Methotrexat Ebewe, 100 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie
Registratienummer: RVG 105619
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Methotrexat Ebewe, 100 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie
2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml concentraat bevat 100 mg
methotrexaat Elke flacon met 5 ml concentraat bevat 500 mg
methotrexaat Elke flacon met 10 ml concentraat bevat 1000 mg methotrexaat
Elke flacon met 50 ml concentraat bevat 5000 mg methotrexaat
Voor een vol edige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie.
Heldere, donkergele oplossing.
4. KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Methotrexaat is bestemd voor de behandeling van verschillende maligne aandoeningen
zoals acute lymfatische leukemie (ALL), borstkanker en osteosarcomen.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Behandeling met methotrexaat dient te worden gestart door of in overleg met een arts met
aanzienlijke ervaring met cytostatische behandeling.
Methotrexaat kan intramusculair, intraveneus dan wel intra-arterieel worden toegediend.
Methotrexaat 100 mg/ml concentraat voor infusie is niet geschikt voor intrathecale
toediening. Voor intrathecale toediening zou een extreme verdunning vereist zijn. Voor deze
toepassing zou een preparaat met een lagere concentratie moeten worden gebruikt.
Behandeling met hoge doses:
Onder bepaalde neoplastische omstandigheden kan methotrexaat worden gebruikt in zeer
hoge doses (> 1 g). Ziekten die succesvol zijn behandeld met hoge doses methotrexaat,
alleen of in combinatie met andere cytostatica, zijn acute lymfatische leukemie,
osteosarcomen en bepaalde harde tumoren. Behandeling met hoge dosis wordt gewoonlijk
per infuus toegediend gedurende 24 uur.
De dosis wordt gewoonlijk berekend per m2 lichaamsoppervlak.
Rescue met
folinezuur is nodig wanneer methotrexaat wordt gegeven in doses hoger dan
500 mg/m2 lichaamsoppervlak en dient te worden overwogen bij doses van 100 mg 500
mg/m2 lichaamsoppervlak.
In de regel moet de eerste dosis
folinezuur van 15 mg (6-12 mg/m²) 12-24 uur (24 uur op het
laatst) na het begin van de methotrexaatinfusie te worden toegediend. Dezelfde dosis wordt
elke 6 uur toegediend gedurende een periode van 72 uur. Na verscheidene parenterale
doses kan worden overgeschakeld op behandeling in orale vorm.
Achtenveertig uur na de start van de methotrexaatinfusie moet de residue
methotrexaatconcentratie worden gemeten. Als de residue methotrexaatconcentratie hoger
is dan 0,5 µmol/l, kan het nodig zijn om het rescuesschema te intensiveren.
In aanvulling op de toediening van folinezuur dient de directe uitscheiding van methotrexaat
te worden gegarandeerd door
· op peil houden van hoge urineproductie (adequate hydratatie)
· alkalinisatie van urine (bijv. met
natriumwaterstofcarbonaat 8,4%)
De nierfunctie moet worden gecontroleerd door dagelijkse het serumcreatinine te meten.
Raadpleeg voor meer gedetailleerde informatie de Samenvatting van de Productkenmerken
van
Calciumfolinaat.
Als zich verschijnselen van leukopenie voordoen, wordt geadviseerd om de toediening van
methotrexaat tijdelijk te staken.
De volgende doseringen zijn slechts voorbeelden.
Acute lymfatische leukemie:
· 3,3 mg/m2 in combinatie met andere cytostatica eenmaal daags gedurende 4-6 weken.
· 2,5 mg/kg elke twee weken.
· 30 mg/m2/week onderhoudsbehandeling.
· Behandeling met hoge doses tussen 1 en 12 g/m2 (i.v. 1-6 uur) elke 1-3 weken herhaald.
· 20 mg/m2 in combinatie met andere cytostatica eenmaal per week.
Bij kinderen:
· Doses tot 8000 mg/m2 i.v. zijn achtereenvolgens toegepast (gevolgd door toediening van
leucovorine) voor consolidatie van remissie en onderhoudsbehandeling. Orale
behandeling met doses tot 20 mg/m2/week is toegepast in combinatie met intraveneuze
toediening en intrathecale CZS-profylaxe (zie hieronder) als onderhoudsbehandeling.
Bij volwassenen:
· Onderhoudsbehandeling met achtereenvolgens de POMP-combinatie en intrathecale
CZS-profylaxe (zie hieronder) met methotrexaat is gebruikelijk. Bij terugval kan
behandeling met methotrexaat in hoge dosis worden ingezet.
Borstkanker:
· 40 mg/m2 i.v. in combinatie met andere cytostatica op dag 1, of dag 1 en 3, of dag 1 en 8,
of 3 x per jaar.
· Methotrexaat is onderdeel van de CMF-kuur, waarin de dosis methotrexaat doorgaans 40
mg i.v. is op dag 1 en 8. De behandeling wordt herhaald met intervallen van 3 weken.
Osteosarcomen:
Een effectieve gecombineerde chemotherapie vereist de toediening van verschillende
cytotoxische chemotherapeutica. In aanvulling op hoge doses methotrexaat met
calciumfolinaat-rescue kan
doxorubicine,
cisplatine en een combinatie van
bleomycine,
cyclofosfamide en
dactinomycine (BCD) worden gegeven. De startdosis voor behandeling
met hoge doses methotrexaat is 12 g/m2. Indien deze dosis niet volstaat voor het bereiken
van piekserumconcentraties van 10-3M aan het eind van de infusie, kan de dosis worden
verhoogd tot 15 g/m2 voor de vervolgbehandelingen. Indien de patiënt moet braken of geen
orale behandeling verdraagt, wordt calciumfolinaat i.v. of i.m. toegediend.
Patiënten met een verminderde nierfunctie:
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie dient methotrexaat terughoudend te worden
toegepast. De dosis dient als volgt te worden aangepast:
% van de dosis die zou moeten worden toegediend
Creatinineklaring (ml/min)
>50
100%
20 50
50%
<20
methotrexaat mag niet worden gebruikt
Patiënten met een verminderde leverfunctie:
Methotrexaat dient met grote voorzichtigheid te worden toegepast, als hier al voor gekozen
wordt, bij patiënten met een significante huidige of eerdere leveraandoening, vooral
wanneer deze is veroorzaakt door alcohol. Methotrexaat is gecontra-indiceerd bij
bilirubinewaarden >5 mg/dl (85.5 µmol/L).
Ouderen
Bij oudere patiënten moet verlaging van de dosis worden overwogen in verband met
enerzijds een afgenomen lever- en nierfunctie en anderzijds lagere folaatreserves, zoals die
voorkomen op hogere leeftijd.
4.3 Contra-indicaties
· Overgevoeligheid voor de methotrexaat of voor één van de hulpstoffen.
· Leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).
· Alcoholmisbruik.
· Nierinsufficiëntie (creatinineklaring minder dan 20 ml/min (zie rubriek 4.2).
· Al bestaande bloeddyscrasie, zoals beenmerghypoplasie, leukopenie, trombocytopenie of
significante anemie.
· Ernstige, acute of chronische infecties als tuberculose en hiv.
· Mond-ulcera en bekende actieve ulcera in het maagdarmstelsel.
· Zwangerschap, borstvoeding (zie rubriek 4.6).
· Gelijktijdige inenting met levende vaccins.
4.4
Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die worden behandeld dienen onder strenge controle te staan, zodat
verschijnselen van toxische effecten of ongewenste reacties zo snel mogelijk worden
gesignaleerd en onderzocht. Daarom mag methotrexaat alleen worden toegediend door of
onder toezicht van artsen die ook kennis hebben van en ervaring met het toepassen van
antimetabolietentherapie. Vanwege de mogelijkheid van ernstige of zelfs fatale toxische
reacties dient de patiënt volledig over de risico's en de aanbevolen veiligheidsmaatregelen te
worden geïnformeerd. Doses hoger dan 20 mg/week kunnen echter in verband worden
gebracht met een significante stijging van de toxiciteit, met name beenmergsuppressie.
Er is vastgesteld dat methotrexaat bij mensen verminderde vruchtbaarheid, oligospermie,
menstruele disfunctie en amenorroe kan veroorzaken, gedurende en voor een korte periode
na het beëindigen van de behandeling. Bovendien veroorzaakt methotrexaat bij mensen
embryotoxiciteit, abortus en foetale defecten. Daarom dienen de mogelijke gevolgen voor de
reproductie met patiënten in de vruchtbare leeftijd te worden besproken (zie rubriek 4.6).
Aanbevolen onderzoeken en veiligheidsmaatregelen:
Voor het starten van de behandeling of bij hervatting na een rustperiode:
Volledig bloedbeeld met differentiële en bloedplaatjestelling, leverenzymen, bilirubine,
serumalbumine, röntgenfoto's van de borstkas en nierfunctietests. Bij klinische indicatie
dienen tuberculose en hepatitis te worden uitgesloten.
Tijdens de behandeling (minimaal eens per maand gedurende de eerste zes maanden en
daarna minimaal elke drie maanden):
Een hogere onderzoeksfrequentie dient ook te worden overwogen bij een verhoging van de
dosis.
· Onderzoek van de mond- en keelholte op veranderingen in de slijmvliezen.
· Volledig bloedbeeld met differentiële en bloedplaatjestelling. Door methotrexaat
geïnduceerde hematopoëtische suppressie kan zich bij schijnbaar veilige doses plotseling
voordoen. In het geval van een significante daling van leukocyten of bloedplaatjes moet
de behandeling direct worden gestaakt en een passende ondersteunende therapie
worden gestart. Patiënten dienen instructies te krijgen om alle verschijnselen en
symptomen die duiden op een infectie meteen te rapporteren. Bij patiënten die gelijktijdig
ook hematotoxische medicatie krijgen (bijv.
leflunomide), moeten bloedbeeld en
bloedplaatjes nauwgezet worden gevolgd.
·
Leverfunctietests: Speciale aandacht moet worden gericht op opkomende levertoxiciteit.
De behandeling mag niet worden gestart of dient te worden gestaakt als er afwijkingen
worden gevonden bij leverfunctietests of leverbiopsieën, of als deze tijdens de
behandeling worden ontwikkeld. Dergelijke afwijkingen zouden binnen twee weken weer
moeten verdwijnen; daarna kan de behandeling op geleide van het oordeel van de arts
worden hervat. Nader onderzoek is nodig om te bepalen of chemische levertests in serie
of propeptide van type III collageen hepatotoxiciteit afdoende aan het licht kunnen
brengen. Hierbij dient te worden gedifferentieerd naar patiënten met en zonder
risicofactoren, zoals excessief alcoholgebruik in het verleden, persistente verhoging van
leverenzymen, een voorgeschiedenis van leverziekten, erfelijke leveraandoeningen in de
familie, diabetes mellitus, obesitas en eerder contact met hepatotoxische middelen of
chemische stoffen en verlengde behandeling met methotrexaat of cumulatieve doses van
1,5 g of meer.
Zoeken naar aan de lever gerelateerde enzymen in het serum: er is een tijdelijke stijging
van de transaminase-niveaus gesignaleerd tot twee of drie maal de normale bovengrens,
met een frequentie van 13 - 20%. Bij constante verhoging van levergerelateerde enzymen
dient te worden overwogen om de dosis te verlagen of de behandeling te staken.
Vanwege het mogelijk toxisch effect op de lever mag gedurende de behandeling met
methotrexaat geen andere hepatotoxische medicatie worden toegediend,
tenzij absoluut
noodzakelijk en alcoholconsumptie dient te worden vermeden of grotendeels te worden
teruggebracht (zie rubriek 4.5). Bij patiënten die gelijktijdig andere hepatotoxische
medicatie (bijv.
leflunomide) gebruiken, dienen de leverenzymen strenger te worden
bewaakt. Dit moet ook worden overwogen bij gelijktijdige toediening van hematotoxische
medicatie.
· De
nierfunctie dient te worden gevolgd via nierfunctietests en urineanalyse.
Als methotrexaat hoofdzakelijk wordt uitgescheiden via de nieren, dan kunnen in geval
van verminderde nierfunctie hogere concentraties worden verwacht, die kunnen leiden tot
ernstige bijwerkingenbijwerkingen.
Bij mogelijk verminderde nierfunctie (bijv. bij oudere patiënten) is strengere bewaking
noodzakelijk. Dit geldt vooral bij gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die de
uitscheiding van methotrexaat beïnvloeden, schade aan de nieren veroorzaken (bijv. niet-
steroïde anti-inflammatoire middelen) of die mogelijk leiden tot hematopoëtische
aandoeningen. Ook dehydratatie kan de toxiciteit van methotrexaat versterken.
Het wordt aanbevolen om de urine te alkaliseren en een hoge diurese te versterken.
·
Ademhalingsstelsel: Acute of chronische interstitiële pneumonitis, vaak in verband
gebracht met bloed-eosinophilie, kan voorkomen en er is melding gemaakt van
sterfgevallen. De symptomen zijn gewoonlijk dyspneu, hoesten (vooral een droge, niet-
productieve
hoest) en koorts, waarop patiënten bij ieder vervolgconsult dienen te worden
gecontroleerd. Patiënten moeten worden geïnformeerd over het risico op pneumonitis en
worden geadviseerd om onmiddellijk contact met hun arts op te nemen wanneer zij een
aanhoudende hoest of dyspneu ontwikkelen.
Bij patiënten met longsymptomen dient de methotrexaat te worden gestopt en moet een
grondig onderzoek plaatsvinden (inclusief röntgenfoto's van de borstkas) om infectie uit te
sluiten. Als wordt vermoed dat methotrexaat een longziekte in gang heeft gezet, dan moet
behandeling met corticosteroïden worden gestart en de behandeling met methotrexaat
mag niet worden hervat.
Voor longsymptomen is een snelle diagnose vereist en het stopzetten van de behandeling
met methotrexaat. Pneumomitis kan zich bij iedere dosering voordoen.
· Vanwege het effect op het immuunsysteem kan methotrexaat de reactie op vaccinaties
verminderen en het resultaat van immunologische tests beïnvloeden. Als sprake is van
inactieve, chronische infecties (bijv. herpes zoster, tuberculose, hepatitis B of C), dan
dient extra voorzichtigheid in acht genomen te worden met het oog op mogelijk activatie.
Vaccinatie met levende vaccins mag niet gelijktijdig worden uitgevoerd.
· Bij patiënten die een lage dosis methotrexaat krijgen toegediend kunnen zich maligne
lymfomen voordoen; in dat geval moet worden gestopt met methotrexaat. Als er geen
spontane regressie van de lymfomen optreedt, dan is het nodig een cytotoxische therapie
op te starten.
· Pleurale effusies en ascites moeten voorafgaand aan de start van de behandeling met
methotrexaat worden gedraineerd.
· Diarree en ulceratieve stomatitis kunnen toxische effecten zijn en de behandeling moet
onderbroken worden, anders kan er hemorragische enteritis optreden of dood door
intestinale perforatie.
· Vitaminepreparaten en andere producten, die
foliumzuur, folinezuur of derivaten hiervan
bevatten, kunnen de werkzaamheid van methotrexaat verminderen.
· Gebruik bij kinderen jonger dan 3 jaar wordt niet aanbevolen, omdat er onvoldoende
gegevens over de werkzaamheidwerkzaamheid en veiligheid beschikbaar zijn voor deze
groep (zie rubriek 4.2).
·
Huidtoxiciteit: Vanwege het risico op fototoxiciteit dient de patiënt zonlicht en zonnebank
te vermijden.
·
Behandeling met hoge doses: Gedurende behandeling met hoge doses dient gelijktijdig
folinezuur te worden toegediend. De serumconcentratie methotrexaat is een waardevolle
indicator voor hoe lang de therapie met folinezuur moet worden voortgezet. Achtenveertig
uur na de start van de methotrexaatinfusie moet de residue methotrexaatconcentratie
worden gemeten. Als de residue methotrexaatconcentratie lager is dan 0.5 µmol/l, dan is
geen aanvullende therapie met folinezuur nodig.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg
natrium) per ml, dat wil zeggen het is in
hoge mate natriumvrij.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Methotrexaat wordt gewoonlijk in combinatie met andere cytostatica gebruikt. Additieve
toxiciteit kan worden verwacht bij het combineren van chemotherapie met geneesmiddelen
met hetzelfde farmacologische effect, vooral met betrekking tot beenmergremming, nier-,
maagdarmstelsel- en longtoxiciteit (zie rubriek 4.4).
Bij dierproeven veroorzaakten niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAIDs), incl.
salicylzuur, een reductie van tubulaire secretie van methotrexaat en vergrootten zo de
toxische effecten. In klinische studies, waarin NSAIDs en salicylzuur als gelijktijdige
medicatie aan patiënten met reumatoïde artritis werd gegeven, werd echter geen toename
van bijwerkingen waargenomen. Behandeling van reumatoïde artritis met dergelijke
middelen kan worden voortgezet tijdens methotrexaat-therapie, maar alleen onder strikte
medische supervisie.
Regelmatig gebruik van alcohol en toediening van aanvullende hepatotoxische
geneesmiddelen vergroten de kans op hepatotoxische effecten van methotrexaat.
Patiënten die potentieel hepatotoxische geneesmiddelen gebruiken tijdens de methotrexaat-
therapie (bijv. leflunomide,
azathioprine,
sulfasalazine en retinoïden) moeten streng worden
gecontroleerd op de mogelijkheid van toegenomen hepatotoxiciteit. Gedurende de
behandeling met methotrexaat dient alcoholconsumptie te worden vermeden.
Wees alert op de farmacokinetische interacties tussen methotrexaat, anti-epileptica
(verminderde methotrexaat bloedwaarden) en
5-fluorouracil (toegenomen t½ van 5-
fluorouracil).
Salicylaten,
fenylbutazon, fenytoïne, barbituraten, kalmerende middelen, orale
anticonceptiva, tetracyclinen, amidopyrine-derivaten, sulfonamiden en p-aminobenzoic zuur
verdringen methotrexaat uit de binding met serumalbumine en vergroten zo de biologische
beschikbaarheid (indirecte dosisverhoging).
Probenecide en milde organische zuren kunnen ook de tubulaire secretie van methotrexaat
reduceren en zo dus indirect de dosis verhogen.
Antibiotica als penicillinen, glycopeptiden, sulfonamiden,
ciprofloxacine en cefalotine kunnen,
in individuele gevallen, de renale klaring van methotrexaat verminderen, zodat simultaan met
hematologische en gastro-intestinale toxiciteit verhoogde serumconcentraties methotrexaat
kunnen voorkomen.
Orale antibiotica als tetracyclinen,
chlooramfenicol en niet-absorbeerbare breed-spectrum
antibiotica kunnen de intestinale absorptie van methotrexaat reduceren of de
enterohepatische circulatie beïnvloeden door remming van de darmflora of door suppressie
van het bacteriële metabolisme.
In geval van (voor-)behandeling met stoffen die een nadelige uitwerking kunnen hebben op
het beenmerg (bijv. sulfonamiden,
trimethoprim/sulfamethoxazol,
chlooramfenicol,
pyrimethamine), moet het risico op eerder genoemde hematopoëtische aandoeningen tijdens
de methotrexaat-therapie in overweging worden genomen.
Gelijktijdige toediening van middelen die folaat-deficiëntie veroorzaken (bijv. sulfonamiden,
trimethoprim/sulfamethoxazol) kan leiden tot verhoogde methotrexaat-toxiciteit. Daarom
dient voorzichtigheid in acht genomen te worden, vooral bij patiënten met een bestaand
tekort aan
foliumzuur. Anderzijds kan gelijktijdige toediending van folinezuur bevattende
geneesmiddelen of vitaminepreparaten, die folinezuur of afgeleidenafgeleiden bevatten, de
werkzaamheid van methotrexaat verminderen.
Bij gelijktijdige toediening van methotrexaat en basisbehandelingen (bijv. goudverbindingen,
penicillamine, hydroxychloroquine,
sulfasalazine,
azathioprine, cyclosporine), worden over
het algemeen geen verhoogde toxische effecten van methotrexaat verwacht.
Protonpompremmers
Gelijktijdig toedienen van protonpompremmers als
omeprazol of
pantoprazol kan leiden tot
interacties: Gelijktijdige toediening van methotrexaat en
omeprazol heeft geresulteerd in een
verminderde renale eliminatie van methotrexaat. In combinatie met
pantoprazol werd in een
geval de renale eliminatie van de metaboliet 7-hydroxymethotrexaat onderdrukt en myalgie
en rillingen gerapporteerd.
Hoewel de combinatie van methotrexaat en sulfasalazine de werkzaamheid van
methotrexaat kan versterken door de aan sulfasalazine gerelateerde remming van
foliumzuursynthese, en zo kan leiden tot een verhoogd risico op bijwerkingen, zijn deze
alleen waargenomen bij enkele patiënten binnen verscheidene onderzoeken.
Methotrexaat kan de klaring van theofylline verminderen. Daarom dienen bij gelijktijdige
toediening van methotrexaat de bloedwaarden van theofylline te worden gevolgd.
Overmatige consumptie van cafeïne- of theofylline-houdende dranken (koffie, cafeïne-
houdende frisdranken, zwarte thee) dient te worden vermeden gedurende de methotrexaat-
therapie, aangezien de werkzaamheid van methotrexaat kan worden verminderd vanwege
interactie tussen methotrexaat en methylxanthines bij de adenosine-receptoren.
Gecombineerd gebruik van methotrexaat en leflunomide kan het risico op pancytopenie
vergroten. Methotrexaat leidt tot verhoogde plasmawaarden van mercaptopurines.
Combinatie van deze middelen kan dan ook dosisaanpassing vereisen.
Vooral bij orthopedische chirurgie, waarbij de gevoeligheid voor infecties hoog is, moet een
combinatie van methotrexaat met immuunmodulerende stoffen terughoudend worden
toegepast.
Vertraagde klaring van methotrexaat zou moeten worden overwogen, in combinatie met
andere cytostatica.
Vanwege het mogelijke effect op het immuunsysteem kan methotrexaat valse vaccinale en
testresultaten bewerkstelligen (immunologische procedures om de immuunreactie vast te
leggen). Gedurende methotrexaat-therapie mag geen gelijktijdige vaccinatie met levende
vaccins worden gegeven (zie rubriek 4.3).
4.6
Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap: Methotrexaat is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3). Bij dierproeven
met methotrexaat is reproductietoxiciteit aangetoond, vooral gedurende het eerste trimester
(zie rubriek 5.3). Er is aangetoond dat methotrexaat voor mensen teratogeen is; er is melding
gemaakt dat methotrexaat foetale sterfte en/of congenitale afwijkingen heeft veroorzaakt.
Blootstelling van een beperkt aantal zwangere vrouwen (42) leidde tot een toegenomen
incidentie (1:14) van misvormingen (craniaal, cardiovasculair en aan de extremiteiten).
Wanneer voorafgaand aan conceptie werd gestopt met methotrexaat, werden normale
zwangerschappen gerapporteerd.
Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd, moet elke bestaande zwangerschap met zekerheid
worden uitgesloten door het nemen van passende maatregelen, bijv. een
zwangerschapstest, voorafgaand aan de start van de behandeling. Vrouwen mogen niet
zwanger raken tijdens de behandeling met methotrexaat en seksueel volwassen patiënten
(vrouwen en mannen) moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met
methotrexaat en ten minste 6 maanden daarna (zie rubriek 4.4). Wanneer vrouwen tijdens
de behandeling toch zwanger raken, dient medisch advies ingewonnen te worden over het
risico van bijwerkingen van de behandeling voor het kind.
Omdat methotrexaat genotoxisch kan zijn, wordt alle vrouwen die zwanger willen raken
geadviseerd om, zo mogelijk, voor het starten van de therapie, een genetisch
consultatiecentrum te raadplegen en dienen mannen advies in te winnen over de
mogelijkheid om hun sperma te laten invriezen voorafgaand aan de behandeling.
Borstvoeding:
Methotrexaat gaat over in de moedermelk en kan tijdens het voeden van zuigelingen
toxiciteit veroorzaken, daarom is de behandeling gecontra-indiceerd tijdens de periode
waarin borstvoeding wordt gegeven (zie rubriek 4.3). Als gebruik van methotrexaat
gedurende de borstvoedingsperiode noodzakelijk zou worden, dient de borstvoeding te
worden stopgezet voorafgaand aan de behandeling.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Tijdens de behandeling kunnen zich symptomen aan het CZS voordoen, zoals vermoeidheid
en duizeligheid. Methotrexaat heeft een lichte of matige invloed op de rijvaardigheid en het
vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De incidentie en de ernst van bijwerkingen hangt af van de dosering en de frequentie van de
toediening van methotrexaat. Als zich echter ernstige bijwerkingen voordoen, zelfs bij lagere
dosering, dan is het van levensbelang dat de arts de patiënten regelmatig en met korte
tussenpozen controleert.
De meeste bijwerkingen zijn reversibel, indien ze vroeg worden herkend. Indien zich
dergelijke bijwerkingen voordoen, dan dient de dosering te worden verminderd of de
behandeling te worden onderbroken en er moeten passende tegenmaatregelen worden
genomen (zie rubriek 4.9). Methotrexaat-therapie mag alleen met de nodige voorzichtigheid
worden hervat, na grondige beoordeling van de noodzaak van de behandeling en met
verhoogde alertheid voor mogelijk opnieuw optreden van toxiciteit.
De frequenties in deze tabel zijn als volgt ingedeeld: zeer vaak (1/10); vaak (1/100 tot
<1/10); soms (1/1.000 tot <1/100); zelden (1/10.000 tot <1/1.000); zeer zelden
(<1/10.000); onbekend (kunnen met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Verdere details zijn vermeld in deze tabel.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De volgende bijwerkingen kunnen optreden:
Na intramusculaire toediening van methotrexaat doen zich incidenteel plaatselijk
bijwerkingen (branderig gevoel) of schade (vorming van een steriel abces, vernietiging van
vetweefsel) voor op de plaats van de injectie.
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden
Infecties en
Sepsis,
parasitaire
opportunistische
aandoeningen*
infecties (in sommige
gevallen mogelijk
fataal), infecties
veroorzaakt door het
cytomegalovirus
Hartaan-
Pericarditis,
doeningen
pericardiale
effusie,
pericardiale
tamponnade
Bloed- en
Leukocytopenie,
Pancytopenie,
Megaloblas-
Ernstig verlopende
lymfestelselaan-
trombocytopenie agranulocytose, taire anemie
beenmergdepressie,
doeningen *
, anemie
hematopoë-
aplastische anemie
tische
Lymfadenopathie,
aandoeningen.
lymfoproliferatieve
aandoeningen
(gedeeltelijk
reversibel), eosinofilie
en neutropenie
Immuunsys-
Immuunsuppressie,
teemaandoe-
hypogammaglobu-
ningen*
linemie
Psychische
insomnia
stoornissen
Zenuwstelsel-
Hoofdpijn,
Duizeligheid,
Ernstig
Pijn, musculaire
aandoeningen *
vermoeidheid,
verwarring,
verminderd
asthenie of
sufheid
depressie,
zicht,
paresthesie van de
aanvallen
stemmings-
extremiteiten,
veranderingen smaakveranderingen
(metaalachtige
smaak), meningisme
(verlamming, braken),
acute aseptische
meningitis
Oogaandoe-
Visuele
Conjunctivitis,
ningen
stoornissen
retinopathie
Neoplasmata,
individuele
benigne,
gevallen van
maligne en niet-
lymfomen, die in
gespecificeerd
een aantal van
(inclusief
deze geval en
cysten en
verdwenen
poliepen)
zodra de
methotrexaat-
therapie was
gestaakt. In een
recente studie is
het niet mogelijk
gebleken om
vast te stellen
dat
methotrexaat-
therapie de
incidentie van
lymfomen
verhoogt
Bloedvat
hypotensie,
aandoeningen
trombo-
embolische
verschijnselen
(incl. arteriële
en cerebrale
trombose,
tromboflebitis,
diep veneuze
trombose,
retinale
veneuze
trombose,
longembolie).
Ademhalings-
Complicaties
Pulmonale
Faryngitis,
Pneumocystis carinii
stelsel-,
aan de longen
fibrose
apneu,
pneumonie,
borstkas- en
door interstitiële
astmatische
kortademigheid,
mediastinum-
alveolitis/pneu-
bronchitis
chronische
aandoeningen
monitis en
obstructieve
daaraan
longziekte. Infecties,
gerelateerde
incl. longontsteking,
sterfte
zijn ook
(onafhankelijk
waargenomen.
van dosis en
Pleurale effusie
duur van de
methotrexaat-
therapie).
Typische
symptomen
kunnen zijn:
algemene
malaise; droge,
irriterende hoest,
kortademigheid
tot aan dyspneu
in rust, pijn op
de borst, koorts.
Als dergelijke
complicaties
worden
vermoed, dan
moet de
methotrexaat-
therapie direct
worden gestopt
en moeten
infecties (incl.
longontsteking)
worden
uitgesloten.
Maagdarmstel-
Verlies van
Diarree (vooral
Maagulcera en - Enteritis,
Hematemesis,
selaandoe-
eetlust,
gedurende de
bloedingen.
melena
toxische megacolon
ningen*
misselijkheid,
eerste 24-48 uur
Gingivitis,
braken, buikpijn,
na toediening
malabsorptie
ontstekingen en
van
ulcera in de
methotrexaat).
slijmvliezen van
mond en keel
(vooral gedurende
de eerste 24-48
uur na toediening
van methotrexaat).
Stomatitis,
dyspepsie
Lever- en gal-
Toename
Ontwikkelen
van
Acute hepatitis Reactivatie van
aandoeningen
levergerelateerde
leververvetting,
en
chronische hepatitis,
enzymen (ALAT,
fibrose en
hepatotoxiciteit acute
ASAT, alkalisch
cirrose (komt
leverdegeneratie.
fosfatase en
vaak voor
Verder zijn herpes
bilirubine).
ondanks
simplex, hepatitis en
regelmatige
leverinsufficiëntie
controle,
waargenomen (zie
normale waarde
ook de opmerkingen
van
over leverbiopsie in
leverenzymen);
rubriek 4.4).
diabetisch
metabolisme;
daling van
serumalbumine.
Huid- onderhuid Exantheem,
Urticaria,
toegenomen
acute paronychia,
aandoeningen
erytheem, jeuk
lichtgevoeligheid pigmentver-
furunculose,
, versterkte
anderingen
telangiectasia
pigmentatie van van de nagels, Verder zijn
de huid,
acne,
nocardiose,
haarverlies,
petechiae,
histoplasma,
toename van
ecchymosis,
cryptococcus mycose
reumatische
erythema
en verspreide herpes
knobbels,
multiforme,
simplex gemeld.
herpes zoster,
cutaneuze
Allergische vasculitis,
pijnlijke laesies
erythemateuze hidradenitis
van psoriasis
erupties.
vulgaris;
ernstige toxische
reacties:
vasculitis,
herpetiforme
eruptie van de
huid, Stevens-
Johnson
syndroom,
toxische
epidermale
necrolyse
(Lyell's
syndroom).
Skeletspierstel-
Artralgie,
Stressfractuur
sel- en
myalgie,
bindweefsel-
osteoporose
aandoeningen
Nier- en
Ontsteking
en
Nierfalen,
Proteïnurie
urineweg-
ulcera aan de
oligurie,
aandoeningen
urineblaas
anurie,
(mogelijk met
azotemie
hematurie),
dysurie.
Algemene
Ernstige
Koorts,
verminderde
aandoeningen
allergische
wondgenezing
en toedienings-
reacties
plaatsstoornis-
oplopend naar
sen
anafylactische
shock;
Voortplantings-
Ontstekingen
en
Libidoverlies,
stelsel- en
ulcera in en aan
impotentie,
borstaandoe-
de vagina
oligospermie,
ningen
verminderde
menstruatie, vaginale
afscheiding,
onvruchtbaarheid
4.9 Overdosering
Symptomen:
Toxiciteit van methotrexaat tast voornamelijk het hematopoëtische en het maagdarmstelsel
aan. De symptomen zijn onder meer leukocytopenie, trombocytopenie, anemie,
pancytopenie, neutropenie, beenmergdepressie, mucositis, stomatitis, orale ulceratie,
misselijkheid, braken, maagulcera en -bloedingen. Sommige patiënten vertoonden bij
overdosering geen verschijnselen.
Er is melding gemaakt van overlijden als gevolg van sepsis, septische shock, nierfalen en
aplastische anemie.
Behandeling:
Calciumfolinaat is het specifieke antidotum voor het neutraliseren van de toxische
bijwerkingen van methotrexaat.
In gevallen van accidentele overdosering dient binnen één uur intraveneus of intramusculair
een dosis calciumfolinaat te worden toegediend die overeenkomt met of hoger is dan de
schadelijke dosis methotrexaat en deze dosering moet worden voortgezet tot de
serumspiegels van methotrexaat lager zijn dan 10-7 mol/l.
In gevallen van een grote overdosering, kan hydratie en urine-alkalisatie noodzakelijk zijn om
precipitatie van methotrexaat en/of de metabolieten ervan in de renale tubuli te voorkomen.
Er is niet aangetoond dat hemo- of peritoneale dialyse de eliminatie van methotrexaat
verbetert. Effectieve klaring van methotrexaat is gerapporteerd bij acute, intermitterende
hemodialyse met behulp van een hoge-fluxdialysator.
5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Antimetabolieten, Foliumzuuranalogen, ATC-code: L01BA01
Andere immunosuppressiva, ATC-code: L04AX03
Methotrexaat is een foliumzuurantagonist die behoort tot de klasse cytotoxica, die bekend
zijn als antimetabolieten. Het werkt door de competitieve remming van het enzym
dihydrofolaatreductase en remt daardoor de DNA-synthese. Het is nog niet duidelijk of de
werkzaamheid van methotrexaat bij het behandelen van psoriasis, artritis psoriatica en
chronische polyartritis, het gevolg is van een anti-inflammatoir of immunosuppressief effect
en in welke mate een door methotrexaat geïnduceerde verhoging in extracellulaire
adenosineconcentratie op ontstoken plekken bijdraagt aan deze effecten.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na orale toediening wordt methotrexaat geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal. Bij
toediening in lage doseringen (tussen 7,5 mg/m2 en 80 mg/m2 lichaamsoppervlakte) is de
gemiddelde biologische beschikbaarheid van methotrexaat ongeveer 70%, maar er zijn
aanzienlijke inter- en intra-individuele afwijkingen mogelijk (25 100%). Plasmapiekwaarden
worden bereikt na 1 2 uur. Subcutane, intraveneuze en intramusculaire toediening gaven
een vergelijkbare biologische beschikbaarheid. Ongeveer 50% van het methotrexaat wordt
gebonden aan serumeiwitten. Nadat het is gedistribueerd in lichaamsweefsel, worden hoge
concentraties in de vorm van polyglutamaten aangetroffen in vooral de lever, nieren en milt;
deze kunnen gedurende weken of maanden worden vastgehouden. Bij toediening in kleine
doses gaat methotrexaat in minimale hoeveelheden over in de liquor; bij hoge dosering
(300mg/kg lichaamsgewicht) zijn in de liquor concentraties gemeten tussen 4 en 7 g/ml. De
terminale halfwaardetijd is gemiddeld 6 7 uur en vertoont aanzienlijke verschillen (3 17
uur). De halfwaardetijd kan tot 4 keer de normale duur worden verlengd bij patiënten die een
derde distributieruimte hebben (pleurale effusie, ascites). Ongeveer 10% van de toegediende
dosis methotrexaat wordt intrahepatisch gemetaboliseerd. De belangrijkste metaboliet is 7-
hydroxymethotrexaat.
Excretie, voornamelijk in onveranderde vorm, vindt primair renaal plaats via glomerulaire
filtratie en actieve secretie in de proximale tubulus. Ongeveer 5 20% methotrexaat en 1
5% 7-hydroxymethotrexaat wordt via de gal geëlimineerd. Geprononceerde
enterohepatische circulatie komt voor.
In het geval van nierinsufficiëntie wordt eliminatie aanzienlijk vertraagd. Verstoorde eliminatie
in verband met leverinsufficiëntie is niet bekend.
Bij ratten en apen passeert methotrexaat de placenta.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Chronische toxiciteit
Studies naar chronische toxiciteit bij muizen, ratten en honden hebben toxische effecten
aangetoond in de vorm van gastro-intestinale laesies, myelosuppressie en hepatotoxiciteit.
Mutageen en carcinogeen potentieel
Lange-termijnstudies bij ratten, muizen en hamsters hebben geen bewijs geleverd voor
tumor veroorzakend potentieel van methotrexaat. Methotrexaat leidt zowel in vitro als in vivo
tot genetische en chromosomale mutaties. Er wordt een mutageen effect bij de mens
vermoed.
Reproductietoxiciteit
Bij vier soorten zijn teratogene effecten vastgesteld (ratten, muizen, konijnen, katten). Bij
rhesusapen traden geen met mensen vergelijkbare misvormingen op.
6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
natriumhydroxide
water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Sterke oxidanten en zuren. Neerslag of vorming van een troebele oplossing is waargenomen
bij combinaties met chloorpromazinehydrochloride,
droperidol,
idarubicine,
metoclopramide hydrochloride, heparine-oplossing, prednisolonnatriumfosfaat en promethazinehydrochloride.
Dit geneesmiddel mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen dan die vermeld
in rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Na openen 24 uur.
Chemische en fysische stabiliteit zijn aangetoond voor 24 uur. Vanuit microbiologisch
oogpunt dient het product direct te worden gebruikt. Indien het product niet direct wordt
gebruikt, dan valt de toepassing van andere bewaarcondities onder de verantwoordelijkheid
van de gebruiker.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Bewaren beneden 25ºC.
Voor de bewaarcondities van het verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Injectieflacons:
5 ml injectieflacons: helder glas (Ph. Eur. Type I)
10 ml injectieflacons: helder glas (Ph. Eur. Type I)
50 ml injectieflacons: helder glas (Ph. Eur. Type I)
Chloorbutylrubber stop met fluorpolymeer coating
Niet alle verpakkingsgroottes worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor verwijdering en andere handelingen
Parenterale methotrexaat-preparaten bevatten geen antimicrobiële conserveringsmiddelen.
Ongebruikte oplossingen dienen dan ook te worden vernietigd.
Parenterale methotrexaat-preparaten kunnen worden aangemaakt met de volgende
intraveneuze oplossingen voor infusie: 0,9%
natriumchloride, 5%
glucose, 10% glucose en
ringer-lactaat.
Andere farmaceutica dienen niet in dezelfde infusieset te worden gemengd met
Methotrexaat.
Handelingen met cytostatica:
Handelingen met cytostatica dienen alleen te worden uitgevoerd door speciaal opgeleid
personeel en mogen alleen plaatsvinden op plekken die voor dit doel zijn uitgerust.
Werkoppervlak dient te zijn afgedekt met geplastificeerd absorberend papier, dat na gebruik
kan worden verwijderd.
Er dienen veiligheidshandschoenen en -brillen te worden gebruikt om mogelijk contact met
huid of ogen te vermijden.
Methotrexaat is niet blaarvormend en zou dan ook geen schade aan de huid moeten
veroorzaken. Als het mengsel in contact komt met de huid, dan dient de huid toch direct
worden afgespoeld met water. Tijdelijke prikkeling kan worden behandeld met een milde
crème. Als het gevaar bestaat dat er grotere hoeveelheden methotrexaat zijn geabsorbeerd
(ongeacht de absorptiemethode), dan dient te worden behandeld met leucovorine.
Cytostatica dienen niet te worden gehanteerd door zwanger personeel.
Afvalmateriaal dient te worden vernietigd volgens de standaardprocedures van het
ziekenhuis zoals die van toepassing zijn op cytostatica, met inachtneming van de huidige
wetgeving op het gebied van het verwijderen van gevaarlijk afval.
7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
Mondseestrasse 11
A-4866 Unterach
Oostenrijk
8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
RVG 105619
9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING
VAN DE VERGUNNING
12 februari 2010
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Printen
Doorsturen