Methotrexaat Sandoz 10 mg, tabletten
Registratienummer: RVG 28638
Sandoz B.V.
Page 1/11
Methotrexaat Sandoz 2,5/7,5/10 mg, tabletten
1311-V4
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics
juni 2009
1. Naam van het geneesmiddel
Methotrexaat Sandoz 2,5 mg, tabletten
Methotrexaat Sandoz 7,5 mg, tabletten
Methotrexaat Sandoz 10 mg, tabletten
2. Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling Werkzaam bestanddeel
Methotrexaat Sandoz 2,5 mg, 7,5 mg en 10 mg tabletten bevatten het dinatriumzout van
methotrexaat: per tablet respectievelijk 2,5 mg, 7,5 mg en 10 mg methotrexaat.
Hulpstoffen
Zie punt 6.1
3. Farmaceutische vorm
Tabletten.
4. Klinische gegevens
4.1 Therapeutische indicaties
Methotrexaat is bestemd voor de behandeling van choriocarcinoom, chorioadenoma destruens en
mola hydatidosa:
-
Bij mola hydatidosa is evacuatie van de uterus de primaire behandeling en is profylactische
behandeling met methotrexaat mogelijk.
-
Bij trofoblasttumoren met laag risico wordt methotrexaat als monotherapie gebruikt.
-
Bij trofoblasttumoren met hoog risico wordt methotrexaat in combinatietherapie gebruikt.
Methotrexaat wordt alleen of in combinatietherapie, in normale of hoge dosering gebruikt bij de
behandeling van acute lymfoblastische leukemie (leukemie in het centrale zenuwstelsel en
onderhoudsbehandeling van leukemie), osteosarcoom, non-Hodgkin lymfoom, Burkitt lymfoom,
vergevorderde stadia van hoofd/hals tumoren, invasieve blaastumoren en vergevorderde stadia
van mycosis fungoïdes.
Methotrexaat kan worden toegepast bij de symptomatische behandeling van psoriasis bij
volwassenen, maar gezien de grote risico's die hieraan zijn verbonden slechts in ernstige gevallen,
nadat is gebleken dat andere vormen van therapie onvoldoende resultaat geven en uitsluitend als
de diagnose is gesteld door biopsie en dermatologisch onderzoek.
Methotrexaat kan worden toegepast bij de behandeling van ernstige actieve rheumatoïde arthritis
die niet reageert op andere tweedelijns antirheumatica, al dan niet gecombineerd met anti-
inflammatoire prostaglandinesynthetaseremmers.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De dosering van methotrexaat, de doseerfrequentie, de totale dosis en het toepassen van
combinatie met andere cytostatica en/of
folinezuur zijn aan frequente wijzigingen onderhevig met
het vorderen van de wetenschappelijke kennis. Alleen artsen die op het betreffende
indicatiegebied ervaring hebben en zich voortdurend op de hoogte houden van de actuele
ontwikkelingen dienen methotrexaat toe te passen.
Methotrexaat tabletten mogen niet worden gebroken.
Sandoz B.V.
Page 2/11
Methotrexaat Sandoz 2,5/7,5/10 mg, tabletten
1311-V4
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics
juni 2009
Tumoren van hoofd en hals
Methotrexaat wordt wekelijks gegeven in de dosering 40 mg/m2 lichaamsoppervlak, totdat
progressie optreedt. Deze dosering is in gebruik zonder folinezuurtherapie.
Trofoblastische tumoren
De behandeling van trofoblastische tumoren dient plaats te vinden onder strenge controle van de
daartoe aangewezen commissie van deskundigen. Bij de niet-gemetastaseerde en bij de
metastaserende vorm met laag risico wordt 15-30 mg per dag oraal of intramusculair toegediend,
gedurende 5 dagen. Na 1 of meer weken wordt een herhalingskuur toegediend. Over het
algemeen worden 3-5 kuren gegeven.
Bij trofoblastische tumoren met hoog risico wordt vaak een combinatie van cytostatica toegepast
bevattende 300 mg methotrexaat/m2 lichaamsoppervlak gevolgd door folinezuurtherapie.
Evaluatie van de therapie bij alle vormen vindt plaats aan de hand van de serum-HCG-spiegels
(humaan choriongonadotrofine).
Leukemie in het centrale zenuwstelsel
Bij leukemische meningitis wordt methotrexaat zowel profylactisch als therapeutisch toegepast. Bij
intrathecale toediening dient methotrexaat zonder conserveermiddel te worden toegepast. De
maximale concentratie voor intrathecale toediening bedraagt 1 mg/ml. Verdunning met 0,9% NaCl
is mogelijk.
De intrathecaal te geven dosering is afhankelijk van de leeftijd van de patiënt: jonger dan 1 jaar, 6
mg; 1 jaar, 8 mg; 2 jaar, 10 mg; 3 jaar en ouder, 12 mg.
De intrathecale methotrexaatdosis bij volwassenen mag de 15 mg niet overschrijden. Evaluatie
van de therapie geschiedt onder meer op basis van de liquorcytologie.
Bij intrathecale toediening kunnen plasmamethotrexaatspiegels worden bereikt, die algemene
toxiciteit kunnen veroorzaken.
Voor de behandeling van meningeale leukemie kan intrathecaal methotrexaat gegeven worden. De
toediening met een interval van minder dan 1 week kan resulteren in een verhoogde subacute
toxiciteit. Methotrexaat wordt toegediend tot de telling van de cellen in het cerebrospinaal vocht
weer normaal is. Op dat punt wordt één bijkomende dosis aangeraden.
Voor profylaxe van meningeale leukemie is de dosering dezelfde als voor de behandeling, behalve
de intervallen tussen de behandeling, waarvoor de arts de medische literatuur dient te raadplegen.
Leukemie
Als onderdeel van de onderhoudsdosering van acute lymfoblastische leukemie wordt methotrexaat
oraal, intramusculair of intraveneus toegediend: 15-30 mg/m2 éénmaal per week.
Osteosarcoma
Bij de behandeling van osteosarcoma wordt methotrexaat, in combinatie met andere cytostatica, in
hoge doseringen (8-12 g/m2) toegediend, gevolgd door folinezuurtherapie. De toepassing van
hoge doses methotrexaat in combinatie met folinezuurtherapie bij de behandeling van
osteosarcoma dient uitsluitend te worden toegepast door oncologen met ervaring in dit gebied.
Mycosis fungoides
Therapie met methotrexaat geeft een klinische remissie in de helft van de behandelde gevallen. De
dosis bedraagt meestal 2,5-10 mg per dag oraal gedurende weken of maanden.
Sandoz B.V.
Page 3/11
Methotrexaat Sandoz 2,5/7,5/10 mg, tabletten
1311-V4
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics
juni 2009
De grootte van de dosis en de aanpassing van de behandeling door het verlagen en stopzetten
van het middel worden bepaald door het effect bij de patiënt en door hematologische monitoring.
Psoriasis
Bij vrouwen moet de behandeling direct na de menstruatie worden begonnen. Een week voor de
aanvang van de behandeling wordt parenteraal een proefdosis van 5-10 mg gegeven om de
reactie van de patiënt na te gaan.
De dosis bij volwassenen bedraagt 10-25 mg éénmaal per week oraal, intramusculair of
intraveneus.
Bij de meeste patiënten treedt verbetering op binnen 4 weken en een optimaal klinisch resultaat
wordt bereikt in 2-3 maanden. Beëindiging van de methotrexaattherapie geeft een recidief binnen 2
weken tot 6 maanden. Nadat een optimaal klinisch resultaat is bereikt, dient de dosis te worden
gereduceerd tot de laagst mogelijke met de langst mogelijke tussenperiode. Conventionele lokale
therapie dient zo spoedig mogelijk te worden hervat.
Rheumatoïde arthritis
De aanvangsdosis bij volwassenen bedraagt oraal 3 doses van 2,5-5 mg elke 12 uur, éénmaal per
week. Zonodig kan deze dosis worden verhoogd in stappen van 2,5 mg per keer tot maximaal 20
mg per week. Ook kan als aanvangsdosis oraal éénmaal per week 10 mg (in 1 dosis) worden
gegeven. Zonodig kan deze dosis worden verhoogd in stappen van 2,5 mg per keer tot maximaal
een dosis van 25 mg éénmaal per week.
Bij de meeste patiënten treedt na 4-6 weken een verbetering op van het klinisch beeld. Na
ongeveer 6 maanden wordt een plateau in respons bereikt, waarna soms aanpassing van de
dosering nodig is om dit optimale klinisch resultaat te handhaven.
Na het staken van de therapie kan een opvlamming van de rheumatoïde arthritis optreden.
Dosisaanpassing
Bij therapie met de standaarddosering 40 mg/m2 lichaamsoppervlak dient de dosis methotrexaat
eerste dag van behandeling zijn verlaagd; de laagste waarde bepaalt de hoogte van de dosis.
% van de
leucocyten
trombocyten
normale
dosis
aantal/mm3
aantal/mm3
100
>
3500
>
125000
50
2500-3500
75000
-
125000
0 <
2500
<
75000
Indien het aantal leucocyten 2500-3500/mm3 en/of het aantal trombocyten 75000-125000/mm3
bedraagt, is het beter één week geen cytostatica toe te dienen. Bij een hersteld bloedbeeld kan de
kuur worden voortgezet, bij een nog niet hersteld bloedbeeld kan dosisreductie worden toegepast.
Methotrexaat dient niet te worden toegepast bij patiënten met een creatinineklaring minder dan 60
ml/min. Therapie met hoge doseringen methotrexaat dient te worden uitgesteld bij levertoxiciteit.
4.3 Contra-indicaties
Methotrexaat mag niet worden toegediend tijdens de zwangerschap en aan patiënten met een
algemeen slechte voedingstoestand. Voorts is methotrexaat gecontraïndiceerd bij patiënten met
ernstige nier- of leverfunctiestoornissen, beenmerghypoplasie, leucopenie, trombocytopenie,
anemie, alcoholmisbruik, overgevoeligheid voor methotrexaat en longtoxiciteit ten gevolge van
methotrexaat. Tijdens het gebruik van methotrexaat mag geen borstvoeding worden gegeven.
Sandoz B.V.
Page 4/11
Methotrexaat Sandoz 2,5/7,5/10 mg, tabletten
1311-V4
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics
juni 2009
4.4 Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Het cytostaticum methotrexaat mag slechts worden gebruikt onder strenge controle van een
specialist met ervaring op oncologisch gebied. De behandeling dient te geschieden in een
ziekenhuis waar men ervaring heeft met kankerchemotherapie.
Zo dient de behandeling van psoriasis en rheumatoïde arthritis ook alleen plaats te vinden onder
strenge controle van een specialist met ervaring op dermatologisch en reumatologisch gebied.
In het algemeen wordt tijdens methotrexaatgebruik het volgende laboratoriumonderzoek
geadviseerd: hemogram, plaatjestelling en hematocriet; nierfunctietesten en urine-analyse;
leverenzymbepaling. Vervolgens wordt het nemen van röntgenfoto's van de thorax aanbevolen.
Tijdens de behandeling van psoriasis is het aangeraden deze parameters regelmatig te volgen:
maandelijks voor de hematologie, elke 1-3 maanden voor de lever- en nierfunctie. Meestal wordt
tijdens de antineoplastische behandeling een frequentere controle toegepast. In het begin of bij
verandering van de dosis of tijdens periodes met groter risico op verhoogde
methotrexaatbloedspiegels (bijv. bij dehydratatie) is eveneens een frequentere controle
aangewezen.
Een verband tussen abnormale leverfunctietesten en fibrose of cirrhose van de lever werd niet
vastgesteld. Voorbijgaande afwijkingen in de leverfunctietesten werden dikwijls waargenomen na
methotrexaattoediening en leidden meestal niet tot een wijziging in de therapie. Blijvende
afwijkingen in de leverfunctietesten juist voor de toediening en/of serumalbumineverlaging kunnen
op een ernstige levertoxiciteit wijzen en vereisen onderzoek.
Longfunctietesten kunnen nuttig zijn indien een methotrexaat-geïnduceerde longziekte vermoed
wordt, vooral indien basislijnmetingen beschikbaar zijn.
Methotrexaat moet met uiterste zorg worden toegepast bij infecties, maagzweer, colitis ulcerosa,
debilitas en bij zeer jeugdige of zeer oude personen. Als sterke leucopenie optreedt gedurende de
therapie, bestaat er kans op bacteriële infectie. Als infectie optreedt, is staken van de behandeling
en adequate antibacteriële therapie aangewezen. Bij optreden van nefrotoxiciteit is tevens acuut
staken van de behandeling aangewezen. Bij ernstige beenmergdepressie kunnen bloed- of
trombocytentransfusie nodig zijn.
Door methotrexaat geïnduceerde longziekte is een potentieel gevaarlijke aandoening die op elk
moment van de therapie acuut kan optreden vanaf doses van 7,5 mg/week. De ziekte is niet altijd
volledig omkeerbaar. Pulmonale symptomen (vooral een droge, niet-produktieve
hoest) kunnen
een onderbreking van de behandeling vereisen, alsook een grondig onderzoek. Bij door
methotrexaat veroorzaakte pneumonitis is na acuut staken van de therapie, therapie met
corticosteroïden aangewezen. Bij het optreden van longtoxiciteit is het opnieuw toedienen van
methotrexaat gecontraïndiceerd.
Diarree en ulceratieve stomatitis vereisen de stopzetting van de behandeling, anders bestaat de
kans op hemorrhagische enteritis en dood door intestinale perforatie.
De behandeling van patiënten met verminderde nierfunctie dient met grote voorzichtigheid te
gebeuren, en met verlaagde dosis, omdat bij renale dysfunctie de methotrexaateliminatie verlengd
is.
Sandoz B.V.
Page 5/11
Methotrexaat Sandoz 2,5/7,5/10 mg, tabletten
1311-V4
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics
juni 2009
Tot dusver zijn er geen aanwijzingen voor carcinogeniteitsrisico bij de mens bij langdurig gebruik
zoals bij psoriasis patiënten. Het onderzoek naar het carcinogeniteitsrisico bij gebruik door
rheumatoïde arthritis patiënten is beperkt.
Zowel bij gebruik van methotrexaat door de man als door de vrouw dienen tijdens de behandeling
en gedurende ten minste 3 maanden na het staken van de behandeling contraceptieve
maatregelen te worden genomen.
Hoewel de dosering van methotrexaat bij psoriasis en rheumatoïde arthritis over het algemeen
lager is dan bij antineoplastische therapie, kunnen vergiftigingen en de dood bij de behandeling
optreden. Patiënten dienen volledig op de hoogte te worden gesteld van de risico's en
geïnstrueerd te worden elke manifestatie van toxische verschijnselen onmiddellijk te rapporteren.
Bij psoriasis en rheumatoïde arthritis wordt aangeraden een leverbiopsie uit te voeren na een
totale cumulatieve dosis van 1,5 g. Gematigde fibrosis of om het even welke cirrhosis leidt
gewoonlijk tot het stopzetten van de behandeling. Hoewel deze lichte wijzigingen meestal geen
reden zijn om de methotrexaat behandeling te vermijden of te staken, dient het middel voorzichtig
gebruikt te worden.
Methotrexaat tabletten dienen niet met melk te worden ingenomen.
Gecombineerde toediening van methotrexaat met andere potentieel hepatotoxische
geneesmiddelen en alcohol dient te worden vermeden.
Maligne lymfomen kunnen voorkomen bij patiënten die lage doses methotrexaat krijgen. Deze
kunnen afnemen na staken van de methotrexaat behandeling; een behandeling met cytostatica
hoeft dus niet nodig te zijn. In voorkomende gevallen dient allereerst de behandeling met
methotrexaat te worden
beëindigd. Indien het lymfoom niet afneemt, moet met een adequate behandeling worden gestart.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Niet steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAIDs) mogen niet toegediend worden vóór of
gelijktijdig met een methotrexaatbehandeling met hoge doses (> 10 mg methotrexaat per week).
Verhoogde serumspiegels van methotrexaat werden gemeld bij gelijktijdige toediening van
sommige NSAIDs met hoog gedoseerd methotrexaat, met de dood door ernstige hematologische
en gastro-intestinale toxiciteit tot gevolg.
NSAIDs, salicylaten en andere zwakke organische zuren, zoals probenecide, kunnen de tubulaire
secretie van methotrexaat verlagen, waardoor de toxiciteit verhoogd kan worden. Gebruik van
methotrexaat met deze geneesmiddelen moet voorzichtig gebeuren en nauwkeurig worden
gevolgd. De potentiële toxiciteit van methotrexaat wordt bij gelijktijdig gebruik van NSAIDs in het
bijzonder verhoogd wanneer bovendien diuretica worden gebruikt.
In de reumatologie is combinatietherapie van lage doseringen methotrexaat met een NSAID
gebruikelijk. Aan plasma-eiwitten gebonden methotrexaat kan worden verdrongen door salicylaten,
NSAIDs, sulfonamiden, fenytoïne, tetracyclines,
chlooramfenicol, p-aminobenzoëzuur,
doxorubicine,
bleomycine, cyclofosfamide, aminoglycosiden,
allopurinol, vincristine,
hydrocortison,
prednison,
asparaginase en cytosine arabinoside, zodat de plasmaconcentratie van ongebonden
methotrexaat stijgt.
Voorzichtigheid is geboden bij combinatie van hoog gedoseerd methotrexaat met potentieel
nefrotoxische chemotherapie (bijv. met
cisplatine).
Sandoz B.V.
Page 6/11
Methotrexaat Sandoz 2,5/7,5/10 mg, tabletten
1311-V4
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics
juni 2009
Orale antibiotica (waaronder tetracyclines, chloramphenicol en niet-absorbeerbare breed-spectrum
antibiotica) kunnen de darmflora beïnvloeden en methotrexaat (re)absorptie belemmeren.
Interactie met straling bij radiotherapie kan optreden. Met andere cytostatica kan
farmacodynamische interactie voorkomen: de therapeutische en toxische werking wordt versterkt.
Vaccinatie met levend virus dient niet te worden toegepast bij patiënten die behandeld worden met
methotrexaat. Gedeeltelijke of gehele bescherming kan worden verkregen door middel van gedood
vaccin. Vitaminepreparaten die
foliumzuur of foliumzuurderivaten bevatten, kunnen het effect van
systematisch toegediend methotrexaat verlagen. Voorlopige studies bij mens en dier hebben
aangetoond dat na intraveneuze toediening van
calciumfolinaat een kleine hoeveelheid in het
cerebrospinaalvocht dringt, voornamelijk als 5-methyltetrahydrofolaat, en dat die hoeveelheid bij de
mens 1 à 3 orden van grootte lager is dan de normale methotrexaatconcentratie na intrathecale
toediening. Nochtans kunnen hoge doses calciumfolinaat de werkzaamheid van intrathecaal
toegediend methotrexaat verlagen.
Folaattekorten kunnen de toxiciteit van methotrexaat verhogen. In zeldzame gevallen werd een
versterking van de beenmergsuppressie bij met methotrexaat behandelde patiënten gemeld door
trimethoprim/sulfamethoxazole, waarschijnlijk door een bijkomend foliumzuurantagonisme. Het
gecombineerd gebruik van methotrexaat en sulfonamiden wordt daarom ernstig ontraden.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Uit waarnemingen bij de mens is gebleken dat methotrexaat schadelijk is voor de vrucht: abortus,
sterfte van de foetus en congenitale afwijkingen zijn voorgekomen bij de behandeling van
zwangere vrouwen, in het bijzonder gedurende het eerste trimester van de zwangerschap. Tijdens
methotrexaatbehandeling mag geen borstvoeding worden gegeven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Omdat methotrexaat troebel zicht, parese en hemiparese kan veroorzaken, kan de rijvaardigheid
en de bekwaamheid om machines te besturen nadelig beïnvloed worden.
4.8 Bijwerkingen
Algemeen staat het voorkomen en de ernst van de acute bijwerkingen in verhouding tot de dosis
en de frequentie van de toediening.
De meest frequent gemelde bijwerkingen zijn ulceratieve stomatitis, leukopenie, nausea en
abdominale problemen. Andere veel voorkomende bijwerkingen zijn zich niet lekker voelen,
onverklaarbare moeheid, koude rillingen en koorts, duizeligheid en verlaagde weerstand tegen
ziekten.
Gezien de oncologische achtergrond is het door de combinatiebehandeling en de onderliggende
ziekte moeilijk om een bepaalde reactie toe te schrijven aan dit geneesmiddel.
De gemelde ongewenste effecten met methotrexaat zijn opgesomd per orgaansysteem.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Methotrexaat kan de hematopoiese onderdrukken en anemie, leucopenie en/of trombocytopenie
veroorzaken. Bij patiënten met bestaande hematopoietische insufficiëntie dient dit geneesmiddel
met voorzichtigheid gebruikt te worden, of helemaal niet. Bij psoriasis dient de behandeling met
methotrexaat onmiddellijk gestaakt te worden indien een significante daling bij de bloedtelling
optreedt. Bij de behandeling van neoplastische ziekten mag methotrexaat enkel voortgezet worden
indien de mogelijke genezing het risico op ernstige myelosuppressie rechtvaardigt. Patiënten met
Sandoz B.V.
Page 7/11
Methotrexaat Sandoz 2,5/7,5/10 mg, tabletten
1311-V4
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics
juni 2009
ernstige granulocytopenie en koorts dienen onmiddellijk geëvalueerd te worden en vereisen
meestal parenterale breed-spectrum antibiotica.
Immuunsysteemaandoeningen
Methotrexaat dient met uiterste voorzichtigheid toegediend te worden bij een actieve infectie, en is
meestal gecontraïndiceerd bij patiënten met immunodeficiëntie-syndromen.
Tijdens een methotrexaatbehandeling kan een immunisatie niet doeltreffend zijn. Immunisatie met
een levend vaccin is gewoonlijk niet aan te raden.
Gedissemineerde vaccinia infecties werden gemeld na een waterpokkenimmunisatie bij patiënten
met methotrexaatbehandeling.
Hypogammaglobulinemie werd zelden waargenomen.
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn, sufheid, troebel zicht, aphasie, hemiparese, parese en convulsies kwamen voor na
toediening van methotrexaat.
Er zijn meldingen gemaakt van leucoencephalopathie na intraveneuze toediening van
methotrexaat aan patiënten die craniospinale bestraling hadden ondergaan. Chronische
leucoencephalopathie werd ook gemeld bij patiënten met osteosarcoma die verschillende hoge
doses methotrexaat met calciumfolinaatrescue gekregen hadden, zelfs zonder craniale bestraling.
Het stopzetten van methotrexaatbehandeling leidt niet altijd tot een volledig herstel.
Een voorbijgaand acuut neurologisch syndroom werd waargenomen bij patiënten die behandeld
werden met hoge doses methotrexaat. De verschijnselen van deze neurologische afwijkingen
kunnen bestaan uit abnormale gedragingen, focale sensomotorische verschijnselen en abnormale
reflexen. De juiste oorzaak daarvan is niet bekend.
Na intrathecale toediening van methotrexaat kunnen de mogelijke toxische bijwerkingen ter hoogte
van het centrale zenuwstelsel als volgt geclasseerd worden:
·
chemische arachnoiditis met symptomen als hoofdpijn, rugpijn, stijve nek en koorts
·
paresis, meestal voorbijgaand, met paraplegie waarbij één of meer spinale zenuwwortels
betrokken zijn
·
leucoencephalopathie met verwardheid, prikkelbaarheid, slaperigheid, ataxie, dementie en
soms ernstige convulsies.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Overlijden door interstitiële pneumonitis werd gemeld en chronische interstitiële obstructieve
longziekte kwam soms voor.
Pulmonale symptomen (vooral een droge, niet-produktieve hoest) of een niet-specifieke
pneumonitis tijdens de methotrexaatbehandeling kunnen duiden op een potentieel gevaarlijk letsel
en vereisen de stopzetting van de behandeling samen met een grondig onderzoek. Hoewel de
symptomen wisselend kunnen zijn, vertoont de typische patiënt met door methotrexaat
veroorzaakte longziekte koorts, hoesten, dyspnoe, hypoxemie en een infiltratie op de
longradiografie. Een infectie dient uitgesloten te worden. Dit letsel kan bij elke dosis voorkomen.
Bij het optreden van door methotrexaat geïnduceerde longafwijkingen is het opnieuw toedienen
van methotrexaat gecontraïndiceerd.
Maagdarmstelselaandoeningen
Gingivitis, pharyngitis, stomatitis, anorexia, nausea, braken, diarree, hematemesis, melena,
gastrointestinale ulceratie en bloeding en enteritis. Wanneer braken, diarree of stomatitis
voorkomen, met mogelijke dehydratie, dient de methotrexaatbehandeling gestopt te worden tot
Sandoz B.V.
Page 8/11
Methotrexaat Sandoz 2,5/7,5/10 mg, tabletten
1311-V4
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics
juni 2009
herstel optreedt. Methotrexaat dient met uiterste voorzichtigheid gebruikt te worden in geval van
maagzweren of ulceratieve colitis.
Lever- en galaandoeningen
Methotrexaat kan acute (verhoogde transaminasen) of chronische (fibrosis en cirrhosis)
hepatotoxiciteit veroorzaken. Chronische toxiciteit is potentieel dodelijk; het komt gewoonlijk voor
na langdurig gebruik (meestal 2 jaar of meer) en na een totale dosis van minstens 1,5 g. In studies
met patiënten met psoriasis bleek de hepatotoxiciteit een functie te zijn van de totale cumulatieve
dosis. Het effect wordt versterkt door alcoholisme, zwaarlijvigheid, diabetes en hogere leeftijd. Een
juiste correlatiegraad werd niet bepaald.
De progressie en omkeerbaarheid van de letsels zijn niet bekend.
Voorzichtigheid is nodig bij aanwezigheid van bestaande leverschade of bij verminderde
leverfunctie. Leverfunctietesten, inclusief serumalbumine, dienen regelmatig uitgevoerd te worden
voor de toediening. De waarden zijn echter dikwijls normaal bij ontwikkelde fibrosis en cirrhosis.
Deze letsels kunnen enkel gedetecteerd worden door biopsie.
Bij psoriasis en rheumatoïde arthritis wordt aangeraden een leverbiopsie uit te voeren na een
totale cumulatieve dosis van 1,5 g. Gematigde fibrosis of om het even welke cirrhosis leidt
gewoonlijk tot het stopzetten van de behandeling. Hoewel deze lichte wijzigingen meestal geen
reden zijn om de methotrexaat behandeling te vermijden of te staken, dient het middel voorzichtig
gebruikt te worden.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Erythemateuze rashes, pruritis, urticaria, fotosensibiliteit, pigmentwijzigingen, alopecia,
ecchymosis, telangiectasia, acne, furunculosis. Letsels van psoriasis kunnen verergeren door
blootstelling aan ultraviolette bestraling. Bestralingsdermatitis en zonnebrand kunnen
heropflakkeren door de toediening van methotrexaat.
Andere zeldzame reacties in verband met of toegeschreven aan het gebruik van methotrexaat zijn
arthralgia/myalgia, diabetes, osteoporosis, lymfomen, vasculitis, opportunistische infecties en
plotselinge dood. Een paar gevallen van anaphylactische reacties werden gemeld.
Ook pancytopenie en plotselinge toename van het aantal rheumanoduli zijn gemeld bij patiënten
met rheumatoïde arthritis.
Enkele gevallen van Toxische Epidermale Necrolyse zijn gemeld.
Nier- en urinewegaandoeningen
Ernstige nephropathie of renale insufficiëntie, azotemie, cystitis, hematurie.
Hoge doses methotrexaat kunnen nierschade veroorzaken met acute renale insufficiëntie tot
gevolg. Nefrotoxiciteit wordt meestal veroorzaakt door het neerslaan van methotrexaat en
7-hydroxymethotrexaat in de niertubuli.
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Defectieve oögenese of spermatogenese, voorbijgaande oligospermie, menstruele dysfunctie en
vaginale afscheiding; onvruchtbaarheid, abortie. Onderdrukking van de spermatogenese kan
voorkomen, evenals verlies van libido en impotentie.
Congenitale, familiale en genetische aandoeningen
Foetale afwijkingen.
Sandoz B.V.
Page 9/11
Methotrexaat Sandoz 2,5/7,5/10 mg, tabletten
1311-V4
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics
juni 2009
4.9 Overdosering
Symptomen van overdosering omvatten één of meer bijwerkingen in ernstige mate. Bij langdurige
behandeling zullen de toxische effecten meer op de voorgrond treden. Bij overdosering dient zo
spoedig mogelijk
folinezuur te worden gegeven: intraveneus ten minste 15 mg elke 3 uur. De
doseerfrequentie en de dosishoogte kan worden aangepast aan de gegeven dosis methotrexaat
en de plasmamethotrexaatspiegel. Indien nodig dienen algemene ondersteunende maatregelen te
worden genomen en dient bloedtransfusie te worden gegeven.
5. Farmacologische eigenschappen
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Methotrexaat behoort tot de antimetabolieten. Het is een foliumzuurantagonist, die binding aangaat
met dihydrofolaatreductase, het enzym dat dihydrofolinezuur omzet in tetrahydrofoliumzuur. Dit
resulteert in remming van de thymine- en purinebiosynthese. In hoge concentraties verhindert
methotrexaat ook de folaatinstroom in de cel. Resistentie kan o.a. optreden door verminderd
transport van methotrexaat door celmembranen, en door veranderingen in de affiniteit voor
methotrexaat van dihydrofolaatreductase. Bij zeer hoge concentraties (> 20 µmol/I) is het mogelijk
dat methotrexaat behalve door middel van actief transport ook door diffusie de cellen binnendringt.
Van dit aspect wordt bij hoge dosis therapie gebruik gemaakt.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie:
Bij volwassenen is de orale-absorptie dosisafhankelijk. Bloedserumpieken worden binnen 1-2 uur
bereikt. Bij doses van 30 mg/m2 of minder wordt methotrexaat goed geabsorbeerd met een
gemiddelde biologische beschikbaarheid van 60%. De absorptie van doses boven 80 mg/m2 is
significant lager, waarschijnlijk ten gevolge van een verzadigingseffect.
Bij kinderen met leukemie werd een sterk variabele orale opname gemeld (23-95%), evenals een
20voudig verschil tussen de hoogste en laagste piekconcentratie (Cmax 0,11-2,3 µM na een dosis
van 20 mg/m2).
Significante interindividuele variabiliteit werd gevonden in de tijd nodig om tot de piekconcentratie
te komen (Tmax 0,67-4 uur na een dosis van 15 mg/m2) en het opgenomen deel van de dosis.
Voeding vertraagt de absorptie en verlaagt de piekconcentratie.
Verdeling:
Na intraveneuze toediening is het initiële distributievolume ongeveer 0,18 l/kg (18% van het
lichaamsgewicht) en bij evenwicht ongeveer 0,4-0,8 I/kg (40-80% van het lichaamsgewicht).
Methotrexaat dringt langzaam door in de derde vloeistofcompartimenten zoals pleurale effusies en
ascites, waar na 6 uur een steady-state met de plasmaconcentraties optreedt. Methotrexaat treedt
in competitie met gereduceerde folaten voor de carrier van het actieve transport door
celmembranen.
Bij serumconcentraties groter dan 100 µM wordt passieve diffusie de belangrijkste weg waarlangs
werkzame intracellulaire concentraties bereikt worden. In het serum is methotrexaat voor ongeveer
50% aan eiwitten gebonden.
Methotrexaat passeert de bloed-hersenbarrière niet in therapeutische hoeveelheden na orale of
parenterale toediening. In het cerebrospinaal vocht kunnen hoge concentraties bereikt worden
door intrathecale toediening.
Sandoz B.V.
Page 10/11
Methotrexaat Sandoz 2,5/7,5/10 mg, tabletten
1311-V4
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics
juni 2009
Biotransformatie:
Na absorptie wordt methotrexaat hepatisch en intracellulair gemetaboliseerd tot
gepolyglutamineerde vormen die opnieuw in methotrexaat omgezet kunnen worden door
hydrolase-enzymen. Deze polyglutamaten werken als inhibitoren van dihydrofolaatreductase en
thymidylaatsynthetase. Kleine hoeveelheden methotrexaatpolyglutamaten kunnen gedurende
langere perioden in het weefsel achterblijven. De retentie en de verlengde werking van deze
actieve metabolieten varieert tussen de verschillende cellen, weefsels en tumoren. Bij normale
dosering kan een kleine hoeveelheid in de lever gemetaboliseerd worden tot 7-
hydroxymethotrexaat. De opstapeling van deze inactieve metaboliet kan belangrijk worden bij
behandeling met hoge doses. De wateroplosbaarheid van 7-hydroxymethotrexaat is 3 tot 5 keer
lager dan het oorspronkelijk molecule. Na orale toediening wordt methotrexaat door de intestinale
flora gedeeltelijk gemetaboliseerd tot een inactieve vorm.
De halfwaardetijd van methotrexaat bedraagt ongeveer 3-10 uur bij patiënten onder behandeling
voor psoriasis en bij antineoplastische therapie met lage dosis (minder dan 30 mg/m2 ). Bij
patiënten die methotrexaat in hoge dosis krijgen is de halfwaardetijd 8-15 uur.
Uitscheiding:
De eliminatie gebeurt voornamelijk door renale uitscheiding en is afhankelijk van de dosis en de
toedieningsweg. Bij intraveneuze toediening wordt 44-100% van de toegediende dosis binnen 24
uur onveranderd in de urine uitgescheiden.
Van de toegediende dosis wordt 10% of minder uitgescheiden via de gal. Enterohepatische
recirculatie van methotrexaat wordt gesuggereerd. De renale uitscheiding gebeurt door
glomerulaire filtratie en actieve tubulaire excretie. Niet lineaire eliminatie te wijten aan een
verzadiging van renale tubulaire reabsorptie werd waargenomen bij patiënten met psoriasis met
doses van 7,5-30 mg. Een verminderde nierfunctie, alsook een gelijktijdige inname van
geneesmiddelen die eveneens tubulaire secretie ondergaan (zoals zwakke organische zuren),
kunnen de serummethotrexaatconcentratie aanmerkelijk verhogen. Er is een zeer goede correlatie
tussen de methotrexaatklaring en de endogene creatinineklaring. De methotrexaatklaring varieert
sterk en is normaal verlaagd bij hoge doses. Er werd aangetoond dat een vertraagde klaring één
van de belangrijkste factoren verantwoordelijk voor methotrexaattoxiciteit is. De toxiciteit van
methotrexaat in normaal weefsel is eerder afhankelijk van de duur van blootstelling dan de
behaalde piekconcentratie. Indien de patiënt een vertraagde eliminatie vertoont vanwege een
gecompromiteerde nierfunctie, een effusie van het derde compartiment of door een andere
oorzaak, kan de serummethotrexaatconcentratie gedurende langere tijd verhoogd blijven.
De kans op toxiciteit bij toediening van hoge doses of bij vertraagde eliminatie wordt verkleind door
de toediening van calciumfolinaat gedurende de laatste fase van de eliminatie van methotrexaat uit
het plasma. Wat betreft de oplosbaarheid van methotrexaat in de nieren: bij hoge dosis therapie is
de kans op precipitatie hoger bij pH < 7. Bij het toedienen van hoge dosis methotrexaat wordt
daarom hyperhydratie en alkaliseren van de urine aanbevolen om niertoxiciteit te vermijden.
Farmacokinetisch monitoring van de serummethotrexaatconcentratie kan nuttig zijn om patiënten
met een verhoogd risico op methotrexaattoxiciteit op te sporen en kan helpen bij aanpassing van
de calciumfolinaatdosis.
Richtlijnen om de serummethotrexaatspiegels te volgen en om de calciumfolinaatdosis aan te
passen om het gevaar van methotrexaattoxiciteit te verlagen zijn vermeld bij "Dosering en wijze
van toediening".
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Geen bijzonderheden.
Sandoz B.V.
Page 11/11
Methotrexaat Sandoz 2,5/7,5/10 mg, tabletten
1311-V4
1.3.1.1 Summary of Product Characteristics
juni 2009
6. Farmaceutische gegevens
6.1 Lijst van hulpstoffen
Lactose monohydraat,
Maïszetmeel,
Magnesiumstearaat.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Geen bijzonderheden.
6.3 Houdbaarheid
48 maanden
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Beneden 30ºC in de originele verpakking bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
20, 30, 50 of 100 tabletten in een bruine glazen flacon in een kartonnen doos
10, 20, 30, 50 of 100 tabletten in PVC/PVDC-aluminium blister.
Niet alle verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Overtollige Methotrexaat tabletten dienen volgens richtlijnen, die gelden voor cytotoxische
afvalstoffen, te worden vernietigd.
7. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Sandoz B.V.
Postbus 10332
1301 AH Almere
8. Nummer van de vergunning voor het in de handel brengen
RVG 28636 (2,5 mg)
RVG 28637 (7,5 mg)
RVG 28638 (10 mg)
9. Datum van goedkeuring/vernieuwing van de vergunning
15 maart 2004
10. Datum van herziening van de samenvatting
Laatste gedeeltelijke herziening betreft rubriek 6.3: 29 juni 2009
Sandoz en het beeldelement zijn geregistreerde handelsmerken van
Novartis.
Printen
Doorsturen