Rizatriptan Smelt 10 mg, smelttabletten
Registratienummer: RVG 32935//21818
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Maxalt Smelt 5 mg, smelttabletten
Maxalt Smelt 10 mg, smelttabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere smelttablet bevat 7,265 mg
rizatriptanbenzoaat (overeenkomend met 5 mg
rizatriptan).
Hulpstoffen: aspartaam 1,88 mg in de 5 mg smelttablet.
Iedere smelttablet bevat 14,53 mg rizatriptanbenzoaat (overeenkomend met 10 mg
rizatriptan).
Hulpstoffen: aspartaam 3,73 mg in de 10 mg smelttablet.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE
VORM
Smelttabletten (lyophilisaten voor oraal gebruik).
5 mg smelttabletten zijn wit tot gebroken wit, rond van vorm en hebben aan één kant een
verzonken driehoek, met pepermuntsmaak.
10 mg smelttabletten zijn wit tot gebroken wit, rond van vorm en hebben aan één kant een
verzonken vierkant, met pepermuntsmaak.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische
indicaties
Acute behandeling van de hoofdpijnfase van migraineaanvallen met of zonder aura.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Algemeen
MAXALT smelttabletten dienen niet profylactisch te worden toegepast. MAXALT smelttabletten
hoeven niet met vloeistof te worden ingenomen.
De smelttablet is verpakt in een blisterverpakking in een zakje van aluminiumfolie. Patiënten
moeten de instructie krijgen om de blister niet uit het zakje te halen tot zij de smelttablet gaan
innemen. Dan wordt de blisterverpakking met droge handen geopend en de smelttablet op de tong
gelegd, waar deze oplost en met het speeksel kan worden doorgeslikt.
MAXALT is ook beschikbaar in tabletvorm.
De smelttablet kan worden gebruikt in situaties waarin geen vloeistof beschikbaar is, of ter
voorkoming van misselijkheid en braken welke bij inname van een tablet met vloeistof kan
optreden.
Volwassenen van 18 jaar en ouder
De aanbevolen dosis is 10 mg.
Volgende doses: Volgende doses mogen met een tussenpoos van minimaal twee uur worden in-
genomen; per periode van 24 uur mogen niet meer dan 2 doses worden ingenomen.
·
bij terugkerende hoofdpijn binnen 24 uur: Als na aanvankelijke symptomatische verlichting
de hoofdpijn terugkeert, mag één volgende dosis worden ingenomen, met inachtneming van de
bovenbeschreven
beperkingen.
·
bij uitblijvende reactie: Bij uitblijvende effectiviteit van de eerste dosis is de werkzaamheid
van een tweede dosis ter behandeling van dezelfde aanval niet in gecontroleerd klinisch
onderzoek bestudeerd. Dus als een patiënt niet op de eerste dosis reageert, moet er voor
dezelfde aanval geen tweede dosis worden ingenomen.
Uit klinisch onderzoek blijkt dat patiënten die niet op de behandeling van een aanval reageren,
waarschijnlijk wel op de behandeling van een volgende aanval zullen reageren.
Bij sommige patiënten moet de behandeling met een lagere dosis (5 mg) MAXALT
smelttabletten worden ingesteld, met name bij de volgende patiëntgroepen:
·
patiënten die
propranolol gebruiken. Zij moeten propranolol minstens twee uur voor of na
gebruik van rizatriptan innemen (zie rubriek 4.5)
·
patiënten met lichte of matige nierinsufficiëntie
·
patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie
De doses moeten met een tussenpoos van minstens twee uur worden ingenomen; per periode van
24 uur mogen niet meer dan twee doses worden ingenomen.
Kinderen
Kinderen (onder 12 jaar)
Gebruik van MAXALT smelttabletten bij patiënten onder 12 jaar wordt niet aanbevolen. Er zijn
geen gegevens over gebruik van rizatriptan bij kinderen onder 12 jaar.
Adolescenten (12-17 jaar)
Gebruik van MAXALT smelttabletten bij patiënten onder 18 jaar wordt niet aanbevolen. De
veiligheid en werkzaamheid van MAXALT bij patiënten onder 18 jaar is niet vastgesteld.
Patiënten ouder dan 65 jaar
De veiligheid en werkzaamheid van rizatriptan bij patiënten ouder dan 65 jaar zijn niet sys-
tematisch onderzocht.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor rizatriptan of voor een van de hulpstoffen.
Gelijktijdige toediening van monoamineoxidase (MAO)-remmers of gebruik binnen twee weken
na stopzetting van behandeling met een MAO-remmer (zie rubriek 4.5).
MAXALT smelttabletten zijn gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige lever- of
nierinsufficiëntie.
MAXALT smelttabletten zijn gecontra-indiceerd bij patiënten met een doorgemaakt
cerebrovasculair accident (CVA) of transient ischemic attack (TIA).
Matig ernstige of ernstige hypertensie of onbehandelde lichte hypertensie.
Vastgestelde coronaire hartziekte, waaronder ischemische hartziekte (angina pectoris,
doorgemaakt myocardinfarct of vastgestelde stille ischemie), objectieve en subjectieve
symptomen van ischemische hartziekte, of Prinzmetal-angina.
Perifeer vaatlijden.
Gelijktijdig gebruik van rizatriptan en ergotamine, ergotaminederivaten (waaronder
methysergide) of andere 5-HT1B/1D-receptoragonisten (Zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
MAXALT smelttabletten dienen alleen te worden toegediend aan patiënten bij wie een duidelijke
diagnose van migraine is gesteld. MAXALT smelttabletten dienen niet te worden toegediend aan
patiënten met basilaire of hemiplegische migraine.
MAXALT smelttabletten dienen niet te worden gebruikt ter behandeling van "atypische"
hoofdpijnen, dat wil zeggen, die welke verband kunnen houden met een mogelijk ernstige
aandoening (bijvoorbeeld beroerte, aneurysmaruptuur) waarbij cerebrovasculaire vasoconstrictie
schadelijk kan zijn.
Gebruik van rizatriptan kan gepaard gaan met voorbijgaande symptomen, waaronder pijn en
benauwdheid op de borst, die intens kunnen zijn en waarbij de keel betrokken kan zijn (zie
rubriek 4.8). Waar men vermoedt dat dergelijke symptomen op ischemische hartziekte wijzen,
moet geen dosis meer worden ingenomen en moet het benodigde onderzoek plaatsvinden.
Net als voor andere 5-HT1B/1D-receptoragonisten geldt, mag rizatriptan zonder voorafgaande
beoordeling niet worden gegeven aan patiënten bij wie niet-herkende hartziekte waarschijnlijk is
of aan patiënten met risico op coronaire hartziekten (CHZ) (bijvoorbeeld patiënten met
hypertensie, diabetes, rokers of gebruikers van nicotinesubstitutietherapie, mannen boven de 40-
jarige leeftijd, postmenopauzale vrouwen, patiënten met een bundeltakblok en patiënten met een
sterk familiair voorkomen van CHZ). Bij hartonderzoek is het mogelijk dat bestaande hartziekten
niet worden onderkend; in zeer zeldzame gevallen zijn bij toediening van 5-HT1-agonisten
ernstige cardiale events bij patiënten opgetreden zonder dat er sprake was van onderliggende
cardiovasculaire ziekte. Patiënten met vastgestelde CHZ dienen geen MAXALT smelttabletten te
krijgen (zie rubriek 4.3).
5HT1B/1D-receptoragonisten zijn gepaard gegaan met coronaire vasospasmen. In zeldzame
gevallen zijn met 5HT1B/1D-receptoragonisten, waaronder MAXALT, myocardischemie of
infarct gemeld (zie rubriek 4.8).
Andere 5-HT1B/1D-agonisten (zoals
sumatriptan) mogen niet gelijktijdig met MAXALT
smelttabletten worden gebruikt. (Zie rubriek 4.5)
Het wordt aangeraden om tenminste 6 uur te wachten na het gebruik van rizatriptan voordat
overgegaan wordt op toediening van ergotaminederivaten (zoals ergotamine, dihydro-ergotamine
of methysergide). Er moet na toediening van een ergotaminepreparaat minstens 24 uur verstrijken
voordat rizatriptan wordt gegeven. Hoewel er in klinisch farmacologisch onderzoek waarin 16
gezonde mannen oraal rizatriptan en parenteraal ergotamine kregen, geen additieve
vasospastische effecten zijn waargenomen, zijn dergelijke additieve effecten theoretisch mogelijk
(zie rubriek 4.3).
Bij gelijktijdige behandeling met triptanen en selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI's)
of serotonine-noradrenaline-heropnameremmers (SNRI's) is er melding gemaakt van het
serotoninesyndroom (met onder andere verandering in de mentale gezondheidstoestand,
autonome instabiliteit en neuromusculaire afwijkingen). Deze reacties kunnen ernstig zijn.
Wanneer gelijktijdige behandeling met rizatriptan en een SSRI of SNRI klinisch gerechtvaardigd
is, wordt passende observatie van de patiënt geadviseerd. Dit is vooral belangrijk bij het begin
van de behandeling, bij het verhogen van de dosering of bij toevoeging van een ander
serotonergisch geneesmiddel (zie rubriek 4.5).
Bij gelijktijdig gebruik van triptanen (5-HT1B/1D-agonisten) en kruidenpreparaten met St.
Janskruid (
Hypericum perforatum) kunnen ongewenste effecten vaker voorkomen.
Bij patiënten die worden behandeld met triptanen, waaronder rizatriptan, kan angio-oedeem (b.v.
oedeem in het gezicht of de farynx, of zwelling van de tong) optreden. Als angio-oedeem van de
tong of farynx optreedt, moet de patiënt onder medisch toezicht worden gesteld totdat de
symptomen zijn verdwenen. Het geneesmiddel moet direct worden stopgezet en worden
vervangen door een middel uit een andere geneesmiddelklasse.
Fenylketonurie: Patiënten met fenylketonurie moeten worden geïnformeerd dat fenylalanine
schadelijk kan zijn. MAXALT smelttabletten bevatten aspartaam dat fenylalanine bevat. Elke 5-
mg MAXALT smelttablet bevat 1,88 mg aspartaam en elke 10-mg MAXALT smelttablet bevat
3,75 mg aspartaam.
Bij patiënten die substraten van CYP 2D6 gebruiken, moet rekening worden gehouden met de
kans op interacties (zie rubriek 4.5).
Hoofdpijn door overgebruik van medicijnen
Langdurig gebruik van elke willekeurige pijnstiller voor hoofdpijn kan deze hoofdpijn
verergeren. Als deze situatie zich voordoet of vermoed wordt, moet men een arts raadplegen en
moet de behandeling worden stopgezet. Bij patiënten, die vaak of dagelijks hoofdpijn hebben
ondanks (of tengevolge van) het regelmatig gebruik van medicatie voor hoofdpijn, dient men
rekening te houden met de diagnose hoofdpijn als gevolg van overmatig gebruik van medicatie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Ergotamine, ergotaminederivaten (waaronder methysergide), andere 5HT1B/1D-
receptoragonisten: Vanwege een additief effect geeft gelijktijdig gebruik van rizatriptan en
ergotamine, ergotaminederivaten (waaronder methysergide) of andere 5HT1B/1D-receptoragonisten
(zoals
sumatriptan,
zolmitriptan,
naratriptan) een hoger risico op vernauwing van de coronaire
arteriën en hypertensieve effecten. Deze combinatie is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Monoamineoxidaseremmers: Rizatriptan wordt voornamelijk via monoamine-oxidase subtype A
(MAO-A) gemetaboliseerd. De plasmaconcentraties van rizatriptan en de actieve N-
monodesmethylmetaboliet werden door gelijktijdige toediening van een selectieve, reversibele
MAO-A-remmer verhoogd. Soortgelijke of sterkere effecten worden verwacht bij niet-selectieve,
reversibele (zoals linezolide) en irreversibele MAO-remmers. Vanwege een risico op vernauwing
van de coronaire arteriën en hypertensieve episodes, is toediening van MAXALT aan patiënten
die MAO-remmers gebruiken, gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Bètablokkers: De plasmaconcentraties van rizatriptan kunnen door gelijktijdige toediening van
propranolol worden verhoogd. Deze toename wordt waarschijnlijk veroorzaakt door een `first-
pass' metabolische interactie tussen de twee geneesmiddelen omdat MAO-A een rol bij het
metabolisme van zowel rizatriptan als propranolol speelt. Deze interactie leidt tot een gemiddelde
toename in AUC en Cmax van 70-80 %. Bij patiënten die propranolol ontvangen, moet de 5 mg
dosis van MAXALT worden gebruikt (zie rubriek 4.2).
In een geneesmiddelinteractieonderzoek veranderden nadolol en
metoprolol de
plasmaconcentratie van rizatriptan niet.
Selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI's)/serotonine-norepinefrine-heropnameremmers
(SNRI's) en het serotoninesyndroom: er is melding gemaakt van patiënten met symptomen die
overeenstemmen met het serotoninesyndroom (onder andere veranderingen in de mentale
gezondheidstoestand, autonome instabiliteit en neuromusculaire afwijkingen) na gebruik van
selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI's) of serotonine-noradrenaline-
heropnameremmers (SNRI's) en triptanen (zie rubriek 4.4).
In vitro studies tonen aan dat rizatriptan cytochroom P450 2D6 (CYP 2D6) remt. Er zijn geen
gegevens over klinische interacties. Als rizatriptan wordt toegediend aan patiënten die CYP 2D6-
substraten gebruiken, moet de kans op een interactie in ogenschouw worden genomen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik tijdens zwangerschap
De veiligheid van rizatriptan bij gebruik tijdens de zwangerschap bij mensen is niet vastgesteld.
In dieronderzoek zijn er bij hogere dan therapeutische equivalente doses geen schadelijke effecten
waargenomen ten aanzien van de ontwikkeling van de embryo of foetus, of het verloop van de
dracht, de geboorte of de postnatale ontwikkeling.
Omdat dieronderzoek naar de voortplanting en ontwikkeling niet altijd een voorspellende waarde
heeft voor de reactie bij mensen, mogen MAXALT smelttabletten alleen tijdens de zwangerschap
worden gebruikt als daar een duidelijke noodzaak toe bestaat.
Gebruik tijdens borstvoeding
Bij onderzoek bij ratten bleek dat rizatriptan in hoge mate in de moedermelk wordt opgenomen.
Er werden alleen voorbijgaande, zeer lichte verlagingen in het lichaamsgewicht van de
nakomelingen vóór het spenen waargenomen als de systemische blootstelling bij de moeder ruim
boven de maximale blootstelling bij mensen was. Er zijn geen gegevens bij mensen.
Daarom moet voorzichtigheid worden betracht als rizatriptan wordt toegediend aan vrouwen die
borstvoeding geven. Blootstelling van neonati moet zo laag mogelijk worden gehouden door tot
24 uur na behandeling geen borstvoeding te geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Migraine of behandeling met MAXALT smelttabletten kunnen bij sommige patiënten
slaperigheid veroorzaken. Ook is bij sommige patiënten die MAXALT smelttabletten kregen
duizeligheid gemeld. Daarom moeten patiënten nagaan in hoeverre zij tijdens hun migraineaanval
en na toediening van MAXALT smelttabletten complexe taken kunnen verrichten.
4.8 Bijwerkingen
MAXALT (zowel de tabletten als de smelttabletten) is gedurende een jaar in gecontroleerd
klinisch onderzoek bij meer dan 3600 patiënten onderzocht. De meest voorkomende bijwerkingen
die in klinisch onderzoek zijn beoordeeld waren duizeligheid, slaperigheid en
asthenie/vermoeidheid. De volgende bijwerkingen zijn in klinische studies beoordeeld en/of zijn
in post-marketingonderzoek gemeld:
[Zeer vaak (>1/10); Vaak ( 1/100, <1/10), Soms ( 1/1000, <1/100) en Zelden ( 1/10.000,
<1/1000); Zeer zelden (<1/10000); Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden
bepaald)]
Immuunsysteemaandoeningen:
Niet bekend: overgevoeligheidsreacties, anafylaxie/anafylactoïde reactie.
Psychische stoornissen:
Soms: desoriëntatie, slapeloosheid, nervositeit.
Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: duizeligheid, slaperigheid, paresthesieën, hoofdpijn, hypesthesie, verminderde alertheid,
tremoren.
Soms: ataxie, vertigo.
Zelden: syncope, dysgeusie/slechte smaak, serotoninesyndroom.
Niet bekend: toevallen.
Oogaandoeningen:
Soms: wazig zien.
Hartaandoeningen:
Vaak: palpitaties, tachycardie.
Zelden: myocardischemie of -infarct, cerebrovasculair accident. De meeste van deze
bijwerkingen zijn gemeld bij patiënten met risicofactoren die coronair lijden voorspellen.
Bloedvataandoeningen:
Vaak: opvliegers.
Soms: hypertensie.
Niet bekend: perifere vasculaire ischemie.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Vaak: ongemak aan de pharynx, dyspnoe.
Zelden: piepende ademhaling.
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak: misselijkheid, droge mond, braken, diarree.
Soms: dorst, dyspepsie.
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Vaak: roodheid in het gezicht, transpiratie
Soms: pruritus, urticaria
Zelden: angio-oedeem (bijvoorbeeld faciaal oedeem, zwelling van de tong, faryngeaal oedeem),
uitslag, toxische epidermale necrolyse (voor angio-oedeem zie ook rubriek 4.4).
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Vaak: plaatselijk gevoel van zwaarte
Soms: nekpijn, plaatselijk gevoel van beklemming, stijfheid, spierzwakte.
Zelden: aangezichtspijn.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Vaak: asthenie/vermoeidheid, buikpijn, pijn op de borst.
4.9 Overdosering
Rizatriptan 40 mg (toegediend als eenmalige dosis of als twee doses met een tussenpoos van twee
uur) werd bij meer dan 300 patiënten over het algemeen goed verdragen; de meest voorkomende
met het geneesmiddel samenhangende bijwerkingen waren duizeligheid en slaperigheid.
In een klinisch farmacologisch onderzoek waarin 12 personen rizatriptan kregen in een totale
cumulatieve dosis van 80 mg (binnen vier uur toegediend), ondervonden twee personen syncope
en/of bradycardie. Bij een 29-jarige vrouw ontstond braken met bradycardie en duizeligheid, dat
drie uur na een totale dosis van 80 mg rizatriptan (gedurende twee uur toegediend) begon. Een
uur na het begin van de andere symptomen werd een derde graads A-V-blok waargenomen dat op
atropine reageerde. De tweede persoon, een 25-jarige man, kreeg direct na een pijnlijke
venapunctie voorbijgaande duizeligheid, syncope, incontinentie en systolische pauze van 5
seconden (op de ECG-monitor). De venapunctie werd verricht twee uur nadat de persoon in totaal
80 mg rizatriptan (gedurende vier uur toegediend) had gekregen.
Daarnaast zou, op grond van de farmacologie van rizatriptan na een overdosering hypertensie of
een ander ernstiger cardiovasculair symptoom kunnen optreden. Bij patiënten bij wie een
overdosering van MAXALT smelttabletten wordt vermoed, moet gastro-intestinale
decontaminatie (bijv. maagspoeling gevolgd door geactiveerde kool) worden overwogen. Zelfs
bij afwezigheid van klinische symptomen moet de patiënt minstens 12 uur klinisch en
elektrocardiografisch worden geobserveerd.
Het effect van hemodialyse of peritoneale dialyse op de serumconcentraties rizatriptan is
onbekend.
5. FARMACOLOGISCHE
EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische
eigenschappen
Werkingsmechanisme: Selectieve serotonine (5HT 1B/1D)-agonisten
Farmacotherapeutische categorie: ATC-Code: NO2C C04.
Rizatriptan bindt zich selectief en met hoge affiniteit aan humane 5-HT1B- en 5-HT1D-receptoren
en heeft weinig tot geen effect op of farmacologische werkzaamheid bij 5-HT2-, 5-HT3-;
adrenerge
alfa1-, alfa2- of beta-; D1-, D2-, dopaminerge, histamine H1-, muscarine- of
benzodiazepinereceptoren.
De therapeutische werkzaamheid van rizatriptan bij de behandeling van migrainehoofdpijn zou
kunnen worden toegeschreven aan de agonistische effecten op de 5-HT1B- en 5-HT1D-receptoren
op de extracerebrale intracraniële bloedvaten waarvan men vermoedt dat deze tijdens een aanval
verwijd raken, en op de sensorische trigeminuszenuwen die deze innerveren. Activering van deze
5-HT1B- en 5-HT1D-receptoren kan leiden tot de constrictie van pijnveroorzakende intracraniële
bloedvaten en remming van de afgifte van neuropeptiden waardoor de ontsteking in gevoelige
weefsels afneemt en de centrale pijntransmissie via centrale trigeminuszenuwen wordt
verminderd.
Farmacodynamische effecten
De werkzaamheid van MAXALT smelttabletten bij de acute behandeling van migraineaanvallen
is vastgesteld in twee gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde multicenter-onderzoeken die een
soortgelijke studieopzet hadden als de onderzoeken met tabletten MAXALT. In een studie
(n=311), was twee uur na toediening de frequentie van verlichting bij met MAXALT
smelttabletten behandelde patiënten ongeveer 66 % voor rizatriptan 5 mg en 10 mg, versus 47%
in de placebogroep. In een groter onderzoek (n=547) was de frequentie van verlichting twee uur
na toediening 59 % bij patiënten die MAXALT smelttabletten 5 mg kregen, 74 % bij hen die
10 mg kregen, versus 28 % in de placebogroep. MAXALT smelttabletten gaven een
vermindering van het onvermogen tot normaal functioneren en verlichtte de met
migraineaanvallen gepaard gaande misselijkheid, fotofobie en fonofobie. Vanaf 30 minuten na
inname trad een significante pijnverlichting op in één van de twee klinische studies met de
dosering 10 mg (zie ook rubriek 5.2. Absorptie).
Op grond van studies met de orale tablet blijft rizatriptan effectief bij de behandeling van
menstruele migraine, d.w.z. migraine die optreedt binnen 3 dagen voor of na het begin van de
menstruatie.
MAXALT smelttabletten stellen migrainepatiënten in staat de migraineaanval te behandelen
zonder vloeistof door te slikken. Daardoor kunnen de patiënten hun medicatie eerder innemen als
er bijvoorbeeld geen vloeistof beschikbaar is, en mogelijke verergering van de gastro-intestinale
symptomen door het doorslikken van vloeistof voorkomen.
5.2 Farmacokinetische
eigenschappen
Absorptie
Na orale toediening wordt rizatriptan snel en volledig geabsorbeerd. De gemiddelde orale
biologische beschikbaarheid van de tablet is ongeveer 40-45 %, en de gemiddelde
piekplasmaconcentratie (Cmax) wordt na ongeveer 1,6 2,5 uur bereikt (Tmax). De tijdsduur nodig
om de maximale plasmaconcentratie te bereiken na toediening van rizatriptan o.v.v. smelttablet is
30-60 minuten langer dan met de gewone tablet.
Het effect van voedsel: Het effect van voedsel op de absorptie van rizatriptan uit de smelttablet is
niet onderzocht. Voor tabletten rizatriptan wordt de Tmax ongeveer 1 uur later bereikt als de
tabletten na inname van voedsel worden toegediend. Als de smelttablet na een maaltijd wordt
toegediend, kan de absorptie van rizatriptan nog verder vertraagd worden.
Verdeling
Er is minimale binding (14 %) van rizatriptan aan plasma-eiwitten. Het verdelingsvolume bij
mannen is ongeveer 140 liter, bij vrouwen 110 liter.
Biotransformatie
Rizatriptan wordt voornamelijk via oxidatieve deaminering door monoamineoxidase-A (MAO-A)
in de farmacologisch onwerkzame metaboliet indolazijnzuur omgezet. N-monodesmethyl-
rizatriptan, een metaboliet met een soortgelijke werkzaamheid aan die van de moederverbinding
bij de 5-HT1B/1D-receptor, wordt in geringe mate gevormd maar draagt niet substantieel aan de
farmacodynamische werkzaamheid van rizatriptan bij. De plasmaconcentratie van N-
monodesmethyl-rizatriptan is ongeveer 14 % van die van de moederverbinding en wordt met een
ongeveer gelijke snelheid geëlimineerd. Andere minder belangrijke metabolieten zijn onder meer
de N-oxide- en de 6-hydroxyverbinding, en het sulfaatconjugaat van de 6-hydroxymetaboliet.
Geen van deze metabolieten is farmacologisch actief. Na orale toediening van met 14C gemerkt
rizatriptan vertegenwoordigt rizatriptan ongeveer 17 % van de in het plasma circulerende
radioactiviteit.
Eliminatie
Na intraveneuze toediening neemt de AUC in een doseringsbereik van 10-60 µg/kg bij mannen
proportioneel en bij vrouwen bijna proportioneel met de dosis toe. Na orale toediening neemt de
AUC in een bereik van 2,5-10 mg bijna proportioneel met de dosis toe. De plasmahalfwaardetijd
van rizatriptan is bij mannen en vrouwen ongeveer 2-3 uur. De plasmaklaring van rizatriptan is
gemiddeld ongeveer 1000-1500 ml/min bij mannen en ongeveer 900-1100 ml/min bij vrouwen;
ongeveer 20-30 % hiervan is renale klaring. Na een orale dosis van met 14C gemerkt rizatriptan
wordt ongeveer 80 % van de radioactiviteit in de urine uitgescheiden; ongeveer 10 % van de dosis
wordt met de feces uitgescheiden. Hieruit blijkt dat de metabolieten voornamelijk via de nieren
worden uitgescheiden.
Zoals op grond van het first-pass metabolisme kan worden verwacht, wordt ongeveer 14 % van
een orale dosis als onveranderd rizatriptan in de urine uitgescheiden terwijl 51 % als
indolazijnzuur wordt uitgescheiden. Niet meer dan 1 % wordt als de actieve N-
monodesmethylmetaboliet in de urine uitgescheiden.
Er treedt geen van dag tot dag geneesmiddelaccumulatie op in het plasma als rizatriptan wordt
toegediend volgens het maximale doseringsschema.
Kenmerken bij de patiënten
De volgende gegevens zijn gebaseerd op studies met de tabletformulering.
Patiënten met een migraineaanval: Een migraineaanval heeft geen invloed op de farmacokinetiek
van rizatriptan.
Geslacht: De AUC van rizatriptan (10 mg oraal) was bij mannen ongeveer 25 % lager dan bij
vrouwen, de Cmax was 11 % lager, en de Tmax trad op ongeveer hetzelfde tijdstip op. Dit
klaarblijkelijke farmacokinetische verschil had geen klinische betekenis.
Ouderen: De bij ouderen waargenomen plasmaconcentraties van rizatriptan (leeftijd 65-77 jaar)
ingenomen als tablet, kwamen overeen met die welke bij jongeren waren waargenomen.
Leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5-6): Na orale toediening aan patiënten met een door
lichte alcoholcirrose van de lever veroorzaakte leverfunctiestoornis, kwamen de
plasmaconcentraties van rizatriptan overeen met die welke bij jonge mannen en vrouwen werden
gezien. Bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7) werd een
aanzienlijke toename in de AUC (50 %) en Cmax (25 %) waargenomen. Farmacokinetische
gegevens zijn niet bestudeerd in patiënten met een Child Pughscore > 7 (ernstige
leverfunctiestoornis).
Nierfunctiestoornis: Bij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinineklaring 10-60 ml/min per
1,73 m2) was de AUC van rizatriptan niet significant anders dan die bij gezonde personen. Bij
hemodialysepatiënten (creatinineklaring < 10 ml/min per 1,73 m2) was de AUC voor rizatriptan
ongeveer 44 % groter dan bij patiënten met een normale nierfunctie. De maximale
plasmaconcentratie voor rizatriptan bij patiënten met alle maten van nierfunctiestoornis kwam
overeen met die bij gezonde personen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In preklinische veiligheidsstudies heeft conventioneel onderzoek naar toxiciteit van herhaalde
doses, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, toxische effecten op voortplanting en ontwikkeling,
veiligheidsfarmacologie, en farmacokinetiek en metabolisme geen risico's voor mensen aan het
licht gebracht.
6. FARMACEUTISCHE
GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Gelatine,
mannitol (E421),
glycine, aspartaam (E951), pepermuntsmaakstof en maltodextrine.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30 °C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Al/PVC/PVDC-blisterverpakking met één smelttablet in een
aluminium zakje. Verpakkingen met
2, 3, 6, 12 of 18 smelttabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6. Speciale
voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
MERCK SHARP & DOHME BV
Waarderweg 39
2031 BN HAARLEM
Tel.: 023 - 5153 153
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
In het register ingeschreven onder RVG 21817 (5 mg) en RVG 21818 (10 mg)
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING
VAN DE VERGUNNING
Datum eerste goedkeuring: 12 februari 1998
Datum laatste renewal: 11 februari 2008
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
16 oktober 2008
Printen
Doorsturen