Losartan kalium CF 100 mg, filmomhulde tabletten

Registratienummer: RVG 34402

Registratiehouder: Centrafarm

Overzicht van alle fabrikanten en leveranciers van Losartan

Centrafarm Services B.V., Etten-Leur, The Netherlands
Module 1
Losartan kalium CF 50 mg, filmomhulde tabletten
RVG 34401
Administrative information
Losartan kalium CF 100 mg, filmomhulde tabletten
RVG 34402
and prescribing information
Losartan potassium 50 or 100 mg/tablet
1.3.1.1 Summary of product characteristics
1.3.1.1-2

Hypertensie
De gebruikelijke aanvangs- en onderhoudsdosering is voor de meeste patiënten 50 mg 1 dd. Het
maximale bloeddrukverlagende effect wordt 3 tot 6 weken na aanvang van de therapie bereikt.
Sommige patiënten kunnen gebaat zijn bij verhoging van de dosis naar 100 mg 1 dd 's morgens.
Losartan kan worden toegediend met andere antihypertensiva, met name diuretica (bv.
hydrochloorthiazide).

Losartan kan met andere antihypertensiva worden toegediend (bijvoorbeeld diuretica,
calciumantagonisten, alfa- of bètablokkers, en centraal werkende middelen) en met insuline en andere
veel gebruikte hypoglycemica (bijv. sulfonylureumderivaten, glitazonen en glucosidaseremmers).

Hartfalen
De gebruikelijke aanvangsdosis van losartan bij patiënten met hartfalen is 12,5 mg 1 dd. De dosis moet
in het algemeen met wekelijkse intervallen worden getitreerd (d.w.z. 12,5 mg/dag, 25 mg/dag,
50 mg/dag) naar de gebruikelijke onderhoudsdosis van 50 mg 1 dd, voorzover de patiënt dat verdraagt.

Vermindering van het risico op beroerte bij hypertensiepatiënten met op ECG vastgestelde
linkerventrikelhypertrofie
De gebruikelijke aanvangsdosering is 50 mg losartan 1 dd. Op geleide van de bloeddrukreactie dient een
lage dosis hydrochloorthiazide te worden toegevoegd en/of dient de dosis losartan tot 100 mg 1 dd te
worden verhoogd.

Bijzondere populaties
Gebruik bij patiënten met intravasculaire volumedepletie
Voor patiënten met intravasculaire volumedepletie (bijvoorbeeld zij die met hoge doses diuretica
worden behandeld) moet een aanvangsdosis van 25 mg 1 dd worden overwogen (zie rubriek 4.4).

Gebruik bij patiënten met een nierfunctiestoornis en hemodialysepatiënten
Bij patiënten met een nierfunctiestoornis en bij hemodialysepatiënten hoeft de aanvangsdosis niet te
worden aangepast.

Gebruik bij patiënten met een leverfunctiestoornis
Voor patiënten met een voorgeschiedenis van een leverfunctiestoornis moet een lagere dosering worden
overwogen. Er is geen therapeutische ervaring bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis.
Daarom is losartan gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie
rubrieken 4.3 en 4.4).

Gebruik bij kinderen
Er zijn beperkte gegevens over de effectiviteit en veiligheid van losartan bij kinderen en adolescenten
van 6 18 jaar oud voor de behandeling van hypertensie (zie rubriek 5.1). Er zijn beperkte
farmacokinetische gegevens beschikbaar bij hypertensieve kinderen ouder dan 1 maand (zie
rubriek 5.2).

Voor patiënten die tussen de 20 en 50 kg wegen en die tabletten kunnen slikken is de aanbevolen
dosering 25 mg 1 dd (in uitzonderlijke gevallen kan de dosering worden verhoogd tot een maximum van
50 mg 1 dd). De dosering moet op geleide van de bloeddrukreactie worden aangepast.

Department of

Authorisation
Disk:
Approved MEB
Regulatory Affairs
Date: 2009-10
Rev. 4.0
AO/081144
& Development

Centrafarm Services B.V., Etten-Leur, The Netherlands
Module 1
Losartan kalium CF 50 mg, filmomhulde tabletten
RVG 34401
Administrative information
Losartan kalium CF 100 mg, filmomhulde tabletten
RVG 34402
and prescribing information
Losartan potassium 50 or 100 mg/tablet
1.3.1.1 Summary of product characteristics
1.3.1.1-3

Bij patiënten die meer wegen dan 50 kg is de gebruikelijke dosis 50 mg 1 dd. In uitzonderlijke gevallen
kan de dosis worden aangepast tot een maximum van 100 mg 1 dd. Dagelijkse doseringen boven
1,4 mg/kg (of boven 100 mg) zijn bij kinderen niet onderzocht.

Losartan wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen onder de 6 jaar oud, omdat de gegevens bij
deze patiëntengroepen beperkt zijn.

Losartan wordt niet aanbevolen bij kinderen met een glomerulaire filtratiesnelheid
< 30 ml/min/1,73 m2, omdat hier geen gegevens over zijn (zie ook rubriek 4.4).

Losartan wordt ook niet aanbevolen bij kinderen met een leverfunctiestoornis (zie ook rubriek 4.4).

Gebruik bij ouderen
Alhoewel bij patiënten ouder dan 75 jaar moet worden overwogen de behandeling met 25 mg in te
stellen, is dosisaanpassing voor ouderen meestal niet nodig.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubrieken 4.4
en 6.1).
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).
Ernstige leverfunctiestoornis.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Overgevoeligheid
Angio-oedeem. Patiënten bij wie in het verleden angio-oedeem is opgetreden (zwelling van het gezicht,
lippen, keel en/of tong) moeten nauwkeurig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.8)

Hypotensie en gestoorde elektrolyten/vochthuishouding
Symptomatische hypotensie, vooral na de eerste dosis en bij verhoging van de dosis, kan optreden bij
patiënten bij wie sprake is van volume- en/of natriumdepletie door krachtige diuretische therapie,
zoutbeperkt dieet, diarree of braken. Deze situatie moet voor toediening van losartan worden
gecorrigeerd, of er moet een lagere aanvangsdosis worden toegepast (zie rubriek 4.2). Dit geldt ook
voor kinderen van 6 -18 jaar oud.

Gestoorde elektrolytenhuishouding
Een gestoorde elektrolytenhuishouding komt vaak voor bij patiënten met een nierfunctiestoornis, met of
zonder diabetes, en moet behandeld worden. In een klinische studie bij type 2-diabetici met nefropathie
was de incidentie van hyperkaliëmie in de groep behandeld met losartan hoger dan in de placebogroep
(zie rubriek 4.8). Daarom moeten de plasmaconcentraties van het kalium en de
creatinineklaringwaarden zorgvuldig worden gecontroleerd. Vooral patiënten met hartfalen en een
creatinineklaring tussen 30-50 ml/min moeten zorgvuldig worden gecontroleerd.
Gelijktijdig gebruik van losartan en kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen en zoutvervangers
met kalium wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Department of

Authorisation
Disk:
Approved MEB
Regulatory Affairs
Date: 2009-10
Rev. 4.0
AO/081144
& Development

Centrafarm Services B.V., Etten-Leur, The Netherlands
Module 1
Losartan kalium CF 50 mg, filmomhulde tabletten
RVG 34401
Administrative information
Losartan kalium CF 100 mg, filmomhulde tabletten
RVG 34402
and prescribing information
Losartan potassium 50 or 100 mg/tablet
1.3.1.1 Summary of product characteristics
1.3.1.1-4

Leverfunctiestoornis
Bij patiënten met een leverfunctiestoornis in het verleden moet een lagere dosis worden overwogen; dit
omdat uit farmacokinetische gegevens blijkt dat bij patiënten met cirrose de plasmaconcentratie van
losartan significant verhoogd is. Er is geen therapeutische ervaring met losartan bij patiënten met een
ernstige leverfunctiestoornis. Daarom moet losartan niet aan patiënten met een ernstige
leverfunctiestoornis worden toegediend (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2).
Losartan wordt niet aanbevolen bij kinderen met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).

Nierfunctiestoornis
Als gevolg van de remming van het renine-angiotensinesysteem zijn er veranderingen in de nierfunctie,
waaronder nierinsufficiëntie gemeld (met name bij patiënten bij wie de nierfunctie afhangt van het
renine-angiotensine-aldosteronsysteem, zoals die met ernstige hartinsufficiëntie of eerder bestaande
nierdysfunctie). Net als met andere geneesmiddelen die het renine-angiotensine-aldosteronsysteem
beïnvloeden zijn er ook verhogingen in het bloedureum en serumcreatinine gemeld bij patiënten met een
bilaterale nierarteriestenose of stenose van de arterie naar één enkele nier; deze veranderingen in
nierfunctie kunnen bij stopzetting van de behandeling reversibel zijn. Bij patiënten met een bilaterale
nierarteriestenose of stenose van de arterie naar één enkele nier moet losartan met voorzichtigheid
worden toegepast.

Gebruik bij kinderen met een nierfunctiestoornis
Losartan wordt niet aanbevolen bij kinderen met een glomerulaire filtratiesnelheid
< 30 ml/min/1,73 m2, omdat hier geen gegevens over zijn (zie rubriek 4.2).
De nierfunctie moet tijdens behandeling met losartan regelmatig gecontroleerd worden, omdat deze kan
verslechteren. Dit geldt met name als losartan wordt gegeven in situaties dat ook andere aandoeningen
(koorts, dehydratie) aanwezig zijn die de nierfunctie kunnen verminderen.

Gelijktijdig gebruik van losartan met ACE-remmers blijkt de nierfunctie te verslechteren. Daarom wordt
gelijktijdig gebruik niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Niertransplantatie
Er is geen ervaring bij patiënten met een recente niertransplantatie.

Primaire hyperaldosteronisme
Patiënten met primaire hyperaldosteronisme reageren over het algemeen niet op antihypertensieve
geneesmiddelen die via remming van het renine-angiotensinesysteem werken. Daarom wordt het
gebruik van losartan niet aanbevolen.

Coronaire hartziekten en cerebrovasculaire ziekte
Zoals met alle antihypertensieve geneesmiddelen kan overmatige bloeddrukdaling bij patiënten met
ischemische cardiovasculaire en cerebrovasculaire ziekte resulteren in een myocardinfarct of een
beroerte.

Hartfalen
Bij patiënten met hartfalen, met of zonder nierfunctiestoornis, is er net als met andere geneesmiddelen
die op het renine-angiotensinesysteem inwerken een risico op ernstige arteriële hypotensie en (vaak
acute) nierfunctiestoornis.

Department of

Authorisation
Disk:
Approved MEB
Regulatory Affairs
Date: 2009-10
Rev. 4.0
AO/081144
& Development

Centrafarm Services B.V., Etten-Leur, The Netherlands
Module 1
Losartan kalium CF 50 mg, filmomhulde tabletten
RVG 34401
Administrative information
Losartan kalium CF 100 mg, filmomhulde tabletten
RVG 34402
and prescribing information
Losartan potassium 50 or 100 mg/tablet
1.3.1.1 Summary of product characteristics
1.3.1.1-5

Er is onvoldoende therapeutische ervaring met losartan bij patiënten met hartfalen en een gelijktijdig
bestaande ernstige nierfunctiestoornis, bij patiënten met ernstig hartfalen (NYHA-klasse IV) en bij
patiënten met hartfalen en symptomatische levensbedreigende hartritmestoornissen. Daarom moet
losartan bij deze patiëntengroep voorzichtig worden toegepast. De combinatie van losartan en een
bètablokker moet voorzichtig worden toegepast (zie rubriek 5.1).

Aorta- en mitralisklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie
Zoals met andere vasodilatatoren moet in het bijzonder voorzichtigheid worden betracht bij patiënten
die lijden aan aorta- of mitralisklepstenose, of obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.

Hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen galactose-
intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie moeten dit geneesmiddel niet
gebruiken.

Zwangerschap
Therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap.
Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve
therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten
van de therapie met de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht. Als
zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten
onmiddellijk gestaakt te worden en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.
(zie rubriek 4.3 en 4.6).

Andere waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen
Zoals is waargenomen met angiotensineconversie-enzymremmers, verlagen losartan en de andere
angiotensine II-antagonisten de bloeddruk bij negroïde mensen kennelijk minder effectief dan bij niet-
negroïde mensen, mogelijk vanwege een hogere prevalentie van een laag renine bij de negroïde
hypertensieve populatie.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Andere antihypertensiva kunnen de bloeddrukverlagende werking van losartan versterken. Gelijktijdig
gebruik met andere middelen die hypotensie als bijwerking kunnen veroorzaken (zoals tricyclische
antidepressiva, antipsychotica, baclofen en amifostine) kunnen het risico op hypotensie vergroten.

Losartan wordt voornamelijk door cytochroom-P450 (CYP) 2C9 omgezet in de actieve
carboxylzuurmetaboliet. In een klinisch onderzoek bleek dat fluconazol (remmer van CYP2C9) de
blootstelling aan de actieve metaboliet met ongeveer 50 % verlaagt. Het bleek dat gelijktijdige
behandeling van losartan en rifampicine (inductor van metaboliserende enzymen) de plasmaconcentratie
van de actieve metaboliet met 40 % verlaagt. De klinische relevantie van dat effect is onbekend. Er
werd geen verschil in blootstelling vastgesteld bij gelijktijdige behandeling met fluvastatine (zwakke
remmer van CYP2C9).

Net als met andere geneesmiddelen die angiotensine II of zijn effecten remmen, kan het gelijktijdige
gebruik van andere geneesmiddelen die kalium vasthouden (kaliumsparende diuretica: amiloride,
triamtereen, spironolacton) of die het kalium kunnen verhogen (bv. heparine), kaliumsupplementen of
Department of

Authorisation
Disk:
Approved MEB
Regulatory Affairs
Date: 2009-10
Rev. 4.0
AO/081144
& Development

Centrafarm Services B.V., Etten-Leur, The Netherlands
Module 1
Losartan kalium CF 50 mg, filmomhulde tabletten
RVG 34401
Administrative information
Losartan kalium CF 100 mg, filmomhulde tabletten
RVG 34402
and prescribing information
Losartan potassium 50 or 100 mg/tablet
1.3.1.1 Summary of product characteristics
1.3.1.1-6

zoutvervangers die kalium bevatten, leiden tot een verhoogd serumkalium. Co-medicatie wordt niet
aangeraden.

Bij gelijktijdige toediening van lithium en ACE-remmers zijn reversibele verhogingen van de
serumlithiumconcentratie en toxiciteit gemeld. Er zijn ook zeldzame gevallen gemeld met
angiotensine II-receptorantagonisten. Gelijktijdige toediening van lithium en losartan moet voorzichtig
worden ingesteld. Als deze combinatie noodzakelijk blijkt, wordt controle van het serumlithium tijdens
het gelijktijdige gebruik aanbevolen.

Als angiotensine II-antagonisten gelijktijdig met NSAIDs (te weten selectieve COX-2-remmers,
acetylsalicylzuur in ontstekingsremmende doses en niet-selectieve NSAIDs) worden toegediend, kan het
bloeddrukverlagende effect worden afgezwakt. Gelijktijdig gebruik van angiotensine II-antagonisten of
diuretica en NSAIDs kan leiden tot een hoger risico op verslechtering van de nierfunctie, waaronder
mogelijk acuut nierfalen en verhoging van het serumkalium, vooral bij patiënten met een eerder
bestaande nierfunctiestoornis. De combinatie moet met voorzichtigheid gegeven worden, vooral bij
ouderen. Patiënten moeten voldoende gehydrateerd zijn en het controleren van de nierfunctie bij het
begin van het gelijktijdig gebruik en periodiek daarna, moet overwogen worden.

4.6 Zwangerschap
en
borstvoeding

Zwangerschap
Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de
zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-2-receptor
antagonisten is gecontraïndiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap.

Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek
naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste
trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2-
receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. Patiënten die
een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere antihypertensieve therapie met een
bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de
angiotensine-2-recepter antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten
onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.

Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde
trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding)
en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) kan induceren (zie rubriek 5.3).
Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een
echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen. Pasgeborenen van wie de moeder
angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op
hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).

Borstvoeding
Omdat er geen informatie beschikbaar is over het gebruik van losartan tijdens het geven van
borstvoeding, wordt losartan niet aanbevolen en genieten alternatieve behandelingen met een bekend
Department of

Authorisation
Disk:
Approved MEB
Regulatory Affairs
Date: 2009-10
Rev. 4.0
AO/081144
& Development

Centrafarm Services B.V., Etten-Leur, The Netherlands
Module 1
Losartan kalium CF 50 mg, filmomhulde tabletten
RVG 34401
Administrative information
Losartan kalium CF 100 mg, filmomhulde tabletten
RVG 34402
and prescribing information
Losartan potassium 50 or 100 mg/tablet
1.3.1.1 Summary of product characteristics
1.3.1.1-12

Bij toediening van losartan neemt door het wegvallen van de negatieve terugkoppeling door
angiotensine II op de renineafgifte de plasmarenineactiviteit (PRA) toe. Toename van de PRA leidt tot
een verhoging van het angiotensine II in het plasma. Ondanks deze toenames blijven de
bloeddrukverlagende activiteit en onderdrukking van het plasma-aldosteron gehandhaafd, wat wijst op
een effectieve blokkering van de angiotensine II-receptor. Na stopzetting van losartan keerden de PRA-
en angiotensine II-waarden binnen drie dagen naar de uitgangswaarden terug.

Zowel losartan als de belangrijkste actieve metaboliet heeft een veel grotere affiniteit voor de
AT1-receptor dan voor de AT2-receptor. Op basis van gewicht is de actieve metaboliet 10 tot 40 maal
actiever dan losartan.

Hypertensiestudies

In gecontroleerd klinisch onderzoek gaf een eenmaaldaagse toediening van losartan aan patiënten met
lichte tot matige essentiële hypertensie een statistisch significante vermindering van de systolische en
diastolische bloeddruk. Meting van de bloeddruk 24 uur na de dosis ten opzichte van 5-6 uur na de dosis
liet zien dat de bloeddruk gedurende 24 uur verlaagd werd; het natuurlijke diurnale ritme bleef
behouden. Aan het einde van het doseringsinterval was de bloeddrukverlaging 70-80 % van het effect
dat 5-6 uur na de dosis werd gezien.

Stopzetting van losartan bij hypertensiepatiënten leidde niet tot een abrupte stijging van de bloeddruk
(rebound). Ondanks de sterke verlaging van de bloeddruk had losartan geen klinisch significante
effecten op de hartfrequentie.

Losartan is even effectief bij mannen en vrouwen, en bij jongere (< 65 jaar) en oudere
hypertensiepatiënten.

LIFE-studie
De Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE-studie) was een
gerandomiseerd, trippelblind, met actieve stof gecontroleerd onderzoek bij 9193 hypertensiepatiënten
van 55-80 jaar met op ECG vastgestelde linkerventrikelhypertrofie. Patiënten werden willekeurig
toegewezen aan losartan 50 mg 1 dd of atenolol 50 mg 1 dd. Als de streefbloeddruk (< 140/90 mmHg)
niet werd bereikt, werd eerst hydrochloorthiazide (12,5 mg) toegevoegd; zonodig werd de dosis losartan
of atenolol dan nog verhoogd naar 100 mg 1 dd.
Om de streefbloeddruk te bereiken, werden waar nodig andere antihypertensiva toegevoegd, maar geen
ACE-remmers, angiotensine II-antagonisten of bètablokkers.

De gemiddelde duur van opvolging was 4,8 jaar.

Het primaire eindpunt was een samengestelde van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit, gemeten
op grond van vermindering van gecombineerde incidentie van cardiovasculaire sterfte, beroerte en
myocardinfarct. In beide groepen werd de bloeddruk significant naar een vergelijkbaar niveau verlaagd.
Behandeling met losartan gaf een risicoreductie van 13,0 % (p= 0,021, 95 %-betrouwbaarheidsinterval
0,77-0,98) versus atenolol voor patiënten die het primaire samengestelde eindpunt bereikten.
Dit was voornamelijk toe te schrijven aan een vermindering in de incidentie van beroerte. Behandeling
met losartan verminderde het risico op beroerte met 25 % t.o.v. atenolol (p=0,001,
Department of

Authorisation
Disk:
Approved MEB
Regulatory Affairs
Date: 2009-10
Rev. 4.0
AO/081144
& Development

Centrafarm Services B.V., Etten-Leur, The Netherlands
Module 1
Losartan kalium CF 50 mg, filmomhulde tabletten
RVG 34401
Administrative information
Losartan kalium CF 100 mg, filmomhulde tabletten
RVG 34402
and prescribing information
Losartan potassium 50 or 100 mg/tablet
1.3.1.1 Summary of product characteristics
1.3.1.1-14

Kinderen
Hypertensie bij kinderen
Het antihypertensieve effect van losartan is vastgesteld in een klinisch onderzoek bij 177 hypertensieve
kinderen van 6 - 16 jaar oud met een lichaamsgewicht > 20 kg en een glomerulaire filtratiesnelheid
> 30 ml/min/1,73m2. Patiënten die tussen 20 en 50 kg wogen kregen hetzij 2,5, 25 of 50 mg losartan
per dag en patiënten die meer wogen dan 50 kg kregen 5, 50 of 100 mg losartan per dag. Na drie weken
bleek dat losartan eenmaal daags toegediend de dalwaarde van de bloeddruk op dosisafhankelijke wijze
had verlaagd.

In het algemeen was de reactie dosisafhankelijk. De dosis-reactierelatie was zeer duidelijk bij
vergelijking van de groep met de lage dosis en de groep met de middendosis (periode I: -6,2 mmHg vs. -
11,65 mmHg), maar zwakte af bij vergelijking van de groep met de middendosis en de groep met de
hoge dosis (periode I: -11,65 mmHg vs. -12,21 mmHg). De laagste onderzochte doses, 2,5 en 5 mg,
overeenkomend met een gemiddelde dagelijkse dosis van 0,07 mg/kg, leken geen consistente
bloeddrukverlagende werkzaamheid te geven.
Deze resultaten werden bevestigd tijdens periode II van het onderzoek waarin patiënten willekeurig
werden toegewezen aan voortzetting van losartan of placebo, na drie weken therapie. Het verschil in
bloeddrukverhoging vs. placebo was het grootste in de middendosisgroep (middendosis 6,70 mmHg vs.
hoge dosis 5,38 mmHg). De stijging in dalwaarde van de diastolische bloeddruk was bij patiënten die
placebo kregen en zij die met losartan in de laagste dosis in elke groep doorgingen gelijk, wat wederom
aannemelijk maakt dat de laagste dosis in elke groep geen significant bloeddrukverlagend effect had.

De langetermijneffecten van losartan op de groei, puberteit en algehele ontwikkeling zijn niet
onderzocht.
De langetermijneffectiviteit van antihypertensieve therapie met losartan in de jeugd om cardiovasculaire
morbiditeit en mortaliteit te verminderen is ook niet vastgesteld.

Bij hypertensieve (N=60) en normotensieve (N=246) kinderen met proteïnurie is het effect van losartan
op proteïnurie beoordeeld in een 12-weeks, met placebo en actieve stof (amlodipine) gecontroleerd
klinisch onderzoek. Proteïnurie werd gedefinieerd als urinaire eiwit/creatinineratio van 0,3. De
hypertensieve patiënten (leeftijd 6-18 jaar) werden gerandomiseerd naar hetzij losartan (n=30) of
amlodipine (n=30). De normotensieve patiënten (leeftijd 1-18 jaar) werden gerandomiseerd naar hetzij
losartan (n=122) of placebo (n=124). Losartan werd gegeven in doses van 0,7 mg/kg tot 1,4 mg/kg (tot
een maximumdosis van 100 mg per dag). Amlodipine werd gegeven in doses van 0,05 mg/kg tot
0,2 mg/kg (tot een maximumdosis van 5 mg per dag).

In het algemeen hadden patiënten die losartan kregen na 12 weken behandeling een statistisch
significante verlaging t.o.v. baseline in proteïnurie van 36 % versus 1 % verhoging in de
placebo/amlodipinegroep (p 0,001). Bij hypertensieve patiënten die losartan kregen, was er een
vermindering van de proteïnurie t.o.v. de uitgangswaarde van -41,5 % (95 %-BI -29,9;-51,1) tegen
+2,4 % (95 %-BI -22,2;14,1) in de amlodipinegroep. De afname van zowel de systolische bloeddruk als
de diastolische bloeddruk was in de losartangroep (-5,5/-3,8 mmHg) groter dan in de amlodipinegroep
(-0,1/+0,8 mm Hg). Bij normotensieve kinderen werd een geringe bloeddrukverlaging gezien in de
losartangroep (-3,7/-3,4 mm Hg) versus placebo. Er werd geen significante correlatie tussen de afname
in de proteïnurie en de bloeddruk opgemerkt, maar het is mogelijk dat de bloeddrukverlaging deels
verantwoordelijk was voor de afname van de proteïnurie in de losartangroep. De langetermijneffecten
van vermindering van proteïnurie bij kinderen is niet onderzocht.

Department of

Authorisation
Disk:
Approved MEB
Regulatory Affairs
Date: 2009-10
Rev. 4.0
AO/081144
& Development

Centrafarm Services B.V., Etten-Leur, The Netherlands
Module 1
Losartan kalium CF 50 mg, filmomhulde tabletten
RVG 34401
Administrative information
Losartan kalium CF 100 mg, filmomhulde tabletten
RVG 34402
and prescribing information
Losartan potassium 50 or 100 mg/tablet
1.3.1.1 Summary of product characteristics
1.3.1.1-16

Bij vrouwelijke hypertensiepatiënten was de plasmaconcentratie losartan tot twee maal zo hoog als bij
mannelijke hypertensiepatiënten, terwijl de plasmaconcentraties van de actieve metaboliet tussen
mannen en vrouwen niet verschilden.

Bij patiënten met lichte tot matige, door alcohol geïnduceerde levercirrose waren de
plasmaconcentraties losartan en actieve metaboliet na orale toediening 5 respectievelijk 1,7 maal hoger
dan bij jonge mannelijke vrijwilligers (zie rubriek 4.2 en 4.4).

De plasmaconcentraties losartan zijn niet anders bij patiënten met een creatinineklaring boven
10 ml/minuut. In vergelijking met patiënten met een normale nierfunctie is de AUC van losartan
ongeveer twee maal hoger dan bij hemodialysepatiënten.

De plasmaconcentraties van de actieve metaboliet zijn bij patiënten met een nierfunctiestoornis of bij
hemodialysepatiënten niet anders.

Losartan en de actieve metaboliet kunnen niet door hemodialyse worden verwijderd.

Farmacokinetiek bij kinderen
De farmacokinetiek van losartan is onderzocht bij 50 hypertensieve kinderen > 1 maand tot < 16 jaar
oud na een eenmaaldaagse orale toediening van ongeveer 0,54 tot 0,77 mg/kg losartan (gemiddelde
doses).
Uit de resultaten blijkt dat in alle leeftijdsgroepen de actieve metaboliet uit losartan gevormd wordt. Na
toediening aan pasgeborenen en peuters, kleuters, schoolgaande kinderen en adolescenten waren de
resultaten voor de farmacokinetische parameters van losartan ongeveer gelijk. De farmacokinetische
parameters voor de metaboliet verschilden sterker tussen de leeftijdsgroepen. Deze verschillen werden
bij vergelijking van kleuters en adolescenten statistisch significant. De blootstelling in
pasgeborenen/peuters was relatief hoog.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

De preklinische gegevens uit conventionele onderzoeken naar farmacologie, genotoxiciteit en
carcinogeen potentieel wijzen niet op bijzondere gevaren voor mensen. In onderzoeken naar toxiciteit
van herhaalde doses gaf toediening van losartan een verlaging van de parameters voor de rode
bloedcellen (erytrocyten, hemoglobine, hematocriet), verhoging van het ureum-N in het serum en
incidentele verhogingen van het serumcreatinine, verlaging van het hartgewicht (zonder histologisch
correlaat) en gastro-intestinale veranderingen (mucosalaesies, ulcera, erosies, bloedingen). Net als
andere stoffen met een direct effect op het renine-angiotensinesysteem blijkt losartan ongunstige
effecten op de laat-foetale ontwikkeling te induceren die leiden tot dood en misvorming van de foetus.

6. FARMACEUTISCHE
GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Elke tablet bevat de volgende hulpstoffen:
Lactosemonohydraat
Gepregelatineerd maïszetmeel
Microkristallijne cellulose (E460a)
Department of

Authorisation
Disk:
Approved MEB
Regulatory Affairs
Date: 2009-10
Rev. 4.0
AO/081144
& Development

Bestanden

Losartan kalium CF 100 mg, filmomhulde tabletten

« Vorige

Volgende »