Lariam tabletten 250 mg
Registratienummer: RVG 25365//11154
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lariam®, tabletten 250 mg
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 tablet bevat als werkzame substantie 274,09 mg
mefloquinehydrochloride, overeenkomend met
250 mg
mefloquine.
Bevat lactose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE
VORM
Tabletten (met gekruiste breukgleuven) voor orale toediening.
4. KLINISCHE
GEGEVENS
4.1 Therapeutische
indicaties
Het verdient aanbeveling bij het voorschrijven van antimalaria middelen rekening te houden met de
richtlijnen, die door het Landelijk Coördinatiecentrum Reizigersadvisering (LCR) in overeenstemming
met de richtlijnen van de Wereld Gezondheidsorganisatie (WHO) zijn uitgevaardigd.
Therapie, profylaxe van malaria.
Therapie: Lariam is bestemd voor de orale behandeling van malaria, in het bijzonder wanneer deze
wordt veroorzaakt door
P. falciparum-stammen die resistent zijn tegen andere antimalariamiddelen.
Lariam kan ook worden toegepast voor de behandeling van
P. vivax en gemengde malaria.
Profylaxe: Lariam wordt aanbevolen voor reizigers naar malariagebieden waar een groot infectierisico
bestaat voor stammen van
P. falciparum die resistent zijn tegen andere antimalariamiddelen.
4.2 Dosering en wijze van toediening Wijze van toediening
Mefloquine heeft een bittere en enigszins branderige smaak. Lariam tabletten dienen in hun geheel te
worden ingenomen, bij voorkeur na de maaltijd, met tenminste één glas vloeistof.
Voor toediening aan kleine kinderen en personen die niet in staat zijn de hele tablet in te slikken
kunnen de tabletten worden gebroken en gesuspendeerd in een beetje water, melk of een andere drank.
*Curatieve behandeling
De aanbevolen totale therapeutische dosis van mefloquine voor niet-immune patiënten bedraagt 20-25
mg per kg lichaamsgewicht. Een lagere totale dosis Lariam van 15 mg per kg kan voldoende zijn voor
personen die gedeeltelijk immuun zijn. Derhalve dienen
niet-immune patiënten die meer dan 45 kg wegen totaal 1250-1500 mg mefloquine in te nemen (5-6 Lariam tabletten) terwijl
gedeeltelijk immune patiënten van hetzelfde gewicht 750-1000 mg (3-4 Lariam tabletten) dienen in te
nemen. Zie onderstaande tabel.
1
Aanbevolen totale therapeutische dosering van Lariam tabletten in verhouding tot het
lichaamsgewicht en de immuniteitsstatus*
_____________________________________________________________________
Niet-immune
patiënten
Gedeeltelijk immune patiënten
_____________________________________________________________________
5-20 kg**
¼ tablet/2,5-3 kg
¼ tablet/4 kg
1 tablet/10-12 kg
1 tablet/16 kg
20-30 kg
2-3 tabletten
1½-2 tabletten
>30-45 kg
3-4 tabletten
2-3 tabletten
>45-60 kg
5 tabletten
3 tabletten
>60 kg***
6 tabletten
4 tabletten
_____________________________________________________________________
*
Door de totale curatieve dosering te splitsen in 2 of 3 doses (bijvoorbeeld 3+1, 3+2, of 3+2+1 tabletten),
met een afzonderlijk tijdsinterval van 6 tot 8 uur kunnen bijwerkingen worden voorkomen of de ernst ervan
worden verminderd.
** De ervaring met Lariam bij zuigelingen die jonger zijn dan 3 maanden of minder dan 5 kg wegen, is
beperkt.
*** Er is geen ervaring met toepassing van totale doseringen van meer dan 6 tabletten bij zeer zware patiënten.
Aan patiënten die binnen 30 minuten na inname van het geneesmiddel braken, dient een tweede
volledige dosis te worden gegeven. Treedt het braken 30-60 minuten na een toediening op dan dient
een additionele halve dosis te worden gegeven. Na de behandeling van
P. vivax malaria moet een
recidief profylaxe met een 8-aminoquinolinederivaat (bijvoorbeeld primaquine) worden overwogen
teneinde de levervormen te elimineren.
Een alternatieve behandeling dient te worden overwogen indien een volledige behandelingskuur met
Lariam niet tot een verbetering binnen 48-72 uur leidt. Wanneer malaria toch doorbreekt tijdens de
profylaxe met Lariam moet zorgvuldig worden nagegaan welk antimalariamiddel therapeutisch
gebruikt kan worden. Voor het gebruik van halofantrine zie rubriek 4.4 en 4.5.
Lariam kan worden gegeven bij ernstige acute malaria na een inleidende kuur van kinine intraveneus
gedurende tenminste 2-3 dagen. Interacties, die aanleiding geven tot bijwerkingen, kunnen voor een
belangrijk deel worden voorkomen door een interval van tenminste 12 uur na de laatste kininedosis in
acht te nemen.
In gebieden met multiresistente malaria zijn gunstige therapeutische effecten van een inleidende
behandeling met artemisinine of een derivaat ervan, indien beschikbaar, gevolgd door toediening van
Lariam, gerapporteerd.
Patiënten dienen met de mogelijkheid rekening te houden, dat opnieuw een infectie of een verergering
kan optreden na een effectieve antimalariabehandeling.
"Stand by"-behandeling:
Lariam kan bij volwassenen worden voorgeschreven als "stand by"-geneesmiddel indien directe
medische hulp niet voorhanden is. De zelfbehandeling dient te worden begonnen met een initiële dosis
van circa 15 mg per kg lichaamsgewicht; voor patiënten die 45 kg of meer wegen, dient de initiële
dosis derhalve 3 Lariam tabletten te bedragen. Mocht het niet mogelijk zijn binnen 24 uur
professionele medische hulp te verkrijgen en er treden geen ernstige bijwerkingen op, dan dient een
2
tweede gedeelte van de totale therapeutische dosering (2 tabletten bij patiënten die 45 kg of meer
wegen) 6 tot 8 uur later te worden ingenomen. Patiënten, die zwaarder zijn dan 60 kg, dienen een extra
tablet 6 tot 8 uur na de tweede dosis in te nemen (zie voorgaande passage). Patiënten moet worden
aangeraden een arts te raadplegen bij de eerste gelegenheid die zich voordoet, ook indien zij menen
volledig hersteld te zijn.
Het wordt aanbevolen de profylactische behandeling één week na de beëindiging van de "stand by"
behandeling te hervatten.
Profylaxe
De aanbevolen profylactische dosis van Lariam is ongeveer 5 mg per kg lichaamsgewicht één keer per
week.
Het volgende doseringsschema kan als richtlijn dienen:
1. Volwassenen en kinderen met een lichaamsgewicht van meer dan 45 kg
Voor personen, die meer dan 45 kg wegen, bedraagt de profylactische dosis 250 mg mefloquine
(1 Lariam tablet) één keer per week.
2. Kinderen en volwassenen van 15 t/m 45 kilogram
15 - 19 kg
¼ tablet per week
20 - 30 kg
½ tablet per week
31 - 45 kg
¾ tablet per week
De klinische ervaring met het profylactisch gebruik bij kinderen jonger dan 2 jaar of die minder wegen
dan 15 kg is beperkt.
3. Ouderen
Er is geen specifieke dosisaanpassing vereist voor ouderen. Zij vallen wel onder rubriek 4.3 en 4.4.
4. Begin van de profylactische behandeling
De eerste dosis dient tenminste één week (bij voorkeur 3 weken) voor de aankomst in een endemisch
gebied te worden genomen. Mocht dit niet mogelijk zijn dan moet een oplaaddosis worden gegeven:
voor volwassenen, die zwaarder zijn dan 45 kg, betekent dit 1 Lariam tablet (250 mg mefloquine) per
dag gedurende 3 opeenvolgende dagen (dag 1, 2 en 3), gevolgd door 1 tablet op dag 8 en vervolgens
elke week 1 tablet. In bepaalde gevallen, bijvoorbeeld wanneer een reiziger andere geneesmiddelen
gebruikt, kan het gewenst zijn 2-3 weken voor vertrek met de profylaxe te beginnen om er zeker van te
zijn dat de combinatie van geneesmiddelen goed verdragen wordt.
Wekelijkse doses dienen altijd op dezelfde dag van de week te worden ingenomen.
Om het malariarisico na het verlaten van een endemisch gebied te verkleinen, moet de profylaxe
gedurende de daarop volgende 4 weken worden voortgezet.
Indien profylaxe met Lariam mislukt dient zorgvuldig te worden nagegaan welk antimalariamiddel als
therapie gebruikt kan worden. Voor het gebruik van halofantrine zie rubriek 4.4 en 4.5.
4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of verwante stoffen (b.v. kinine en kinidine) of voor
één van de hulpstoffen.
Bij patiënten met psychiatrische stoornissen of convulsies in de anamnese dient Lariam niet
profylactisch te worden voorgeschreven.
Totdat nadere gegevens bekend zijn dient Lariam niet profylactisch te worden gebruikt bij patiënten
met ernstige leverinsufficiëntie. Voor minder ernstige leverinsufficiëntie zie rubriek 4.4.
3
4.4 Bijzondere
waarschuwingen
en voorzorgen bij gebruik
Bij patiënten met epilepsie kan Lariam de kans op convulsies doen toenemen. Lariam dient derhalve
bij dergelijke patiënten alleen worden voorgeschreven voor curatieve behandeling en uitsluitend indien
er dwingende medische redenen voor het gebruik zijn (zie rubriek 4.5).
Lariam moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een licht tot matig gestoorde
leverfunctie omdat de eliminatie van het geneesmiddel kan worden vertraagd en daardoor een
aanzienlijke cumulatie bij herhaalde dosering kan optreden. Zie ook rubriek 4.3.
Gegevens over toepassing van mefloquine bij patiënten met nierinsufficiëntie zijn beperkt. De
beschikbare gegevens wijzen op vergelijkbare verdraagzaamheid van mefloquine als bij patiënten met
normale nierfunctie. De dosering behoeft niet te worden aangepast bij verminderde nierfunctie.
Vanwege het risico op een potentieel fatale verlenging van de QTc interval dient halofantrine niet
gelijktijdig met Lariam behandeling voor profylaxe of behandeling van malaria of binnen 15 weken na
de laatste dosis van Lariam te worden gegeven (zie rubriek 5.2).
Als gevolg van een stijging van de plasmaconcentraties en een toename van de halfwaardetijd van
mefloquine bij gelijktijdig gebruik met
ketoconazol, kan ook bij gebruik van
ketoconazol gelijktijdig
met Lariam voor profylaxe of behandeling van malaria of binnen 15 weken na de laatste dosis van
Lariam een verlenging van de QTc interval worden verwacht (zie rubriek 4.5 en 5.2).
Voorzichtigheid is geboden voor personen die last hebben van duizeligheid, evenwichtsstoornissen of
andere aandoeningen van het centrale of perifere zenuwstelsel in verband met activiteiten waarvoor
oplettendheid en een fijne motorische coördinatie vereist zijn.
Het gebruik van Lariam dient te worden gestaakt indien acute angst, depressie, rusteloosheid of
verwardheid optreden tijdens de profylactische toepassing van Lariam.
Na behandeling van gemengde
P. falciparum/
P. vivax malaria met Lariam, dient een herhaalde
profylaxe met een 8-aminoquinoline derivaat (bijvoorbeeld primaquine) te worden overwogen om de
levervormen van
P. vivax te elimineren.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of
glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Gelijktijdige toediening van Lariam met verwante stoffen (kinine, kinidine en chloroquine bijv.) kan
elektrocardiografische afwijkingen veroorzaken en de kans op convulsies verhogen (zie rubriek 4.2:
Curatieve behandeling). Er zijn aanwijzingen dat het gebruik van halofantrine tijdens behandeling met
Lariam voor profylaxe of behandeling van malaria of binnen 15 weken na de laatste dosis van Lariam
een significante verlenging van de QTc interval veroorzaakt (zie rubriek 4.4).
Als gevolg van een stijging van de plasmaconcentraties en een toename van de halfwaardetijd van
mefloquine bij gelijktijdig gebruik met ketoconazol, kan ook bij gebruik van ketoconazol gelijktijdig
met Lariam voor profylaxe of behandeling van malaria of binnen 15 weken na de laatste dosis van
Lariam een verlenging van de QTc interval worden verwacht (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Klinisch significante QTc verlenging is niet gezien bij het gebruik van mefloquine alleen.
Dit schijnt de enige klinisch relevante interactie van deze aard met Lariam te zijn, hoewel theoretisch
gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen, waarvan bekend is dat ze de prikkelgeleiding van
het hart beïnvloeden (bijv. anti-arrhythmica of ß-receptorblokkerende stoffen, calciumantagonisten,
antihistaminica of H1-blokkerende substanties, tricyclische antidepressiva en fenothiazines), ook kan
bijdragen aan verlenging van het QTc-interval. Er zijn geen gegevens beschikbaar die overtuigend
vaststellen dat gelijktijdig gebruik van mefloquine met deze geneesmiddelen invloed heeft op de
cardiale functies.
4
Bij patiënten die anticonvulsiva gebruiken (bijv. valproïnezuur,
carbamazepine,
fenobarbital of
fenytoïne) kan gelijktijdig gebruik van Lariam de kans op insulten vergroten. Een doseringsaanpassing
van de anticonvulsieve medicatie kan in sommige gevallen noodzakelijk zijn.
Wanneer Lariam gelijktijdig met een oraal levend tyfusvaccin wordt ingenomen, kan vermindering
van de immuniteit, die door dergelijke vaccins wordt bewerkstelligd, niet worden uitgesloten. Dit type
vaccinatie dient daarom tenminste drie dagen voor de eerste inname van Lariam te zijn voltooid.
Andere geneesmiddeleninteracties zijn niet bekend. Niettemin dienen de effecten van Lariam op
reizigers die co-medicatie gebruiken, in het bijzonder anticoagulantia of antidiabetica, voor het vertrek
te worden gecontroleerd.
Andere potentiële interacties
Mefloquine remt of induceert niet het cytochroom P450 enzymsysteem. Daarom is het niet te
verwachten dat het metabolisme van geneesmiddelen die gelijktijdig met mefloquine worden gebruikt,
wordt beïnvloed.
Remmers of inductoren van het isoenzym CYP3A4 kunnen echter de farmacokinetiek/ het
metabolisme van mefloquine veranderen, wat kan leiden tot een toename, respectievelijk afname van
de mefloquine plasmaconcentraties.
CYP3A4 remmers
Een studie met betrekking tot de farmacokinetiek bij gezonde vrijwilligers liet zien dat gelijktijdig
gebruik van ketoconazol, een sterke CP3A4 remmer, de plasmaconcentraties en de halfwaardetijd van
mefloquine deed toenemen.
CYP3A4 inductoren
Het langetermijn gebruik van
rifampicine, een sterke CYP3A4 inductor, veroorzaakte een afname van
de plasmaconcentratie en de halfwaardetijd van mefloquine.
Substraten en remmers van P-glycoproteïne
In vitro onderzoek heeft aangetoond dat mefloquine een substraat en een remmer is van het
P-glycoproteïne. Daarom kunnen geneesmiddelinteracties ook optreden bij geneesmiddelen die een
substraat zijn van dit transporteiwit, of waarvan bekend is dat ze de expressie ervan kunnen
veranderen. De klinische relevantie van deze interacties is tot op heden niet bekend.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding Gebruik tijdens de zwangerschap
Over het gebruik van Lariam tijdens de zwangerschap bij de mens bestaan onvoldoende gegevens om
de mogelijke schadelijkheid te kunnen beoordelen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Klinische
ervaring met Lariam heeft echter geen aanwijzingen voor embryotoxische of teratogene effecten
opgeleverd. Niettemin mag bij zwangerschap Lariam alleen tijdens het eerste trimester curatief worden
toegepast indien het verwachte voordeel het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigt. Vrouwen in
de vruchtbare leeftijd dient te worden aangeraden anticonceptie toe te passen tijdens malariaprofylaxe
met Lariam en gedurende 3 maanden na de laatste profylactische dosis. Malariaprofylaxe met Lariam
kan worden overwogen vanaf de vierde maand van de zwangerschap.
Gebruik tijdens het geven van borstvoeding
Mefloquine wordt in geringe hoeveelheden uitgescheiden in de moedermelk.
Uit beschikbare gegevens is niet gebleken dat er aanwijzingen zijn voor bijwerkingen bij de
zuigelingen van wie de moeders Lariam gebruiken.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
5
Curatieve behandeling
Mefloquine kan duizeligheid, evenwichtsstoornissen en neuro-psychiatrische reacties veroorzaken.
Dienovereenkomstig wordt aanbevolen gedurende de behandeling met mefloquine geen activiteiten te
ondernemen die betrekking hebben op het besturen van voertuigen of het uitvoeren van taken, waarbij
een nauwgezette coördinatie en ruimtelijk onderscheidingsvermogen is vereist. Patiënten dienen
dergelijke activiteiten te vermijden gedurende tenminste drie weken na het therapeutisch gebruik.
Profylactisch gebruik
Voorzichtigheid dient betracht te worden met het besturen van voertuigen, vliegtuigen en het bedienen
van machines, daar duizeligheid, evenwichtsstoornissen en neuropsychiatrische reacties zijn
gerapporteerd gedurende het gebruik van Lariam. Hiermee dient rekening te worden gehouden tot drie
weken na het gebruik van Lariam.
Bij een klein aantal patiënten is gemeld dat duizeligheid, draaierigheid en evenwichtsstoornissen
maanden kan aanhouden na het stoppen van de behandeling (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen Bij doses die worden gegeven bij acute malaria, kan het voorkomen dat bijwerkingen van Lariam niet
te onderscheiden zijn van symptomen van de onderliggende ziekte.
De meest voorkomende bijwerkingen bij Lariam profylaxe, namelijk misselijkheid, braken en
duizeligheid, zijn in het algemeen van milde aard en kunnen afnemen bij voortgezet gebruik, ondanks
een toename van de plasmaspiegels.
De frequentie van bijwerkingen die gemeld zijn tijdens het gebruik van mefloquine voor profylaxe is
vergelijkbaar met de frequentie die voor andere chemoprofylactische behandelingen is gemeld. Het
bijwerkingenprofiel van mefloquine wordt gekenmerkt door een overhand van neuropsychologische
bijwerkingen.
Bijwerkingen die spontaan zijn gemeld of zijn waargenomen tijdens klinische studies zijn hieronder
omschreven. Bij ieder orgaansysteem zijn de bijwerkingen vermeld op de volgorde van frequentie
waarbij de frequentie als volgt wordt gedefinieerd:
Zeer vaak (1/10)
Vaak (1/100, <1/10)
Soms (1/1.000, <1/100)
Zelden (1/10.000, <1/1.000)
Zeer zelden (<1/10.000)
niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
Voedings- en stofwisselingsstoornissen (frequentie niet bekend): anorexia.
Psychische stoornissen (frequentie niet bekend): slaapstoornissen (slapeloosheid, abnormale dromen), agitatie, rusteloosheid, angst, depressie,
stemmingswisselingen, paniekaanvallen, verwardheid, hallucinaties, agressie, psychotische of
paranoïde reacties.
Er zijn zelden gevallen gemeld van suïcidale gedachten, maar een verband met geneesmiddelgebruik is
niet vastgesteld.
Zenuwstelselaandoeningen (frequentie niet bekend):
duizeligheid, evenwichtsstoornissen, hoofdpijn en slaperigheid, syncope, convulsies, verslechterde
geheugen, sensorische en motorische neuropathieën (waaronder paresthesie, tremor en ataxie).
Geïsoleerde gevallen van encefalopathie zijn gemeld.
6
Oogaandoeninge (frequentie niet bekend): visuele stoornissen.
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen (frequentie niet bekend): duizeligheid, stoornissen aan het evenwichtsorgaan, waaronder tinnitus en verminderd gehoor.
Hartaandoeningen (frequentie niet bekend): tachycardie, palpitaties, bradycardie, onregelmatige hartslag, extrasystolen en andere voorbijgaande
veranderingen in de cardiale geleiding. Geïsoleerde gevallen van AV-blok zijn gemeld.
Bloedvataandoeningen (frequentie niet bekend): circulatiestoornissen (hypotensie, hypertensie, opvliegers)
Bloed- en lymfestelselaandoeningen (frequentie niet bekend): leukopenie of leukocytose, trombocytopenie.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen (frequentie niet bekend): dyspneu, zeer zeldzame gevallen van pneumonitis met een mogelijk allergische oorsprong zijn
gemeld.
Maagdarmstelselaandoeningen (frequentie niet bekend):
misselijkheid, braken, diarree en buikpijn, dyspepsie.
Huid- en onderhuidaandoeningen (frequentie niet bekend): uitslag, exantheem, erytheem, urticaria, jeuk, alopecia, hyperhidrose. Geïsoleerde gevallen van
erythema multiforme en het syndroom van Stevens-Johnson zijn gemeld.
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen (frequentie niet bekend): spierzwakte, spierkramp, myalgie, arthralgie.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen (frequentie niet bekend) oedeem, pijn op de borst, asthenie, malaise, vermoeidheid, koude rillingen, pyrexie,
overgevoeligheidsreacties variërend van lichte huidafwijkingen tot anafylaxie.
Bijwerkingen van Lariam kunnen voorkomen of aanhouden tot enkele weken na de laatste dosis, op
grond van de lange halfwaardetijd van mefloquine. Bij een klein aantal patiënten is gemeld dat
duizeligheid of draaierigheid en evenwichtsstoornis maanden kunnen aanhouden na het staken van de
therapie.
Bij onderzoek
in vitro en
in vivo werd geen hemolyse tengevolge van glucose-6-fosfaat-dehydrogenase
deficiëntie waargenomen.
4.9 Overdosering In geval van overdosering met Lariam kunnen de genoemde bijwerkingen in versterkte mate optreden.
De volgende procedure wordt daarbij aanbevolen: laten braken of maag spoelen al naar gelang de
situatie. Gedurende tenminste 24 uur de hartfunctie (indien mogelijk met ECG) en de
neuropsychiatrische status controleren. Voor zover noodzakelijk symptomatische en intensief
ondersteunende behandeling toepassen, vooral bij cardiovasculaire stoornissen.
5. FARMACOLOGISCHE
EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische
eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: malariamiddel, ATC-code: P01BC02
7
Mefloquine werkt op de aseksuele intra-erythrocytaire vormen van de menselijke malariaparasieten
Plasmodium falciparum,
P. vivax,
P. malariae en
P. ovale. Mefloquine is ook werkzaam gebleken
tegen malariaparasieten, die resistent waren tegen andere antimalariamiddelen, zoals chloroquine,
proguanil,
pyrimethamine en pyrimethamine-sulfonamide combinaties.
Mefloquineresistente stammen van
P. falciparum zijn waargenomen, hoofdzakelijk in delen van
Zuidoost-Azië.
Kruisresistentie tussen mefloquine en halofantrine is waargenomen.
5.2 Farmacokinetische
eigenschappen
a. Algemene eigenschappen van de werkzame stof
Absorptie: De absolute orale biologische beschikbaarheid van mefloquine is niet vastgesteld daar een
intraveneuze vorm niet beschikbaar is. De biologische beschikbaarheid van de tabletvorm, vergeleken
met de orale oplossing, was ruim 85%. De aanwezigheid van voedsel verhoogt de snelheid en mate
van absorptie en vergroot de biologische beschikbaarheid met ongeveer 40%. De
plasmaconcentratiepiek is 6-24 uur (gemiddeld ongeveer 17 uur) na een enkele dosis van Lariam. De
maximale plasmaconcentraties in g/l zijn grofweg equivalent aan de dosis in milligrammen
(bijvoorbeeld een enkele dosis van 1000 mg geeft een maximumconcentratie van ongeveer 1000 g/l).
Met een dosis van 250 mg één keer per week worden maximum steady state plasmaconcentraties van
1000-2000 g/l na 7-10 weken bereikt.
Distributie: Bij gezonde volwassenen bedraagt het schijnbare verdelingsvolume 13 tot 40 (gemiddeld
20) l/kg, hetgeen wijst op een uitgebreide weefselverdeling. Mefloquine kan accumuleren in
erytrocyten met parasieten bij een erytrocyt/plasma concentratieverhouding van ongeveer 2. De
eiwitbinding is ongeveer 98%. Klinisch onderzoek wijst op een minimale suppressieve
plasmaconcentratie van mefloquine in de orde van 600 g/l. Mefloquine passeert de placenta;
vier dagen na eenmalige dosering van 250 mg zijn in de moedermelk concentraties van ca. 15% van de
plasmaconcentraties gemeten.
Metabolisme: Mefloquine wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd door het cytochroom P450
systeem.
In vitro en
in vivo studies suggereerden sterk dat CYP3A4 de meest betrokken isovorm is. Er
zijn twee metabolieten van mefloquine bij de mens geïdentificeerd. De belangrijkste metaboliet, 2,8
bis trifluoromethyl 4 quinolinecarboxylzuur, is niet werkzaam tegen
P. falciparum.
In een studie bij gezonde vrijwilligers werd de carboxylzuurmetaboliet 2 tot 4 uur na orale toediening
van een enkelvoudige dosis mefloquine in het plasma gevonden. Na twee weken werden de maximale
plasmaconcentraties van de metaboliet bereikt, die ongeveer 50% hoger waren dan de
plasmaconcentraties van mefloquine. Daarna namen de concentraties in plasma van de belangrijkste
metabo-liet even snel af als die van mefloquine. De oppervlakte onder de plasma-concentratie-tijd
curve (AUC) van de belangrijkste metaboliet was 3 tot 5 keer groter dan die van de moedersubstantie.
De andere metaboliet, een alcohol, was slechts aanwezig in geringe hoeveelheden.
Eliminatie: In 15 studies bij gezonde vrijwilligers varieerde de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd
van mefloquine tussen 2 en 4 weken, met een gemiddelde van circa 3 weken. De totale klaring, die
hoofdzakelijk hepatisch verloopt, is in de orde van 30 ml/min. Mefloquine wordt hoofdzakelijk via de
gal en de faeces uitgescheiden. Bij vrijwilligers bedroeg de renale excretie van onveranderd
mefloquine en de belangrijkste metaboliet respectievelijk ongeveer 9% en 4% van de dosis. De
concentraties van de andere metabolieten in de urine konden niet worden gemeten.
Farmacokinetiek in speciale klinische situaties: Bij kinderen en ouderen zijn geen relevante aan leeftijd gebonden veranderingen waargenomen.
Er zijn geen farmacokinetische studies uitgevoerd bij patiënten met
nierinsufficiëntie omdat slechts
een gering deel van het middel renaal wordt geëlimineerd.
Mefloquine en zijn metaboliet worden nauwelijks verwijderd door hemodialyse.
Zwangerschap heeft geen klinisch relevante werking op de farmacokinetiek van mefloquine.
8
Gedurende
lange termijn profylaxe, blijft de eliminatie halfwaardetijd van mefloquine onveranderd.
b. Kenmerken bij patiënten
De resorptie van mefloquine kan bij ernstig zieke patiënten (zoals patiënten met hersenmalaria)
onvolledig zijn.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Mefloquine is teratogeen bij ratten en muizen en embryotoxisch bij konijnen wanneer het in hoge
doses (vijf- tot twintigmaal de aanbevolen humane dosis) wordt toegediend.
6. FARMACEUTISCHE
GEGEVENS
6.1 Lijst
van
hulpstoffen
Poloxameer 3800
Microkristallijn cellulose
Lactose
Maïszetmeel
Crospovidon
Ammoniumcalciumalginaat
Talk
Magnesiumstearaat
6.2 Gevallen
van
onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid 3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren De blisterstrips in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking Aluminium doordrukstrips: 8 tabletten.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Nederland B.V.
Beneluxlaan 2A
3446 GR Woerden
Nederland
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9
RVG 11154.
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING
28 april 1986
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Laatste gedeeltelijke herziening van de tekst: 6 mei 2010 betreft rubriek 4.4, 4.5, 4.7, 4.8 en 5.2
10
Printen
Doorsturen