds hormonale anticonceptiva gebruiken
De dosistitratie dient te gebeuren volgens de normale doseringsaanbevelingen die in de tabellen
omschreven staan.

Starten en stoppen met hormonale anticonceptiva bij patiënten die reeds onderhoudsdoseringen van
lamotrigine gebruiken en die WEL lamotrigine-glucuronideringsinduceerders gebruiken
Aanpassing aan de aanbevolen onderhoudsdosering lamotrigine hoeft niet noodzakelijk te zijn.

Ouderen (ouder dan 65 jaar oud)
Er zijn geen doseringsaanpassingen nodig van het aanbevolen doseerschema. De farmacokinetiek van
lamotrigine in deze leeftijdsgroep wijkt niet significant af van die van de niet-bejaarde volwassenen
(zie rubriek 5.2).

Verminderde nierfunctie
Lamictal dient met de nodige voorzichtigheid te worden toegediend aan patiënten met een
verminderde nierfunctie. Voor patiënten die in het eindstadium van nierfalen verkeren dient de
startdosering lamotrigine te worden afgestemd op de geneesmiddelen die gelijktijdig door de patiënt
worden gebruikt. Gereduceerde onderhoudsdoseringen kunnen effectief zijn bij patiënten die
significante functionele verminderde nierfunctie hebben (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Lamictal tabletten SmPC vR01.1

10

---

Verminderde leverfunctie
De start-, de titreer- en de onderhoudsdoseringen dienen in het algemeen met ongeveer 50% te worden
verlaagd bij patiënten met matige (Child Pugh graad B) en met 75% bij patiënten met ernstige (Child
Pugh graad C) leverinsufficiëntie. Het titreren van de dosering en de onderhoudsdosering dienen te
worden aangepast op geleide van de klinische respons (zie rubriek 5.2).

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Huiduitslag

Er zijn meldingen van huidreacties, die in het algemeen optraden binnen de eerste acht weken na de
start van de behandeling. De meeste meldingen van deze huiduitslag zijn mild en zelflimiterend van
aard, hoewel er meldingen zijn van ernstige gevallen van huiduitslag, die een ziekenhuisopname en
staken van de behandeling met lamotrigine vereisten. Sommige van deze ernstige gevallen van
huiduitslag omvatten mogelijk levensbedreigende uitslag, zoals Stevens-Johnson-syndroom en
toxische epidermale necrolyse (zie rubriek 4.8).

Bij volwassenen die deelnamen aan onderzoeken waarin de huidige lamotrigine
doseringsaanbevelingen werden gevolgd, was de incidentie van ernstige huiduitslag ongeveer 1 op 500
bij epilepsiepatiënten. Ongeveer de helft van deze gevallen is gemeld als Stevens-Johnson- syndroom
(1 op de 1.000). In klinische onderzoeken bij patiënten met een bipolaire aandoening was de incidentie
van ernstige huiduitslag ongeveer 1 op 1.000.

Het risico op ernstige huiduitslag bij kinderen is hoger dan bij volwassenen. De beschikbare gegevens
uit een aantal onderzoeken suggereert dat de incidentie van huiduitslag geassocieerd met
ziekenhuisopname bij epileptische kinderen varieert van 1 op 300 tot 1 op 100.

Bij kinderen kunnen de eerste tekenen van een huidreactie ten onrechte worden aangezien voor een
infectie. Indien kinderen tijdens de eerste acht weken van de behandeling symptomen krijgen van
koorts of huidreacties dient de behandelaar de mogelijkheid van een reactie op het geneesmiddel te
overwegen.

Verder blijkt dat het totale risico op huiduitslag sterk geassocieerd is met:
-
hoge initiële doseringen lamotrigine en overschrijding van het aanbevolen insluipschema bij het
instellen van de behandeling (zie rubriek 4.2)
-
gelijktijdig gebruik met valproaat (zie rubriek 4.2)

Men dient eveneens voorzichtig te zijn bij de behandeling van patiënten met een historie van een
allergie of rash in reactie op andere anti-epileptica aangezien de frequentie van niet-ernstige rash na
behandeling met lamotrigine ongeveer driemaal hoger was bij deze patiënten dan bij patiënten zonder
een dergelijke historie.

Alle patiënten (volwassenen en kinderen) die een rash ontwikkelen moeten direct geëvalueerd worden
en de behandeling met lamotrigine moet onmiddellijk worden gestaakt, tenzij het duidelijk is dat er
geen verband bestaat tussen de huiduitslag en de behandeling met lamotrigine. Het wordt aanbevolen
lamotrigine niet opnieuw te starten bij patiënten die gestopt zijn vanwege huiduitslag die geassocieerd
is met een eerdere behandeling met lamotrigine, tenzij het potentiële voordeel duidelijk opweegt tegen
het risico.

Rash is ook gemeld als onderdeel van een overgevoeligheidssyndroom, dat gepaard gaat met een scala
aan systemische symptomen waaronder koorts, lymfadenopathie, oedeem in het gelaat en bloed- en
leverafwijkingen (zie rubriek 4.8). Het klinische beeld van dit syndroom varieert in ernst en kan, in
zeldzame gevallen, leiden tot een gedissemineerde intravasculaire stolling (DIC) en multipel
Lamictal tabletten SmPC vR01.1

11

---

orgaanfalen. Het is belangrijk op te merken dat vroege tekenen van overgevoeligheid (bijv. koorts,
lymfadenopathie) aanwezig kunnen zijn terwijl huiduitslag niet duidelijk waarneembaar is. Indien
deze tekenen en symptomen aanwezig zijn, moet de patiënt onmiddellijk worden geëvalueerd en moet
de Lamictal therapie worden gestaakt, tenzij een relatie tot de therapie onwaarschijnlijk is.

Klinische verergering en risico op suïcide
Het optreden van suïcidale ideevorming en - gedrag is gemeld bij patiënten die behandeld werden met
anti-epileptica bij verschillende indicaties. Een meta-analyse van gerandomiseerde
placebogecontroleerde studies met anti-epileptica laat ook een kleine toename van het risico zien op
suïcidale ideevorming en gedrag. Het mechanisme achter dit risico is niet bekend en de beschikbare
gegevens sluiten de mogelijkheid van een toegenomen risico voor lamotrigine niet uit.
Patiënten moeten daarom nauwkeurig gecontroleerd worden op tekenen van suïcidale ideevorming en
-gedrag en een geschikte behandeling dient te worden overwogen. Patiënten (en hun verzorgers)
moeten erop gewezen worden dat indien er zich tekenen van suïcidale ideevorming of - gedrag
voordoen er medisch advies ingewonnen moet worden.

Patiënten met een bipolaire aandoening kunnen een verergering van hun symptomen van depressie
en/of het optreden van zelfmoordneiging ervaren, of ze nu medicatie gebruiken voor de bipolaire
aandoening (inclusief Lamictal) of niet. Daarom moeten patiënten die Lamictal voor bipolaire
aandoening krijgen, nauwkeurig gecontroleerd worden op klinische verergering (waaronder het
ontwikkelen van nieuwe symptomen) en zelfmoordneiging, vooral in het begin van een behandeling,
of als de dosering wordt gewijzigd. Bepaalde patiënten, zoals diegenen met een voorgeschiedenis van
suïcidaal gedrag of - gedachten, jong volwassenen, en die patiënten die een significante mate van
suïcidale ideevorming hebben voordat zij met de behandeling beginnen, lijken een groter risico te
hebben op suïcidale gedachten of zelfmoordpogingen. Zij dienen tijdens de behandeling nauwkeurig
gecontroleerd te worden.

Men dient te overwegen om het therapeutische behandelschema te veranderen, of misschien het
gebruik van het geneesmiddel te staken, bij patiënten die klinische verergering ervaren (waaronder het
ontwikkelen van nieuwe symptomen) en/of bij het optreden van suïcidale ideevorming/-gedrag. Dit
geldt in het bijzonder als deze symptomen ernstig zijn, abrupt starten of als ze geen deel uitmaakten
van de eerste symptomen van de patiënt.

Hormonale anticonceptie

Effecten van hormonale anticonceptie op de werkzaamheid van lamotrigine
Van een combinatie van ethinylestradiol/levonorgestrel (30 g/150 g) is aangetoond dat de klaring
van lamotrigine met ongeveer een factor twee toeneemt (zie rubriek 4.5) wat resulteerde in afgenomen
lamotriginespiegels (zie rubriek 4.5). Een verlaging van de lamotriginespiegels werd geassocieerd met
verlies van aanvalscontrole. Volgend op het insluipen van lamotrigine kan een hogere dosering
lamotrigine nodig zijn (tot een factor twee) om een maximale therapeutische respons te bereiken.
Wanneer orale anticonceptie wordt gestopt, kan de klaring van lamotrigine halveren; dit is
geassocieerd met dosisgerelateerde bijwerkingen. De patiënt dient hierop gecontroleerd te worden.

Bij vrouwen die geen induceerder van de lamotrigine-glucuronidering gebruiken en die hormonale
anticonceptie gebruiken die een week van inactieve medicatie inhoudt (bijvoorbeeld een pilvrije
week), kunnen geleidelijke, voorbijgaande verhogingen van hun lamotriginespiegels optreden tijdens
de week van de inactieve medicatie (zie rubriek 4.2). Dergelijke wisselingen in de lamotriginespiegels
kunnen worden geassocieerd met bijwerkingen. Vandaar dat overwogen moet worden om als
eerstelijnsbehandeling een anticonceptie te gebruiken zonder pilvrije week (bijvoorbeeld een continu
hormonaal anticonceptivum of niet-hormonale methodes).

De interactie tussen andere orale anticonceptiva of hormoonvervangingstherapieën (HRT) en
lamotrigine is niet bestudeerd, maar deze kunnen wellicht een vergelijkbaar effect op de
farmacokinietiek van lamotrigine uitoefenen.

Lamictal tabletten SmPC vR01.1

12

---

Effecten van lamotrigine op de werkzaamheid van hormonale anticonceptie
Een interactiestudie bij 16 gezonde vrijwilligers heeft aangetoond dat, wanneer lamotrigine en een
hormonaal anticonceptivum (combinatie ethinylestradiol/levonorgestrel) gelijktijdig worden
toegediend, er een lichte verhoging in de klaring van levonorgestrel en veranderingen in het serum
FSH en LH kunnen optreden (zie rubriek 4.5). De invloed van deze veranderingen op de
ovulatieactiviteit van het ovarium is onbekend. De mogelijkheid dat deze veranderingen echter
resulteren in verminderde contraceptieve werkzaamheid bij sommige patiënten die hormonale
preparaten met lamotrigine gebruiken, kan niet worden uitgesloten. Daarom dienen patiënten
geïnstrueerd te worden veranderingen in hun menstruele patroon, zoals doorbraakbloedingen, meteen
te melden.

Dihydrofolaatreductase

Aangezien lamotrigine een zwakke remming van dihydrofolaatreductase geeft, bestaat bij langdurige
behandeling de mogelijkheid van beïnvloeding van het folaatmetabolisme (zie rubriek 4.6). Bij
langdurige toepassing bij de mens, tot de duur van 1 jaar, veroorzaakte lamotrigine echter geen
significante veranderingen van de hemoglobineconcentratie, het gemiddelde celvolume van de
erytrocyt of de folaatconcentratie in serum of in rode bloedcellen. Na vijf jaar werden geen
veranderingen gevonden in de folaatconcentratie in rode bloedcellen.

Nierfalen

In onderzoeken met enkelvoudige doseringen bij patiënten in het eindstadium van nierfalen waren de
plasmaconcentraties niet significant gewijzigd. Accumulatie van de glucuronidemetaboliet kan echter
worden verwacht; er dient derhalve voorzichtigheid te worden betracht bij de behandeling van
patiënten met nierfalen.

Patiënten die andere preparaten gebruiken die lamotrigine bevatten

Lamictal mag niet worden gebruikt bij patiënten die tegelijkertijd worden behandeld met een ander
preparaat dat lamotrigine bevat zonder dit eerst met een arts te bespreken.

Hulpstof van Lamictal tabletten

Lamictal tabletten bevatten lactosemonohydraat. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van
galactose-intoleratie, Lapp-lactase deficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit
geneesmiddel niet gebruiken.

Ontwikkeling van kinderen

Er zijn geen gegevens bekend van het effect van lamotrigine op groei, sexuele ontwikkeling en
cognitieve, emotionele en gedragsontwikkeling bij kinderen.

Voorzorgsmaatregelen geassocieerd met epilepsie

Evenals bij andere anti-epileptica kan het abrupt staken van de toediening van Lamictal leiden tot het
ontstaan van onttrekkingsinsulten. Tenzij veiligheidsoverwegingen (bijvoorbeeld bij huidreacties)
vereisen dat de behandeling abrupt moet worden gestaakt, dient de dosering over een periode van twee
weken stapsgewijs te worden verlaagd.

In de literatuur is beschreven dat ernstige convulsies, inclusief status epilepticus, kunnen leiden tot
rhabdomyolyse, een gedissemineerde intravasculaire stolling (DIC) en multipel orgaanfalen, in een
enkel geval met een fatale afloop. Dergelijke gevallen zijn ook voorgekomen in samenhang met het
gebruik van lamotrigine.

Een klinisch significante verslechtering van epilepsie-frequentie in plaats van een verbetering zou
kunnen worden waargenomen. Bij patiënten met meer dan één vorm van epilepsie dient het
Lamictal tabletten SmPC vR01.1

13

---

geobserveerde voordeel van het onder controle brengen van de ene vorm van epilepsie afgewogen te
worden tegen elke geobserveerde verslechtering van een andere vorm van epilepsie.

Myoclonische epilepsie kan verergeren met lamotrigine.

Gegevens suggereren dat de respons in combinatie met enzyminduceerders minder is dan de respons
in combinatie met niet-enzyminducerende anti-epileptica. Het is onduidelijk waarom.

Bij kinderen die behandeld worden met lamotrigine voor typische absence epilepsie, kan de
werkzaamheid niet altijd behouden blijven bij alle patiënten.

Voorzorgsmaatregelen geassocieerd met bipolaire aandoening

Kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar
De behandeling met antidepressiva wordt in verband gebracht met een toegenomen risico op
zelfmoordgedachten en - gedrag bij kinderen en adolescenten met een ernstige depressieve stoornis en
andere psychiatrische stoornissen.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Interactie-onderzoeken zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.

Van UDP-glucuronyltransferasen is aangetoond dat dit de enzymen zijn die verantwoordelijk zijn voor
het lamotriginemetabolisme. Er zijn geen aanwijzingen dat lamotrigine een klinisch significante
inductie of remming van oxidatieve leverenzymen die geneesmiddelen metaboliseren, veroorzaakt.
Het is onwaarschijnlijk dat er interacties zullen optreden tussen lamotrigine en geneesmiddelen die
door cytochroom P450 gemetaboliseerd worden. Lamotrigine kan zijn eigen metabolisme induceren,
maar dit effect is gering en het is onwaarschijnlijk dat dit klinisch significante gevolgen heeft.

Tabel 6: Effecten van andere geneesmiddelen op de glucuronidering van lamotrigine

Geneesmiddelen die de
Geneesmiddelen die de
Geneesmiddelen die de
glucuronidering van lamotrigine
glucuronidering van lamotrigine
glucuronidering van lamotrigine
significant remmen
significant induceren
niet significant remmen of
induceren
valproaat fenytoïne oxcarbazepine
carbamazepine
felbamaat
fenobarbital
gabapentine
primidon
levetiracetam
rifampicine
pregabaline
lopinavir/ritonavir
topiramaat
ethinylestradiol/levonorgestrel
zonisamide
combinatie*
lithium
bupropion
olanzapine

* Andere orale anticonceptiva en hormoonvervangingstherapie zijn niet bestudeerd, alhoewel zij op
soortgelijke wijze de farmacokinetische parameters van lamotrigine kunnen beïnvloeden (zie
rubrieken 4.2 en 4.4).

Interacties met anti-epileptische geneesmiddelen

Valproaat, dat de glucuronidering van lamotrigine remt, vertraagt het metabolisme van lamotrigine en
verhoogt de halfwaardetijd van lamotrigine met bijna een factor 2. Bij patiënten die tegelijkertijd met
valproaat behandeld worden, dient het juiste behandelschema te worden toegepast (zie rubriek 4.2).

Lamictal tabletten SmPC vR01.1

14

---

Sommige anti-epileptica (zoals fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital en primidon) die de
metabolisering van het geneesmiddel door leverenzymen induceren, induceren de glucuronidering en
versnellen het metabolisme van lamotrigine. Bij patiënten die tegelijkertijd behandeld worden met
fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital of primidon dient het juiste behandelschema te worden
toegepast (zie rubriek 4.2).

Er zijn bijwerkingen gemeld op centraal zenuwstelselniveau waaronder duizeligheid, ataxie, diplopie,
wazig zien en nausea bij patiënten die carbamazepine gebruiken nadat ze zijn gestart met lamotrigine.
Deze bijwerkingen verdwijnen over het algemeen als de dosering carbamazepine wordt verlaagd. Een
vergelijkbaar effect werd waargenomen tijdens een onderzoek met lamotrigine en oxcarbazepine bij
gezonde volwassen vrijwilligers, maar dosisverlaging is niet onderzocht.

Er zijn meldingen in de literatuur beschreven van afgenomen lamotriginespiegels wanneer lamotrigine
in combinatie met oxcarbazepine wordt gegeven. Echter, in een prospectieve studie bij gezonde
volwassen vrijwilligers die doseringen gebruikten van 200 mg lamotrigine en 1.200 mg
oxcarbazepine, veranderde oxcarbazepine het lamotrigine-metabolisme niet en veranderde lamotrigine
het oxcarbazepine-metabolisme niet. Daarom dient bij patiënten die gelijktijdige therapie met
oxcarbazepine krijgen het behandelingsschema voor adjuvante therapie zonder valproaat en zonder
induceerders van de lamotrigine glucuronidering te worden gebruikt (zie rubriek 4.2).

In een studie bij gezonde vrijwilligers bleek gelijktijdige toediening van felbamaat (1200 mg tweemaal
daags) en lamotrigine (100 mg tweemaal daags gedurende 10 dagen) geen klinisch relevante effecten
te hebben op de farmacokinetiek van lamotrigine.

Gebaseerd op een retrospectieve analyse van de plasmaspiegels bij patiënten die lamotrigine kregen
toegediend zowel met als zonder gabapentine, bleek gabapentine de schijnbare klaring van lamotrigine
niet te veranderen.

Tijdens placebo-gecontroleerde klinische onderzoeken zijn de mogelijke interacties tussen
levetiracetam en lamotrigine beoordeeld via een evaluatie van de serumconcentraties van beide
stoffen. Deze gegevens wijzen erop dat lamotrigine geen invloed heeft op de farmacokinetiek van
levetiracetam en dat levetiracetam geen invloed heeft op de farmacokinetiek van lamotrigine.

De steady state dalplasmaconcentraties van lamotrigine werden niet beïnvloed door gelijktijdig
toegediende pregabaline (200 mg, driemaal daags). Er zijn geen farmacokinetische interacties tussen
lamotrigine en pregabaline.

Gebruik van topiramaat veroorzaakte geen veranderingen in de plasmaconcentraties van lamotrigine.
Toediening van lamotrigine resulteerde in een 15% toename in de topiramaatconcentraties.

In een studie bij patiënten met epilepsie had de gelijktijdige toediening van zonisamide (200 tot 400
mg/dag) met lamotrigine (150 tot 500 mg/dag) gedurende 35 dagen geen significant effect op de
farmacokinetiek van lamotrigine.

Alhoewel veranderingen in de plasmaconcentraties van andere anti-epileptica zijn gemeld, hebben
gecontroleerde onderzoeken niet bewezen dat lamotrigine van invloed is op de plasmaconcentraties
van gelijktijdig toegediende anti-epileptica. Bewijs uit in vitro onderzoeken laat zien dat lamotrigine
andere anti-epileptica niet verdringt van de eiwitbindingsplaatsen.

Interacties met andere psycho-actieve middelen

De farmacokinetiek van lithium na toediening van 2 gram watervrij lithiumgluconaat tweemaal daags
gedurende zes dagen, bleek bij 20 gezonde vrijwilligers niet te veranderen na co-administratie van 100
mg/dag lamotrigine.

Lamictal tabletten SmPC vR01.1

15

---

Bij 12 personen hadden meervoudige orale doseringen bupropion geen statistisch significante effecten
op de farmacokinetiek van een enkelvoudige dosering lamotrigine. Deze doseringen veroorzaakten
slechts een geringe toename in de AUC van lamotrigineglucuronide.

In een onderzoek met gezonde, volwassen vrijwilligers verlaagde 15 mg olanzapine de AUC en Cmax
van lamotrigine gemiddeld met respectievelijk 24% en 20%. De verwachting is dat een effect in deze
orde van grootte over het algemeen niet klinisch relevant is. Lamotrigine in een dosering van 200 mg
had geen invloed op de farmacokinetiek van olanzapine.

Bij 14 gezonde, volwassen vrijwilligers hadden meervoudige orale doseringen van 400 mg lamotrigine
per dag geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van een enkele dosering van 2 mg
risperidon. Na gelijktijdige toediening van 2 mg risperidon met lamotrigine meldden 12 van de 14
vrijwilligers somnolentie vergeleken met 1 op de 20 na toediening van alleen risperidon en geen na
toediening van alleen lamotrigine.

In vitro experimenten toonden aan dat de vorming van de primaire metaboliet van lamotrigine, het 2-
N-glucuronide, minimaal geremd werd door co-incubatie met amitriptyline, bupropion, clonazepam,
haloperidol of lorazepam. Deze experimenten suggereerden ook dat het onwaarschijnlijk is dat het
metabolisme van lamotrigine geremd wordt door clozapine, fluoxetine, fenelzine, risperidon, sertraline
of trazodon. Bovendien suggereerde een onderzoek van het metabolisme van bufuralol met gebruik
van menselijke levermicrosoompreparaten dat lamotrigine de klaring van geneesmiddelen,
voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2D6, niet zou reduceren.

Interacties met hormonale anticonceptiva

Effect van hormonale anticonceptiva op de farmacokinetiek van lamotrigine
In een onderzoek bij 16 vrouwelijke vrijwilligers, veroorzaakte een dosering van 30 g
ethinylestradiol/150 g levonorgestrel in een orale combinatie anticonceptiepil een ongeveer
tweevoudige toename in de klaring van oraal gegeven lamotrigine. Dit resulteerde in een gemiddelde
afname in de lamotrigine AUC en Cmax van respectievelijk 52% en 39%. De
serumlamotrigineconcentraties namen toe tijdens de week van inactieve medicatie (waaronder de
pilvrije week), waarbij de pre-dosisconcentraties aan het einde van de week van inactieve medicatie
gemiddeld ongeveer het tweevoudige bedroegen van de week met co-behandeling (zie rubriek 4.4). Er
zouden geen aanpassingen van de aanbevolen dosistitratierichtlijnen voor lamotrigine nodig moeten
zijn wanneer alleen gekeken wordt naar het gebruik van hormonale anticonceptiva. De
onderhoudsdosering lamotrigine dient echter in de meeste gevallen te worden verhoogd of verlaagd als
wordt gestart of gestopt met het gebruik van hormonale anticonceptiva (zie rubriek 4.2).

Het effect van lamotrigine op de farmacokinetiek van hormonale anticonceptiva
In een onderzoek bij 16 vrouwelijke vrijwilligers had een steady state dosering van 300 mg
lamotrigine geen effect op de farmacokinetiek van de ethinylestradiolcomponent van een orale
combinatie anticonceptiepil. Er werd een bescheiden toename in orale klaring van de levonorgestrel-
component waargenomen. Deze toename resulteerde in een gemiddelde reductie van respectievelijk
19% en 12% in de AUC en Cmax van levonorgestrel. Metingen van FSH, LH en estradiol in het serum
tijdens het onderzoek wezen bij sommige vrouwen op enig verlies van de onderdrukking van de
ovariumhormoonactiviteit. Uit meting van het serumprogesteron bleek echter dat er geen hormonaal
bewijs was van ovulatie bij een van de 16 personen. De invloed die de kleine toename in
levonorgestrelklaring en de veranderingen in serum FSH en LH op de ovulatoire activiteit van de
eierstokken heeft, is onbekend (zie rubriek 4.4). De effecten van doseringen lamotrigine anders dan
300 mg/dag zijn niet bestudeerd en onderzoeken met andere vrouwelijke hormoonpreparaten zijn niet
uitgevoerd.

Interacties met andere geneesmiddelen

In een onderzoek bij 10 mannelijke vrijwilligers verhoogde rifampicine de lamotrigineklaring en
verkortte het de halfwaardetijd van lamotrigine vanwege de inductie van de leverenzymen die
Lamictal tabletten SmPC vR01.1

16

---

verantwoordelijk zijn voor de glucuronidering. Bij patiënten die gelijktijdig met rifampicine behandeld
worden dient het geschikte behandelschema te worden gevolgd (zie rubriek 4.2).

In een onderzoek bij gezonde vrijwilligers zorgde lopinavir/ritonavir globaal voor een halvering van
de plasmaconcentraties van lamotrigine, waarschijnlijk via inductie van de glucuronidering. Bij
patiënten die tegelijkertijd werden behandeld met lopinavir/ritonavir dient het aanbevolen
behandelschema te worden gevolgd (zie rubriek 4.2).

4.6 Zwangerschap en borstvoeding

Risico gerelateerd aan anti-epileptica in het algemeen

Aan vrouwen in de vruchtbare leeftijd dient het advies van een specialist te worden gegeven. De
noodzaak van behandeling met anti-epileptica moet worden beoordeeld wanneer een vrouw van plan
is zwanger te worden. Het plotseling staken van de behandeling met anti-epileptica moet worden
vermeden bij vrouwen die voor epilepsie behandeld worden, aangezien dit kan leiden tot
doorbraakinsulten die ernstige gevolgen zouden kunnen hebben voor de vrouw en het ongeboren kind.

Het risico op congenitale misvormingen is verhoogd met een factor 2 tot 3 bij de kinderen van
moeders die met anti-epileptica behandeld werden, vergeleken met de verwachte incidentie van circa
3% in de algemene populatie. De meest gemelde defecten zijn gespleten lip, cardiovasculaire
misvormingen en defecten van de neurale buis. Behandeling met meerdere anti-epileptica tegelijkertijd
is geassocieerd met een hoger risico op congenitale misvormingen dan monotherapie en daarom moet,
indien mogelijk, voor monotherapie worden gekozen.

Risico gerelateerd aan lamotrigine

Zwangerschap
Epidemiologische onderzoeken waarbij in totaal circa 2.000 vrouwen gedurende de zwangerschap
waren blootgesteld aan monotherapie met lamotrigine, kunnen een verhoogd risico op congenitale
misvormingen niet uitsluiten. Eén studierapport heeft een verhoogde incidentie van gespleten
verhemeltes gemeld. Gegevens van andere databases hebben deze bevinding niet bevestigd. Uit
dieronderzoek is ontwikkelingstoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).

Als behandeling met lamotrigine tijdens de zwangerschap nodig wordt geacht, wordt de laagst
mogelijke therapeutische dosering aanbevolen.

Lamotrigine heeft een licht remmend effect op de dihydrofoliumzuurreductase en zou daarom in
theorie kunnen leiden tot een verhoogd risico op embryofoetale schade door verlaging van de
foliumzuurspiegels (zie rubriek 4.4). Foliumzuursuppletie in de periode waarin men probeert zwanger
te worden en gedurende de vroege zwangerschap wordt sterk aanbevolen.

Fysiologische veranderingen gedurende de zwangerschap kunnen van invloed zijn op de
lamotriginespiegels en/of het therapeutisch effect. Er zijn meldingen geweest van daling van de
lamotrigineplasmaspiegels tijdens de zwangerschap met een mogelijk risico op het verlies van de
controle op de aanvallen. Na de geboorte kunnen de lamotriginespiegels snel stijgen met een risico op
dosis-gerelateerde bijwerkingen. Daarom dienen de serumspiegels van lamotrigine vóór, tijdens en na
de zwangerschap en vlak na de bevalling gevolgd te worden. Zonodig dient de dosis te worden
aangepast om de lamotriginespiegel van vóór de zwangerschap te handhaven of te worden aangepast
op geleide van de klinische respons. Bovendien dient na de geboorte gecontroleerd te worden op
dosisgerelateerde bijwerkingen.

Borstvoeding
Gegevens tonen aan dat lamotrigine wordt uitgescheiden in de moedermelk. Bij sommige zuigelingen
die borstvoeding krijgen, kunnen zodanige serumconcentraties lamotrigine bereikt worden, dat
farmacologische effecten kunnen optreden.

Lamictal tabletten SmPC vR01.1

17

---

De mogelijke voordelen van borstvoeding moeten worden afgewogen tegen de potentiële risico's op
bijwerkingen die bij de zuigeling kunnen optreden. Indien een vrouw besluit borstvoeding te geven
terwijl zij lamotrigine gebruikt, dan dient de zuigeling te worden gecontroleerd op bijwerkingen.

Vruchtbaarheid
Uit dieronderzoek is geen afwijking in de vruchtbaarheid gebleken (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Aangezien de individuele reactie op de behandeling met anti-epileptica varieert, dienen patiënten die
Lamictal gebruiken om hun epilepsie te behandelen, hun arts te raadplegen met specifieke vragen
omtrent autorijden en epilepsie.

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. Twee onderzoeken bij vrijwilligers hebben aangetoond dat het effect van
lamotrigine op de fijne visuele motorische coördinatie, de oogbewegingen, het slingerend lichaam en
de subjectieve sedatieve effecten niet verschilde van het placebo-effect. In klinische onderzoeken met
lamotrigine zijn bijwerkingen met een neurologisch karakter zoals duizeligheid en diplopie gemeld.
Daarom dienen patiënten die met Lamictal behandeld worden eerst na te gaan welk effect de
behandeling op hen heeft voordat zij gaan autorijden of machines bedienen.

4.8 Bijwerkingen

De bijwerkingen zijn onderverdeeld in rubrieken met betrekking tot epilepsie en bipolaire aandoening,
gebaseerd op de gegevens die momenteel beschikbaar zijn. Beide rubrieken dienen echter
geraadpleegd te worden indien naar het algehele veiligheidsprofiel van lamotrigine wordt gekeken.

Bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentie gebruik makend van de hier vermelde conventie: zeer
vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1.000), zeer
zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Epilepsie

Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer zelden:
hematologische afwijkingen, waaronder neutropenie, leukopenie, anemie,
trombocytopenie, pancytopenie, aplastische anemie, agranulocytose
Niet bekend:
lymfadenopathie

Hematologische afwijkingen en lymfadenopathie kunnen al dan niet geassocieerd zijn met het
overgevoeligheidssyndroom (zie Immuunsysteemaandoeningen**).

Immuunsysteemaandoeningen
Zeer zelden:
overgevoeligheidssyndroom** (waaronder symptomen als koorts,
lymfadenopathie, gezichtsoedeem, bloed- en leverafwijkingen, gedissemineerde
intravasculaire stolling en multi-orgaanfalen)

** Rash is eveneens gemeld als onderdeel van een overgevoeligheidssyndroom dat gepaard gaat met
een scala aan systemische symptomen, waaronder koorts, lymfadenopathie, gezichtsoedeem en bloed-
en leverafwijkingen. Dit syndroom vertoont een uiteenlopende klinische ernst en kan in een enkel
geval leiden tot een gedissemineerde intravasculaire stolling en multi-orgaanfalen. Het is belangrijk op
te merken dat vroege tekenen van overgevoeligheid (bijv. koorts, lymfadenopathie) aanwezig kunnen
zijn terwijl huiduitslag niet duidelijk waarneembaar is. Indien deze tekenen en symptomen aanwezig
zijn, moet de patiënt onmiddellijk worden beoordeeld en moet de Lamictal therapie worden gestaakt
als een andere oorzaak niet kan worden vastgesteld.

Lamictal tabletten SmPC vR01.1

18

---

Psychische stoornissen
Vaak: agressie,
prikkelbaarheid
Zeer zelden:
verwarring, hallucinaties, tics

Zenuwstelselaandoeningen
Tijdens klinische onderzoeken bij monotherapie:
Zeer vaak:
hoofdpijn
Vaak:
somnolentie, duizeligheid, tremor, insomina
Soms: ataxie
Zelden: nystagmus

Tijdens andere klinische onderzoeken:
Zeer vaak:
somnolentie, ataxie, duizeligheid, hoofdpijn
Vaak:
nystagmus, tremor, insomnia
Zeer zelden:
agitatie, onzekerheid, bewegingsstoornissen, verergering van de ziekte van
Parkinson, extrapiramidale effecten, choreo-athetose, toegenomen
aanvalsfrequentie
Niet bekend:
aseptische meningitis

Er zijn meldingen dat lamotrigine parkinsonistische symptomen kan verergeren bij patiënten met
preëxistente ziekte van Parkinson, en geïsoleerde meldingen van extrapiramidale effecten en choreo-
athetose bij patiënten bij wie deze onderliggende ziekte niet aanwezig is.

Oogaandoeningen
Tijdens klinische onderzoeken bij monotherapie:
Zelden:
diplopie, wazig zien

Tijdens ander klinisch onderzoek:
Zeer vaak:
diplopie, wazig zien
Zelden: conjunctivitis

Maagdarmstelselaandoeningen
Tijdens klinische onderzoeken bij monotherapie:
Vaak:
misselijkheid, braken, diarree

Tijdens ander klinisch onderzoek:
Zeer vaak:
misselijkheid, braken
Vaak: diarree

Lever- en galaandoeningen
Zeer zelden:
leverfalen, leverdisfunctie, toenames in leverfunctietesten

Leverdisfunctie treedt meestal op samen met overgevoeligheidsreacties, maar er is een enkel geval
gemeld zonder duidelijke tekenen van overgevoeligheid.

Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
huiduitslag
Zelden: Stevens-Johnson-syndroom
Zeer zelden:
toxische epidermale necrolyse

In dubbelblinde, adjunctieve klinische onderzoeken bij volwassenen trad huiduitslag op bij maximaal
10% van de patiënten die lamotrigine gebruikten en bij 5% van de patiënten die placebo gebruikten.
De huiduitslag leidde bij 2% van de patiënten tot het staken van de lamotriginebehandeling. Deze rash,
meestal maculo-papulair van aard, trad over het algemeen op binnen acht weken na het starten van de
behandeling en verdwijnt na het staken van de behandeling met Lamictal (zie rubriek 4.4).

Lamictal tabletten SmPC vR01.1

19

---

Er zijn meldingen gedaan van ernstige, potentieel levensbedreigende huiduitslag, waaronder Stevens-
Johnson-syndroom en toxische epidermale necrolyse (Lyell's syndroom). Alhoewel de meeste
patiënten herstellen na het staken van de lamotrigine behandeling komt bij sommige patiënten
irreversibele littekenvorming voor en er zijn zeldzame meldingen van overlijden in dit verband (zie
rubriek 4.4).

Het algehele risico op rash lijkt een sterke samenhang te hebben met:


- hoge initiële doses lamotrigine en overschrijding van de aanbevolen dosistitratie in de
lamotrigine behandeling (zie rubriek 4.2)

- gelijktijdig gebruik van valproaat (zie rubriek 4.2)

Rash is eveneens gemeld als onderdeel van het overgevoeligheidssyndroom dat in verband is gebracht
met een scala aan systemische symptomen (zie Immuunsysteemaandoeningen**).

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer zelden:
lupusachtige reacties

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: moeheid

Bipolaire aandoening

Voor een totaal veiligheidsprofiel van lamotrigine dienen de hieronder vermelde bijwerkingen te
worden beoordeeld samen met de bijwerkingen vermeld voor epilepsie.

Zenuwstelselaandoeningen
Tijdens klinisch onderzoek naar bipolaire aandoening:
Zeer vaak:
hoofdpijn
Vaak:
agitatie, somnolentie, duizeligheid

Maagdarmstelselaandoeningen
Tijdens klinisch onderzoek naar bipolaire aandoening:
Vaak: droge
mond

Huid- en onderhuidaandoeningen
Tijdens klinisch onderzoek naar bipolaire aandoening:
Zeer vaak:
huiduitslag
Zelden: Stevens-Johnson-syndroom

Na beoordeling van alle onderzoeken met lamotrigine bij een bipolaire aandoening (gecontroleerd en
ongecontroleerd) bleek huiduitslag bij 12% van de met lamotrigine behandelde patiënten voor te
komen. In gecontroleerde klinische onderzoeken bij patiënten met een bipolaire aandoening bleek
huiduitslag bij 8% van de patiënten die met lamotrigine en bij 6% van de patiënten die met placebo
werden behandeld, voor te komen.

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Tijdens klinisch onderzoek naar bipolaire aandoening:
Vaak: artralgie

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Tijdens klinisch onderzoek naar bipolaire aandoening:
Vaak: pijn,
rugpijn

Lamictal tabletten SmPC vR01.1

20

---

4.9 Overdosering

Symptomen en tekenen

Acute inname van doseringen van meer dan 10 tot 20 maal de maximale therapeutische dosering is
gemeld. Overdosering leidde tot symptomen zoals nystagmus, ataxie, verminderd bewustzijn en coma.

Behandeling

In geval van een overdosering dient de patiënt in het ziekenhuis te worden opgenomen en de juiste
ondersteunende behandeling te krijgen. Behandelingen gericht om de absorptie te verminderen
(geactiveerd kool, laxantia of maagspoeling) moeten worden gebruikt indien geïndiceerd. Er is geen
ervaring met hemodialyse als behandeling van een overdosering. Bij zes gezonde vrijwilliger

---

Gevonden op deze pagina:

• geneesmiddelen: amitriptyline, carbamazepine, clonazepam, clozapine, estradiol, ethinylestradiol, fenobarbital, fluoxetine, gabapentine, haloperidol, lamictal, lamotrigine, levetiracetam, lithium, lorazepam, olanzapine, oxcarbazepine, rifampicine, risperidon, sertraline, topiramaat.
• stoffen: amitriptyline, carbamazepine, clonazepam, clozapine, estradiol, ethinylestradiol, felbamaat, fenobarbital, fenytoine, fluoxetine, gabapentine, haloperidol, lamotrigine, levetiracetam, levonorgestrel, lorazepam, olanzapine, oxcarbazepine, pregabaline, primidon, rifampicine, risperidon, ritonavir, sertraline, topiramaat, zonisamide.
• bedrijven: glaxosmithkline.