Losartan kalium Jubilant 100 mg, filmomhulde tabletten
Registratienummer: RVG 103659
Jubilant Pharmaceuticals nv
Losartan kalium Jubilant 25 mg, filmomhulde tabletten
Losartan kalium Jubilant 50 mg, filmomhulde tabletten
Losartan kalium Jubilant 100 mg, filmomhulde tabletten
SPCN p. 1/21
Maart 2010
SAMENVATTING VAN DE KENMERKEN VAN HET PRODUCT
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Losartan kalium Jubilant 25 mg, filmomhulde tabletten
Losartan kalium Jubilant 50 mg, filmomhulde tabletten
Losartan kalium Jubilant 100 mg, filmomhulde tabletten
2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Een Losartan kalium Jubilant 25 mg tablet bevat 25 mg
kaliumlosartan.
Een Losartan kalium Jubilant 50 mg tablet bevat 50 mg kaliumlosartan.
Een Losartan kalium Jubilant 100 mg tablet bevat 100 mg kaliumlosartan.
Hulpstoffen:
Elke Losartan kalium Jubilant 25 mg tablet bevat 12.5 mg lactosemonohydraat.
Elke Losartan kalium Jubilant 50 mg tablet bevat 25 mg lactosemonohydraat.
Elke Losartan kalium Jubilant 100 mg tablet bevat 50 mg lactosemonohydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tabletten.
Losartan kalium Jubilant 25 mg: witte, ovale, filmomhulde tabletten met inscriptie "J" op
één zijde en "25" op de andere zijde.
Losartan kalium Jubilant 50 mg: witte, ovale, filmomhulde tabletten met inscriptie "J" en
een breukgleuf op één zijde en "50" op de andere zijde
De tabletten kunnen in twee gelijke delen worden gesplitst.
Losartan kalium Jubilant 100 mg: witte, capsulevormige, filmomhulde tabletten met
inscriptie "J" op één zijde en "100" op de andere zijde.
4. KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties ·
Behandeling van essentiële hypertensie bij volwassenen en bij kinderen en
adolescenten van 6-18 jaar oud.
·
Behandeling van nierziekte bij volwassen patiënten met hypertensie en type 2-
diabetes mellitus met proteïnurie 0,5 g/dag als onderdeel van een
antihypertensieve behandeling.
Jubilant Pharmaceuticals nv
Losartan kalium Jubilant 25 mg, filmomhulde tabletten
Losartan kalium Jubilant 50 mg, filmomhulde tabletten
Losartan kalium Jubilant 100 mg, filmomhulde tabletten
SPCN p. 2/21
Maart 2010
·
Behandeling van chronisch hartfalen (bij patiënten 60 jaar), als behandeling met
angiotensineconversie-enzym (ACE)-remmers op grond van een
onverenigbaarheid,
met name hoest, of contra-indicatie ongeschikt wordt geacht.
Patiënten met hartfalen die met een ACE-remmer gestabiliseerd zijn, moeten niet
naar losartan worden overgezet. Patiënten moeten een linkerventrikelejectiefractie
40 % hebben en onder behandeling klinisch stabiel zijn.
·
Vermindering van het risico op beroerte bij volwassen hypertensieve patiënten met
op ECG vastgestelde linkerventrikelhypertrofie (zie rubriek 5.1: LIFE-studie, ras).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Losartan tabletten moeten ingenomen worden met een glas water.
Losartan Jubilant tabletten kunnen met of zonder voedsel worden toegediend.
Hypertensie
De gebruikelijke aanvangs- en onderhoudsdosering is voor de meeste patiënten 50 mg
1 dd. Het maximale bloeddrukverlagende effect wordt 3 tot 6 weken na aanvang van de
therapie bereikt. Sommige patiënten kunnen gebaat zijn bij verhoging van de dosis naar
100 mg 1 dd 's morgens. Losartan kan worden toegediend met andere antihypertensiva,
met name diuretica (bv.
hydrochloorthiazide).
Hypertensieve type 2-diabetici met proteïnurie 0,5 g/dag
De gebruikelijke aanvangsdosering is 50 mg 1 dd. Vanaf een maand na instelling van de
therapie kan de dosis op geleide van de bloeddrukreactie worden verhoogd naar 100 mg
1 dd. Losartan kan met andere antihypertensiva worden toegediend (bijvoorbeeld
diuretica, calciumantagonisten, alfa- of bètablokkers, en centraal werkende middelen) en
met
insuline en andere veel gebruikte hypoglycemica (bijv. sulfonylureumderivaten,
glitazonen en glucosidaseremmers).
Hartfalen
De gebruikelijke aanvangsdosis van losartan bij patiënten met hartfalen is 12,5 mg 1 dd.
De dosis moet in het algemeen met wekelijkse intervallen worden getitreerd (d.w.z.
12,5 mg/dag, 25 mg/dag, 50 mg/dag) naar de gebruikelijke onderhoudsdosis van 50 mg
1 dd, voorzover de patiënt dat verdraagt.
Vermindering van het risico op beroerte bij hypertensiepatiënten met op ECG
vastgestelde linkerventrikelhypertrofie
De gebruikelijke aanvangsdosering is 50 mg losartan 1 dd. Op geleide van de
bloeddrukreactie dient een lage dosis
hydrochloorthiazide te worden toegevoegd en/of
dient de dosis losartan tot 100 mg 1 dd te worden verhoogd.
Jubilant Pharmaceuticals nv
Losartan kalium Jubilant 25 mg, filmomhulde tabletten
Losartan kalium Jubilant 50 mg, filmomhulde tabletten
Losartan kalium Jubilant 100 mg, filmomhulde tabletten
SPCN p. 3/21
Maart 2010
Bijzondere populaties
Gebruik bij patiënten met intravasculaire volumedepletie
Voor patiënten met intravasculaire volumedepletie (bijvoorbeeld zij die met hoge doses
diuretica worden behandeld) moet een aanvangsdosis van 25 mg 1 dd worden overwogen
(zie rubriek 4.4).
Gebruik bij patiënten met een nierfunctiestoornis en hemodialysepatiënten
Bij patiënten met een nierfunctiestoornis en bij hemodialysepatiënten hoeft de
aanvangsdosis niet te worden aangepast.
Gebruik bij patiënten met een leverfunctiestoornis
Voor patiënten met een voorgeschiedenis van een leverfunctiestoornis moet een lagere
dosering worden overwogen. Er is geen therapeutische ervaring bij patiënten met een
ernstige leverfunctiestoornis. Daarom is losartan gecontra-indiceerd bij patiënten met een
ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Gebruik bij kinderen
Er zijn beperkte gegevens over de effectiviteit en veiligheid van losartan bij kinderen en
adolescenten van 6 18 jaar oud voor de behandeling van hypertensie (zie rubriek 5.1).
Er zijn beperkte farmacokinetische gegevens beschikbaar bij hypertensieve kinderen
ouder dan 1 maand (zie rubriek 5.2).
Voor patiënten die tussen de 20 en 50 kg wegen en die tabletten kunnen slikken is de
aanbevolen dosering 25 mg 1 dd (in uitzonderlijke gevallen kan de dosering worden
verhoogd tot een maximum van 50 mg 1 dd). De dosering moet op geleide van de
bloeddrukreactie worden aangepast.
Bij patiënten die meer wegen dan 50 kg is de gebruikelijke dosis 50 mg 1 dd. In
uitzonderlijke gevallen kan de dosis worden aangepast tot een maximum van 100 mg
1 dd. Dagelijkse doseringen boven 1,4 mg/kg (of boven 100 mg) zijn bij kinderen niet
onderzocht.
Losartan wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen onder de 6 jaar oud, omdat de
gegevens bij deze patiëntengroepen beperkt zijn.
Losartan wordt niet aanbevolen bij kinderen met een glomerulaire filtratiesnelheid
< 30 ml/min/1,73 m2, omdat hier geen gegevens over zijn (zie ook rubriek 4.4).
Losartan wordt ook niet aanbevolen bij kinderen met een leverfunctiestoornis (zie ook
rubriek 4.4).
Gebruik bij ouderen
Alhoewel bij patiënten ouder dan 75 jaar moet worden overwogen de behandeling met 25
mg in te stellen, is dosisaanpassing voor ouderen meestal niet nodig.
Jubilant Pharmaceuticals nv
Losartan kalium Jubilant 25 mg, filmomhulde tabletten
Losartan kalium Jubilant 50 mg, filmomhulde tabletten
Losartan kalium Jubilant 100 mg, filmomhulde tabletten
SPCN p. 4/21
Maart 2010
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie
rubrieken 4.4 en 6.1).
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).
Ernstige leverfunctiestoornis.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Overgevoeligheid
Angio-oedeem. Patiënten bij wie in het verleden angio-oedeem is opgetreden (zwelling
van het gezicht, lippen, keel en/of tong) moeten nauwkeurig worden gecontroleerd (zie
rubriek 4.8)
Hypotensie en gestoorde elektrolyten/vochthuishouding
Symptomatische hypotensie, vooral na de eerste dosis en bij verhoging van de dosis, kan
optreden bij patiënten bij wie sprake is van volume- en/of natriumdepletie door krachtige
diuretische therapie, zoutbeperkt dieet, diarree of braken. Deze situatie moet voor
toediening van losartan worden gecorrigeerd, of er moet een lagere aanvangsdosis
worden toegepast (zie rubriek 4.2). Dit geldt ook voor kinderen van 6 -18 jaar oud.
Gestoorde elektrolytenhuishouding
Een gestoorde elektrolytenhuishouding komt vaak voor bij patiënten met een
nierfunctiestoornis, met of zonder diabetes, en moet behandeld worden. In een klinische
studie bij type 2-diabetici met nefropathie was de incidentie van hyperkaliëmie in de
groep behandeld met losartan hoger dan in de placebogroep (zie rubriek 4.8). Daarom
moeten de plasmaconcentraties van het kalium en de creatinineklaringwaarden
zorgvuldig worden gecontroleerd. Vooral patiënten met hartfalen en een creatinineklaring
tussen 30-50 ml/min moeten zorgvuldig worden gecontroleerd.
Gelijktijdig gebruik van losartan en kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen en
zoutvervangers met kalium wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Leverfunctiestoornis
Bij patiënten met een leverfunctiestoornis in het verleden moet een lagere dosis worden
overwogen; dit omdat uit farmacokinetische gegevens blijkt dat bij patiënten met cirrose
de plasmaconcentratie van losartan significant verhoogd is. Er is geen therapeutische
ervaring met losartan bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis. Daarom moet
losartan niet aan patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis worden toegediend (zie
rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2).
Losartan wordt niet aanbevolen bij kinderen met een leverfunctiestoornis (zie rubriek
4.2).
Nierfunctiestoornis
Als gevolg van de remming van het renine-angiotensinesysteem zijn er veranderingen in
de nierfunctie, waaronder nierinsufficiëntie gemeld (met name bij patiënten bij wie de
Jubilant Pharmaceuticals nv
Losartan kalium Jubilant 25 mg, filmomhulde tabletten
Losartan kalium Jubilant 50 mg, filmomhulde tabletten
Losartan kalium Jubilant 100 mg, filmomhulde tabletten
SPCN p. 5/21
Maart 2010
nierfunctie afhangt van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, zoals die met ernstige
hartinsufficiëntie of eerder bestaande nierdysfunctie). Net als met andere geneesmiddelen
die het renine-angiotensine-aldosteronsysteem beïnvloeden zijn er ook verhogingen in het
bloedureum en serumcreatinine gemeld bij patiënten met een bilaterale nierarteriestenose
of stenose van de arterie naar één enkele nier; deze veranderingen in nierfunctie kunnen
bij stopzetting van de behandeling reversibel zijn. Bij patiënten met een bilaterale
nierarteriestenose of stenose van de arterie naar één enkele nier moet losartan met
voorzichtigheid worden toegepast.
Gebruik bij kinderen met een nierfunctiestoornis
Losartan wordt niet aanbevolen bij kinderen met een glomerulaire filtratiesnelheid
< 30 ml/min/1,73 m2, omdat hier geen gegevens over zijn (zie rubriek 4.2).
De nierfunctie moet tijdens behandeling met losartan regelmatig gecontroleerd worden,
omdat deze kan verslechteren. Dit geldt met name als losartan wordt gegeven in situaties
dat ook andere aandoeningen (koorts, dehydratie) aanwezig zijn die de nierfunctie
kunnen verminderen.
Gelijktijdig gebruik van losartan met ACE-remmers blijkt de nierfunctie te verslechteren.
Daarom wordt gelijktijdig gebruik niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Niertransplantatie
Er is geen ervaring bij patiënten met een recente niertransplantatie.
Primaire hyperaldosteronisme
Patiënten met primaire hyperaldosteronisme reageren over het algemeen niet op
antihypertensieve geneesmiddelen die via remming van het renine-angiotensinesysteem
werken. Daarom wordt het gebruik van losartan niet aanbevolen.
Coronaire hartziekten en cerebrovasculaire ziekte
Zoals met alle antihypertensieve geneesmiddelen kan overmatige bloeddrukdaling bij
patiënten met ischemische cardiovasculaire en cerebrovasculaire ziekte resulteren in een
myocardinfarct of een beroerte.
Hartfalen
Bij patiënten met hartfalen, met of zonder nierfunctiestoornis, is er net als met andere
geneesmiddelen die op het renine-angiotensinesysteem inwerken een risico op ernstige
arteriële hypotensie en (vaak acute) nierfunctiestoornis.
Er is onvoldoende therapeutische ervaring met losartan bij patiënten met hartfalen en een
gelijktijdig bestaande ernstige nierfunctiestoornis, bij patiënten met ernstig hartfalen
(NYHA-klasse IV) en bij patiënten met hartfalen en symptomatische levensbedreigende
hartritmestoornissen. Daarom moet losartan bij deze patiëntengroep voorzichtig worden
toegepast. De combinatie van losartan en een bètablokker moet voorzichtig worden
toegepast (zie rubriek 5.1).
Jubilant Pharmaceuticals nv
Losartan kalium Jubilant 25 mg, filmomhulde tabletten
Losartan kalium Jubilant 50 mg, filmomhulde tabletten
Losartan kalium Jubilant 100 mg, filmomhulde tabletten
SPCN p. 6/21
Maart 2010
Aorta- en mitralisklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie
Zoals met andere vasodilatatoren moet in het bijzonder voorzichtigheid worden betracht
bij patiënten die lijden aan aorta- of mitralisklepstenose, of obstructieve hypertrofische
cardiomyopathie.
Hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen
galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie moeten
dit geneesmiddel niet gebruiken.
Zwangerschap
Therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens
zwangerschap. Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een
alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik
tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de therapie met de angiotensine-2-
receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt
vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk
gestaakt te worden en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve
therapie. (zie rubriek 4.3 en 4.6).
Andere waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen
Zoals is waargenomen met angiotensineconversie-enzymremmers, verlagen losartan en
de andere angiotensine II-antagonisten de bloeddruk bij negroïde mensen kennelijk
minder effectief dan bij niet-negroïde mensen, mogelijk vanwege een hogere prevalentie
van een laag renine bij de negroïde hypertensieve populatie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Andere antihypertensiva kunnen de bloeddrukverlagende werking van losartan
versterken. Gelijktijdig gebruik met andere middelen die hypotensie als bijwerking
kunnen veroorzaken (zoals tricyclische antidepressiva, antipsychotica,
baclofen en
amifostine) kunnen het risico op hypotensie vergroten.
Losartan wordt voornamelijk door cytochroom-P450 (CYP) 2C9 omgezet in de actieve
carboxylzuurmetaboliet. In een klinisch onderzoek bleek dat
fluconazol (remmer van
CYP2C9) de blootstelling aan de actieve metaboliet met ongeveer 50 % verlaagt. Het
bleek dat gelijktijdige behandeling van losartan en
rifampicine (inductor van
metaboliserende enzymen) de plasmaconcentratie van de actieve metaboliet met 40 %
verlaagt. De klinische relevantie van dat effect is onbekend. Er werd geen verschil in
blootstelling vastgesteld bij gelijktijdige behandeling met
fluvastatine (zwakke remmer
van CYP2C9).
Net als met andere geneesmiddelen die angiotensine II of zijn effecten remmen, kan het
gelijktijdige gebruik van andere geneesmiddelen die kalium vasthouden (kaliumsparende
diuretica:
amiloride,
triamtereen,
spironolacton) of die het kalium kunnen verhogen (bv.
Jubilant Pharmaceuticals nv
Losartan kalium Jubilant 25 mg, filmomhulde tabletten
Losartan kalium Jubilant 50 mg, filmomhulde tabletten
Losartan kalium Jubilant 100 mg, filmomhulde tabletten
SPCN p. 7/21
Maart 2010
heparine), kaliumsupplementen of zoutvervangers die kalium bevatten, leiden tot een
verhoogd serumkalium. Co-medicatie wordt niet aangeraden.
Bij gelijktijdige toediening van
lithium en ACE-remmers zijn reversibele verhogingen
van de serumlithiumconcentratie en toxiciteit gemeld. Er zijn ook zeldzame gevallen
gemeld met angiotensine II-receptorantagonisten. Gelijktijdige toediening van lithium en
losartan moet voorzichtig worden ingesteld. Als deze combinatie noodzakelijk blijkt,
wordt controle van het serumlithium tijdens het gelijktijdige gebruik aanbevolen.
Als angiotensine II-antagonisten gelijktijdig met NSAIDs (te weten selectieve COX-2-
remmers,
acetylsalicylzuur in ontstekingsremmende doses en niet-selectieve NSAIDs)
worden toegediend, kan het bloeddrukverlagende effect worden afgezwakt. Gelijktijdig
gebruik van angiotensine II-antagonisten of diuretica en NSAIDs kan leiden tot een hoger
risico op verslechtering van de nierfunctie, waaronder mogelijk acuut nierfalen en
verhoging van het serumkalium, vooral bij patiënten met een eerder bestaande
nierfunctiestoornis. De combinatie moet met voorzichtigheid gegeven worden, vooral bij
ouderen. Patiënten moeten voldoende gehydrateerd zijn en het controleren van de
nierfunctie bij het begin van het gelijktijdig gebruik en periodiek daarna, moet
overwogen worden.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van
de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-
2-receptor antagonisten is gecontraïndiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de
zwangerschap.
Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van
epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van
blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een
kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten. Hoewel er geen
gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2-
receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van
geneesmiddelen. Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op
een andere antihypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik
tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-recepter antagonisten
therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor
antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden
met een alternatieve therapie.
Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het
tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie,
Jubilant Pharmaceuticals nv
Losartan kalium Jubilant 25 mg, filmomhulde tabletten
Losartan kalium Jubilant 50 mg, filmomhulde tabletten
Losartan kalium Jubilant 100 mg, filmomhulde tabletten
SPCN p. 8/21
Maart 2010
achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie,
hyperkaliëmie) kan induceren (zie rubriek 5.3).
Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden,
wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen. Pasgeborenen van
wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig
gecontroleerd te worden op hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Borstvoeding
Omdat er geen informatie beschikbaar is over het gebruik van losartan tijdens het geven
van borstvoeding, wordt losartan niet aanbevolen en genieten alternatieve behandelingen
met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens borstvoeding de voorkeur, met
name wanneer het gaat om het voeden van pasgeborenen of vroeggeborenen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking op de effecten naar de rijvaardigheid en op
het vermogen om machines te bedienen. Maar als men moet autorijden of machines
bedienen, moet bedacht worden dat duizeligheid of slaperigheid soms tijdens
bloeddrukverlagende therapie kunnen optreden, vooral na instelling van behandeling of
als de dosis is verhoogd.
4.8 Bijwerkingen
Losartan is in klinisch onderzoek als volgt bestudeerd:
·
in gecontroleerde klinische studies bij ongeveer 3300 volwassen patiënten van
18 jaar of ouder met essentiële hypertensie
·
in een gecontroleerd klinisch onderzoek bij 9193 hypertensiepatiënten van 55-
80 jaar met linkerventrikelhypertrofie
·
in een gecontroleerd klinisch onderzoek bij ongeveer 3900 patiënten van 20 jaar of
ouder met chronisch hartfalen
·
in een gecontroleerd klinisch onderzoek bij 1513 type 2-diabetici van 31 jaar of
ouder met proteïnurie
·
in een gecontroleerd klinisch onderzoek bij 177 hypertensieve kinderen van 6-
16 jaar.
In deze klinische studies was de meest voorkomende bijwerking duizeligheid.
De frequentie van de hieronder genoemde bijwerkingen wordt als volgt gedefinieerd:
Zeer vaak (1/10), vaak (1/100 tot <1/10), soms (1/1000 tot <1/100), zelden
(1/10.000 tot <1/1000), zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald).
Jubilant Pharmaceuticals nv
Losartan kalium Jubilant 25 mg, filmomhulde tabletten
Losartan kalium Jubilant 50 mg, filmomhulde tabletten
Losartan kalium Jubilant 100 mg, filmomhulde tabletten
SPCN p. 9/21
Maart 2010
Hypertensie
In gecontroleerd klinisch onderzoek bij ongeveer 3300 volwassen patiënten van 18 jaar of
ouder naar essentiële hypertensie met losartan, werden de volgende bijwerkingen gemeld:
Zenuwstelselaandoeningen:
vaak: duizeligheid, vertigo
soms: slaperigheid, hoofdpijn, slaapstoornissen
Hartaandoeningen:
soms: palpitaties, angina pectoris
Bloedvataandoeningen:
soms: symptomatische hypotensie (vooral bij patiënten met intravasculaire
volumedepletie, bv. patiënten met ernstig hartfalen of onder behandeling met hoge doses
diuretica), dosisafhankelijke orthostatische effecten, uitslag.
Maag-darmstelselaandoeningen:
soms: buikpijn, obstipatie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
soms: asthenie/vermoeidheid, oedeem
Onderzoeken:
In gecontroleerd klinisch onderzoek hielden klinisch belangrijke veranderingen in de
standaard laboratoriumparameters zelden verband met toediening van tabletten losartan.
Verhogingen van het ALT traden zelden op en verdwenen meestal na stopzetting van de
therapie. Hyperkaliëmie (serumkalium > 5,5 mmol/l) trad in klinisch onderzoek naar
hypertensie bij 1,5 % van de patiënten op.
Hypertensiepatiënten met linkerventrikelhypertrofie
In een gecontroleerd klinisch onderzoek bij 9193 hypertensiepatiënten van 55 tot 80 jaar
met linkerventrikelhypertrofie werden de volgende bijwerkingen gemeld:
Zenuwstelselaandoeningen:
vaak: duizeligheid
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:
vaak: vertigo
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
vaak: asthenie/vermoeidheid
Jubilant Pharmaceuticals nv
Losartan kalium Jubilant 25 mg, filmomhulde tabletten
Losartan kalium Jubilant 50 mg, filmomhulde tabletten
Losartan kalium Jubilant 100 mg, filmomhulde tabletten
SPCN p. 10/21
Maart 2010
Chronisch hartfalen
In een gecontroleerd klinisch onderzoek bij ongeveer 3900 patiënten van 20 jaar of ouder
met hartfalen, werden de volgende bijwerkingen gemeld:
Zenuwstelselaandoeningen:
soms: duizeligheid, hoofdpijn
zelden: paresthesie
Hartaandoeningen:
zelden: syncope, atriumfibrilleren, cerebrovasculair accident
Bloedvataandoeningen:
soms: hypotensie, met inbegrip van orthostatische hypotensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas-, en mediastinumaandoeningen:
soms: dyspnoe
Maag-darmstelselaandoeningen:
soms: diarree, misselijkheid, braken
Huid- en onderhuidaandoeningen:
soms: urticaria, pruritus, uitslag
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
soms: asthenie/vermoeidheid
Onderzoeken:
soms: verhoogd bloedureum, serumcreatinine en serumkalium is gemeld.
Hypertensie en type 2-diabetes met nierziekte
In een gecontroleerd klinisch onderzoek bij 1513 type 2-diabetici van 31 jaar of ouder
met proteïnurie (RENAAL-studie, zie rubriek 5.1), waren de meest gemelde
geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen die voor losartan werden gemeld de volgende:
Zenuwstelselaandoeningen:
vaak: duizeligheid
Bloedvataandoeningen:
vaak: hypotensie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
vaak: asthenie/vermoeidheid
Onderzoeken:
vaak: hypoglykemie, hyperkaliëmie
Jubilant Pharmaceuticals nv
Losartan kalium Jubilant 25 mg, filmomhulde tabletten
Losartan kalium Jubilant 50 mg, filmomhulde tabletten
Losartan kalium Jubilant 100 mg, filmomhulde tabletten
SPCN p. 11/21
Maart 2010
De volgende bijwerkingen kwamen vaker voor bij patiënten die losartan kregen dan bij
placebo:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
niet bekend: anemie
Hartaandoeningen:
niet bekend: syncope, palpitaties
Bloedvataandoeningen:
niet bekend: orthostatische hypotensie
Maag-darmstelselaandoeningen:
niet bekend: diarree
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
niet bekend: rugpijn
Nier- en urinewegaandoeningen:
niet bekend: urineweginfecties
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
niet bekend: griepachtige verschijnselen
Onderzoeken:
In een klinisch onderzoek bij type 2-diabetici met nefropathie kreeg 9,9 % van de met
tabletten losartan behandelde patiënten en 3,4 % van de met placebo behandelde
patiënten hyperkaliëmie > 5,5 mmol/l.
Postmarketing ervaring
De volgende bijwerkingen zijn sinds de introductie van het product gemeld:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
niet bekend: anemie, trombocytopenie
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:
niet bekend: tinnitus
Immuunsysteemaandoeningen:
Zelden: overgevoeligheid: anafylactische reacties, angio-oedeem waaronder zwelling van
de larynx en glottis met luchtwegobstructie en/of zwelling van gezicht, lippen, farynx
en/of tong; bij enkele van deze patiënten was in het verleden angio-oedeem gemeld in
Jubilant Pharmaceuticals nv
Losartan kalium Jubilant 25 mg, filmomhulde tabletten
Losartan kalium Jubilant 50 mg, filmomhulde tabletten
Losartan kalium Jubilant 100 mg, filmomhulde tabletten
SPCN p. 12/21
Maart 2010
samenhang met de toediening van andere geneesmiddelen waaronder ACE-remmers;
vasculitis, waaronder Henoch-Schönlein-purpura.
Zenuwstelselaandoeningen:
niet bekend: migraine
Ademhalingsstelsel-, borstkas-, en mediastinumaandoeningen:
niet bekend: hoest
Maag-darmstelselaandoeningen:
niet bekend: diarree, pancreatitis
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
niet bekend: malaise
Lever- en galaandoeningen:
zelden: hepatitis
niet bekend: abnormale leverfuncties
Huid- en onderhuidaandoeningen:
niet bekend: urticaria, pruritus, uitslag, fotosensitiviteit
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
niet bekend: myalgie, artralgie, rabdomyolyse
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
niet bekend: erectiestoornis/impotentie
Nier- en urinewegaandoeningen:
Als gevolg van remming van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem zijn bij
risicopatiënten veranderingen in de nierfunctie waaronder nierfalen gemeld; deze
veranderingen in nierfunctie kunnen na stopzetting van de behandeling reversibel zijn
(zie rubriek 4.4).
Psychische stoornissen:
niet bekend: depressie
Onderzoeken:
niet bekend: hyponatriëmie
Kinderen
Het bijwerkingenprofiel voor kinderen lijkt overeen te komen met dat wat bij volwassen
patiënten wordt gezien. Er zijn beperkte gegevens bij kinderen.
Jubilant Pharmaceuticals nv
Losartan kalium Jubilant 25 mg, filmomhulde tabletten
Losartan kalium Jubilant 50 mg, filmomhulde tabletten
Losartan kalium Jubilant 100 mg, filmomhulde tabletten
SPCN p. 13/21
Maart 2010
4.9 Overdosering
Verschijnselen van intoxicatie
Er zijn geen gevallen van overdosering gemeld. De meest waarschijnlijke symptomen,
afhankelijk van de mate van overdosering, zijn hypotensie, tachycardie en mogelijk
bradycardie.
Behandeling van intoxicatie
De maatregelen zijn afhankelijk van het tijdstip van de inname van het geneesmiddel en
de soort en ernst van de symptomen. Stabilisatie van het cardiovasculaire systeem moet
prioriteit krijgen. Na orale inname is toediening van een voldoende hoge dosis
geactiveerde kool geïndiceerd. Daarna moeten de vitale parameters zorgvuldig worden
gecontroleerd. Waar nodig moeten de vitale parameters worden gecorrigeerd.
Noch losartan noch de actieve metaboliet kunnen door hemodialyse worden verwijderd.
5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacotherapeutische categorie: Angiotensie II-antagonisten, ATC-code: C09CA01
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Losartan is een synthetische orale angiotensine II-receptor (type AT1)-antagonist.
Angiotensine II, een krachtige vaatvernauwende stof, is het primaire actieve hormoon
van het renine-angiotensinesysteem en een belangrijke determinant in de pathofysiologie
van hypertensie. Angiotensine II bindt zich aan de AT1-receptor, die in vele weefsels
wordt aangetroffen (bv. vasculaire gladde spieren, de bijnieren, de nieren en het hart) en
zet verschillende belangrijke biologische mechanismen in werking, waaronder
vasoconstrictie en de afgifte van aldosteron. Ook stimuleert angiotensine II de proliferatie
van gladde spiercellen.
Losartan blokkeert selectief de AT1-receptor.
In vitro en
in vivo blokkeren losartan en de
farmacologisch actieve carboxylzuurmetaboliet E-3174 alle fysiologisch relevante
werkingen van angiotensine II, ongeacht de bron of de syntheseroute.
Losartan heeft geen agonistisch effect en blokkeert geen andere hormoonreceptoren of
ionkanalen die belangrijk zijn bij de cardiovasculaire regulatie. Daarnaast geeft losartan
geen remming van ACE (kininase II), het enzym dat bradykinine afbreekt. Daarom is er
geen versterking van ongewenste, door bradykinine gemedieerde effecten.
Bij toediening van losartan neemt door het wegvallen van de negatieve terugkoppeling
door angiotensine II op de renineafgifte de plasmarenineactiviteit (PRA) toe. Toename
van de PRA leidt tot een verhoging van het angiotensine II in het plasma. Ondanks deze
toenames blijven de bloeddrukverlagende activiteit en onderdrukking van het plasma-
aldosteron gehandhaafd, wat wijst op een effectieve blokkering van de angiotensine II-
Jubilant Pharmaceuticals nv
Losartan kalium Jubilant 25 mg, filmomhulde tabletten
Losartan kalium Jubilant 50 mg, filmomhulde tabletten
Losartan kalium Jubilant 100 mg, filmomhulde tabletten
SPCN p. 14/21
Maart 2010
receptor. Na stopzetting van losartan keerden de PRA- en angiotensine II-waarden binnen
drie dagen naar de uitgangswaarden terug.
Zowel losartan als de belangrijkste actieve metaboliet heeft een veel grotere affiniteit
voor de AT1-receptor dan voor de AT2-receptor. Op basis van gewicht is de actieve
metaboliet 10 tot 40 maal actiever dan losartan.
Hypertensiestudies
In gecontroleerd klinisch onderzoek gaf een eenmaaldaagse toediening van losartan aan
patiënten met lichte tot matige essentiële hypertensie een statistisch significante
vermindering van de systolische en diastolische bloeddruk. Meting van de bloeddruk 24
uur na de dosis ten opzichte van 5-6 uur na de dosis liet zien dat de bloeddruk gedurende
24 uur verlaagd werd; het natuurlijke diurnale ritme bleef behouden. Aan het einde van
het doseringsinterval was de bloeddrukverlaging 70-80 % van het effect dat 5-6 uur na de
dosis werd gezien.
Stopzetting van losartan bij hypertensiepatiënten leidde niet tot een abrupte stijging van
de bloeddruk (rebound). Ondanks de sterke verlaging van de bloeddruk had losartan geen
klinisch significante effecten op de hartfrequentie.
Losartan is even effectief bij mannen en vrouwen, en bij jongere (< 65 jaar) en oudere
hypertensiepatiënten.
LIFE-studie
De Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE-studie) was een
gerandomiseerd, trippelblind, met actieve stof gecontroleerd onderzoek bij 9193
hypertensiepatiënten van 55-80 jaar met op ECG vastgestelde linkerventrikelhypertrofie.
Patiënten werden willekeurig toegewezen aan losartan 50 mg 1 dd of
atenolol 50 mg
1 dd. Als de streefbloeddruk (< 140/90 mmHg) niet werd bereikt, werd eerst
hydrochloorthiazide (12,5 mg) toegevoegd; zonodig werd de dosis losartan of
atenolol dan nog verhoogd naar 100 mg 1 dd.
Om de streefbloeddruk te bereiken, werden waar nodig andere antihypertensiva
toegevoegd, maar geen ACE-remmers, angiotensine II-antagonisten of bètablokkers.
De gemiddelde duur van opvolging was 4,8 jaar.
Het primaire eindpunt was een samengestelde van cardiovasculaire morbiditeit en
mortaliteit, gemeten op grond van vermindering van gecombineerde incidentie van
cardiovasculaire sterfte, beroerte en myocardinfarct. In beide groepen werd de bloeddruk
significant naar een vergelijkbaar niveau verlaagd. Behandeling met losartan gaf een
risicoreductie van 13,0 % (p= 0,021, 95 %-betrouwbaarheidsinterval 0,77-0,98) versus
atenolol voor patiënten die het primaire samengestelde eindpunt bereikten.
Dit was voornamelijk toe te schrijven aan een vermindering in de incidentie van beroerte.
Behandeling met losartan verminderde het risico op beroerte met 25 % t.o.v. atenolol
Jubilant Pharmaceuticals nv
Losartan kalium Jubilant 25 mg, filmomhulde tabletten
Losartan kalium Jubilant 50 mg, filmomhulde tabletten
Losartan kalium Jubilant 100 mg, filmomhulde tabletten
SPCN p. 15/21
Maart 2010
(p=0,001, 95 %-betrouwbaarheidsinterval 0,63-0,89). De frequentie van cardiovasculaire
sterfte en myocardinfarct was niet significant verschillend tussen de
behandelingsgroepen.
Ras
In de LIFE-studie hadden met losartan behandelde negroïde patiënten een hoger risico op
het primaire gecombineerde eindpunt, te weten een cardiovasculair voorval (bv.
hartinfarct, cardiovasculaire dood) en voornamelijk beroerte dan de negroïde patiënten
die met atenolol werden behandeld. Daarom zijn de resultaten die met losartan versus
atenolol in de LIFE-studie zijn waargenomen ten aanzien van cardiovasculaire
morbiditeit/mortaliteit niet van toepassing voor negroïde patiënten met hypertensie en
linkerventrikelhypertrofie.
RENAAL-studie
De Reduction of Endpoints in NIDDM with Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan
(RENAAL)-studie was een wereldwijd gecontroleerd klinisch onderzoek bij 1513 type 2-
diabetici met proteïnurie, met of zonder hypertensie. 751 Patiënten werden met losartan
behandeld.
Het doel van de studie was een nefroprotectief effect van kaliumlosartan aan te tonen
naast dat van het gunstige effect van bloeddrukverlaging alleen.
Patiënten met proteïnurie en een serumcreatinine van 115-265 mol/ werden
gerandomiseerd naar losartan 50 mg 1 dd, waar nodig getitreerd om een bloeddrukreactie
te verkrijgen, of naar placebo, tegen de achtergrond van conventionele antihypertensieve
therapie exclusief ACE-remmers en angiotensine II-antagonisten.
De onderzoekers werden geïnstrueerd om waar nodig de studiemedicatie naar
100 mg/dag te titreren; 72 % van de patiënten gebruikten het grootste deel van de tijd de
dosis 100 mg/dag. Andere antihypertensiva (diuretica, calciumantagonisten, alfa- en
bètareceptorblokkers en ook centraal werkende antihypertensiva) waren als aanvullende
behandeling toegestaan afhankelijk van de behoefte in beide groepen. Patiënten werden
tot 4,6 jaar gevolgd (gemiddeld 3,4 jaar).
Het primaire eindpunt van de studie was een samengesteld eindpunt van verdubbeling
van het serumcreatinine, nierfalen in het eindstadium (dialyse of transplantatie nodig) of
dood.
Uit de resultaten bleek dat behandeling met losartan (327 voorvallen) versus placebo (359
voorvallen) een risicoreductie van 16,1 % gaf (p=0,022), voor het aantal patiënten dat het
primaire samengestelde eindpunt bereikte. Voor de volgende individuele en
gecombineerde componenten van het primaire eindpunt gaven de resultaten een
significante risicoreductie te zien in de met losartan behandelde groep: risicoreductie
25,3 % voor verdubbeling van het serumcreatinine (p=0,006); risicoreductie 28,6 % voor
nierfalen in het eindstadium (p=0,002); risicoreductie 19,9 % voor nierfalen in het
eindstadium of dood (p=0,009); risicoreductie 21,0 % voor verdubbeling van het
Jubilant Pharmaceuticals nv
Losartan kalium Jubilant 25 mg, filmomhulde tabletten
Losartan kalium Jubilant 50 mg, filmomhulde tabletten
Losartan kalium Jubilant 100 mg, filmomhulde tabletten
SPCN p. 16/21
Maart 2010
serumcreatinine of nierfalen in het eindstadium (p=0,01). De mortaliteit ongeacht de
oorzaak verschilde tussen de twee behandelingsgroepen niet significant.
In dit onderzoek werd losartan over het algemeen goed verdragen, wat blijkt uit het aantal
stopzettingen wegens bijwerkingen dat vergelijkbaar was met de placebogroep.
ELITE I- en ELITE II- studie
In de ELITE-studie, duur 48 weken bij 722 patiënten met hartfalen (NYHA-klasse II-IV)
werd er geen verschil waargenomen tussen de patiënten die met losartan werden
behandeld en zij die met
captopril werden behandeld ten aanzien van het primaire
eindpunt van een langetermijnverandering in de nierfunctie. De waarneming in de
ELITE-studie dat in vergelijking met
captopril, losartan het risico op mortaliteit
verminderde werd niet bevestigd in de daarna verrichte ELITE II-studie, welke hieronder
wordt beschreven.
In de ELITE II-studie werd losartan 50 mg 1 dd (aanvangsdosis 12,5 mg, getitreerd naar
25 mg, dan 50 mg 1 dd) vergeleken met captopril 50 mg 3 dd (aanvangsdosis 12,5 mg,
getitreerd naar 25 mg, en dan 50 mg 3 dd). Het primaire eindpunt van dit prospectieve
onderzoek was mortaliteit door alle oorzaken.
In dit onderzoek werden 3152 patiënten met hartfalen (NYHA-klasse II-IV) bijna twee
jaar gevolgd (mediaan: 1,5 jaar) om vast te stellen of losartan de mortaliteit door alle
oorzaken sterker vermindert dan captopril. Het primaire eindpunt gaf geen statistisch
significant verschil in vermindering van de mortaliteit door alle oorzaken tussen losartan
en captopril te zien.
In beide met een comparator gecontroleerde (niet placebogecontroleerde) klinische
onderzoeken bij patiënten met hartfalen werd losartan beter verdragen dan captopril,
vastgesteld op grond van een significant lager aantal stopzettingen van de therapie
wegens bijwerkingen en een significant lagere frequentie van hoest.
In de kleine subgroep (22 % van alle HF-patiënten) in ELITE II die bij baseline
bètablokkers gebruikte, werd een hogere mortaliteit gezien.
Kinderen
Hypertensie bij kinderen
Het antihypertensieve effect van losartan is vastgesteld in een klinisch onderzoek bij 177
hypertensieve kinderen van 6 - 16 jaar oud met een lichaamsgewicht > 20 kg en een
glomerulaire filtratiesnelheid > 30 ml/min/1,73m2. Patiënten die tussen 20 en 50 kg
wogen kregen hetzij 2,5, 25 of 50 mg losartan per dag en patiënten die meer wogen dan
50 kg kregen 5, 50 of 100 mg losartan per dag. Na drie weken bleek dat losartan eenmaal
daags toegediend de dalwaarde van de bloeddruk op dosisafhankelijke wijze had
verlaagd.
Jubilant Pharmaceuticals nv
Losartan kalium Jubilant 25 mg, filmomhulde tabletten
Losartan kalium Jubilant 50 mg, filmomhulde tabletten
Losartan kalium Jubilant 100 mg, filmomhulde tabletten
SPCN p. 17/21
Maart 2010
In het algemeen was de reactie dosisafhankelijk. De dosis-reactierelatie was zeer
duidelijk bij vergelijking van de groep met de lage dosis en de groep met de middendosis
(periode I: -6,2 mmHg vs. -11,65 mmHg), maar zwakte af bij vergelijking van de groep
met de middendosis en de groep met de hoge dosis (periode I: -11,65 mmHg vs. -12,21
mmHg). De laagste onderzochte doses, 2,5 en 5 mg, overeenkomend met een gemiddelde
dagelijkse dosis van 0,07 mg/kg, leken geen consistente bloeddrukverlagende
werkzaamheid te geven.
Deze resultaten werden bevestigd tijdens periode II van het onderzoek waarin patiënten
willekeurig werden toegewezen aan voortzetting van losartan of placebo, na drie weken
therapie. Het verschil in bloeddrukverhoging vs. placebo was het grootste in de
middendosisgroep (middendosis 6,70 mmHg vs. hoge dosis 5,38 mmHg). De stijging in
dalwaarde van de diastolische bloeddruk was bij patiënten die placebo kregen en zij die
met losartan in de laagste dosis in elke groep doorgingen gelijk, wat wederom
aannemelijk maakt dat de laagste dosis in elke groep geen significant bloeddrukverlagend
effect had.
De langetermijneffecten van losartan op de groei, puberteit en algehele ontwikkeling zijn
niet onderzocht.
De langetermijneffectiviteit van antihypertensieve therapie met losartan in de jeugd om
cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit te verminderen is ook niet vastgesteld.
Bij hypertensieve (N=60) en normotensieve (N=246) kinderen met proteïnurie is het
effect van losartan op proteïnurie beoordeeld in een 12-weeks, met placebo en actieve
stof (
amlodipine) gecontroleerd klinisch onderzoek. Proteïnurie werd gedefinieerd als
urinaire eiwit/creatinineratio van 0,3. De hypertensieve patiënten (leeftijd 6-18 jaar)
werden gerandomiseerd naar hetzij losartan (n=30) of
amlodipine (n=30). De
normotensieve patiënten (leeftijd 1-18 jaar) werden gerandomiseerd naar hetzij losartan
(n=122) of placebo (n=124). Losartan werd gegeven in doses van 0,7 mg/kg tot
1,4 mg/kg (tot een maximumdosis van 100 mg per dag). Amlodipine werd gegeven in
doses van 0,05 mg/kg tot 0,2 mg/kg (tot een maximumdosis van 5 mg per dag).
In het algemeen hadden patiënten die losartan kregen na 12 weken behandeling een
statistisch significante verlaging t.o.v. baseline in proteïnurie van 36 % versus 1 %
verhoging in de placebo/amlodipinegroep (p 0,001). Bij hypertensieve patiënten die
losartan kregen, was er een vermindering van de proteïnurie t.o.v. de uitgangswaarde van
-41,5 % (95 %-BI -29,9;-51,1) tegen +2,4 % (95 %-BI -22,2;14,1) in de amlodipinegroep.
De afname van zowel de systolische bloeddruk als de diastolische bloeddruk was in de
losartangroep (-5,5/-3,8 mmHg) groter dan in de amlodipinegroep
(-0,1/+0,8 mm Hg). Bij normotensieve kinderen werd een geringe bloeddrukverlaging
gezien in de losartangroep (-3,7/-3,4 mm Hg) versus placebo. Er werd geen significante
correlatie tussen de afname in de proteïnurie en de bloeddruk opgemerkt, maar het is
mogelijk dat de bloeddrukverlaging deels verantwoordelijk was voor de afname van de
proteïnurie in de losartangroep. De langetermijneffecten van vermindering van
proteïnurie bij kinderen is niet onderzocht.
Jubilant Pharmaceuticals nv
Losartan kalium Jubilant 25 mg, filmomhulde tabletten
Losartan kalium Jubilant 50 mg, filmomhulde tabletten
Losartan kalium Jubilant 100 mg, filmomhulde tabletten
SPCN p. 18/21
Maart 2010
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Na orale toediening wordt losartan goed geabsorbeerd en ondergaat het first-
passmetabolisme, waarbij een actieve carboxylzuurmetaboliet en andere inactieve
metabolieten gevormd worden. De biologische beschikbaarheid van losartan tabletten is
ongeveer 33 %. De gemiddelde piekconcentraties van losartan en de actieve metaboliet
worden na 1 uur resp. 3-4 uur bereikt.
Verdeling
Zowel losartan als de actieve metaboliet worden voor meer dan of gelijk aan 99 % aan
plasma-eiwitten gebonden, voornamelijk
albumine. Het verdelingsvolume van losartan is
34 liter.
Biotransformatie
Ongeveer 14 % van een intraveneuze of orale dosis losartan wordt in de actieve
metaboliet omgezet. Na orale en intraveneuze toediening van 14C-gelabeld kaliumlosartan
wordt circulerende plasmaradioactiviteit voornamelijk aan losartan en de actieve
metaboliet toegeschreven. Bij ongeveer 1 % van de onderzochte mensen was de
omzetting van losartan in de actieve metaboliet minimaal.
Naast de actieve metaboliet worden er ook inactieve metabolieten gevormd.
Eliminatie
De plasmaklaring van losartan en de actieve metaboliet is ongeveer 600 ml per minuut
resp. 50 ml per minuut. De renale klaring van losartan en de actieve metaboliet is
ongeveer 74 ml per minuut resp. 26 ml per minuut.
Na orale toediening van losartan wordt ongeveer 4 % van de dosis onveranderd in de
urine uitgescheiden en wordt ongeveer 6 % van de dosis als actieve metaboliet in de urine
uitgescheiden. De farmacokinetiek van losartan en de actieve metaboliet is tot 200 mg
lineair met oraal kaliumlosartan.
Na orale toediening nemen de plasmaconcentraties van losartan en de actieve metaboliet
polyexponentieel af met een terminale halfwaardetijd van ongeveer 2 uur resp. 6 - 9 uur.
Bij eenmaaldaagse toediening van 100 mg is er geen belangrijke mate van accumulatie
van losartan of de actieve metaboliet in het plasma.
Losartan en zijn metabolieten worden zowel met de gal als met de urine uitgescheiden.
Na een orale dosis/intraveneuze toediening van 14C-gelabeld losartan bij de mens wordt
Jubilant Pharmaceuticals nv
Losartan kalium Jubilant 25 mg, filmomhulde tabletten
Losartan kalium Jubilant 50 mg, filmomhulde tabletten
Losartan kalium Jubilant 100 mg, filmomhulde tabletten
SPCN p. 19/21
Maart 2010
ongeveer 35 % / 43 % van de radioactiviteit in de urine aangetroffen en 58 % / 50 % in de
feces.
Eigenschappen bij patiënten
Bij oudere hypertensieve patiënten zijn de plasmaconcentraties losartan en actieve
metaboliet niet significant anders dan die welke zijn gezien bij jonge
hypertensiepatiënten.
Bij vrouwelijke hypertensiepatiënten was de plasmaconcentratie losartan tot twee maal zo
hoog als bij mannelijke hypertensiepatiënten, terwijl de plasmaconcentraties van de
actieve metaboliet tussen mannen en vrouwen niet verschilden.
Bij patiënten met lichte tot matige, door alcohol geïnduceerde levercirrose waren de
plasmaconcentraties losartan en actieve metaboliet na orale toediening 5 respectievelijk
1,7 maal hoger dan bij jonge mannelijke vrijwilligers (zie rubriek 4.2 en 4.4).
De plasmaconcentraties losartan zijn niet anders bij patiënten met een creatinineklaring
boven 10 ml/minuut. In vergelijking met patiënten met een normale nierfunctie is de
AUC van losartan ongeveer twee maal hoger dan bij hemodialysepatiënten.
De plasmaconcentraties van de actieve metaboliet zijn bij patiënten met een
nierfunctiestoornis of bij hemodialysepatiënten niet anders.
Losartan en de actieve metaboliet kunnen niet door hemodialyse worden verwijderd.
Farmacokinetiek bij kinderen
De farmacokinetiek van losartan is onderzocht bij 50 hypertensieve kinderen > 1 maand
tot < 16 jaar oud na een eenmaaldaagse orale toediening van ongeveer 0,54 tot
0,77 mg/kg losartan (gemiddelde doses).
Uit de resultaten blijkt dat in alle leeftijdsgroepen de actieve metaboliet uit losartan
gevormd wordt. Na toediening aan pasgeborenen en peuters, kleuters, schoolgaande
kinderen en adolescenten waren de resultaten voor de farmacokinetische parameters van
losartan ongeveer gelijk. De farmacokinetische parameters voor de metaboliet
verschilden sterker tussen de leeftijdsgroepen. Deze verschillen werden bij vergelijking
van kleuters en adolescenten statistisch significant. De blootstelling in
pasgeborenen/peuters was relatief hoog.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De preklinische gegevens uit conventionele onderzoeken naar farmacologie,
genotoxiciteit en carcinogeen potentieel wijzen niet op bijzondere gevaren voor mensen.
In onderzoeken naar toxiciteit van herhaalde doses gaf toediening van losartan een
verlaging van de parameters voor de rode bloedcellen (erytrocyten, hemoglobine,
hematocriet), verhoging van het ureum-N in het serum en incidentele verhogingen van
Jubilant Pharmaceuticals nv
Losartan kalium Jubilant 25 mg, filmomhulde tabletten
Losartan kalium Jubilant 50 mg, filmomhulde tabletten
Losartan kalium Jubilant 100 mg, filmomhulde tabletten
SPCN p. 20/21
Maart 2010
het serumcreatinine, verlaging van het hartgewicht (zonder histologisch correlaat) en
gastro-intestinale veranderingen (mucosalaesies, ulcera, erosies, bloedingen). Net als
andere stoffen met een direct effect op het renine-angiotensinesysteem blijkt losartan
ongunstige effecten op de laat-foetale ontwikkeling te induceren die leiden tot dood en
misvorming van de foetus.
6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen Tabletkern:
Lactosemonohydraat
Microkristallijne cellulose (E460)
Pregelatinizeerd zetmeel
Magnesiumstearaat (E572)
Omhulling:
Hypromellose (E464)
Hydroxypropylcellulose (E463)
Titaandioxide (E 171)
Losartan kalium Jubilant 25 mg, 50 mg en 100 mg tabletten bevatten kalium in de
volgende hoeveelheden, respectievelijk: 2,12 mg (0,054 mEq), 4,24 mg (0,108 mEq) en
8,48 mg (0,216 mEq).
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid 2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking PVC/PE/PVDC doordrukverpakkingen met een laag aluminiumfolie in verpakkingen van
10, 28, 30, 50, 56, 90, 98 of 100 filmomhulde tabletten
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Jubilant Pharmaceuticals nv
Losartan kalium Jubilant 25 mg, filmomhulde tabletten
Losartan kalium Jubilant 50 mg, filmomhulde tabletten
Losartan kalium Jubilant 100 mg, filmomhulde tabletten
SPCN p. 21/21
Maart 2010
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Geen bijzondere vereisten.
7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Jubilant Pharmaceuticals nv
Axxes Business Park
Guldensporenpark 22 Block C
9820 Merelbeke
België
8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN Losartan kalium Jubilant 25 mg, filmomhulde tabletten: RVG 103651
Losartan kalium Jubilant 50 mg, filmomhulde tabletten: RVG 103657
Losartan kalium Jubilant 100 mg, filmomhulde tabletten: RVG 103659
9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE
VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 5 maart 2010
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Laatste gedeeltelijke herziening betreft rubriek 1 en 7: 3 april 2010.
Printen
Doorsturen