Mezavant 1200 mg maagsapresistent, tabletten met verlengde afgifte
Registratienummer: RVG 33600
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Mezavant 1200 mg maagsapresistent, tabletten met verlengde afgifte.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 1200 mg
mesalazine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE
VORM
Maagsapresistente tabletten met verlengde afgifte.
Roodbruine, ovale tablet met een coating en op één zijde bedrukt met S476.
4. KLINISCHE
GEGEVENS
4.1 Therapeutische
indicaties
Voor de inductie van klinische en endoscopische remissie bij patiënten met milde tot matige actieve
colitis ulcerosa. Voor het behouden van de remissie.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Mezavant is bedoeld voor oraal gebruik, eenmaal daags. De tabletten mogen niet worden verkruimeld
en er mag niet op worden gekauwd. De tabletten moeten worden ingenomen tijdens de maaltijd.
Volwassenen, inclusief ouderen (>65 jaar)
Voor de inductie van een remissie: 2,4 tot 4,8 g (twee tot vier tabletten) moet eenmaal daags worden
ingenomen. De hoogste dosis van 4,8 g/dag wordt aanbevolen voor patiënten die niet reageren op de
lagere dosis van
mesalazine. Bij gebruik van de hoogste dosis (4,8 g/dag) moet de werkzaamheid van
de behandeling na 8 weken worden beoordeeld.
Voor het behoud van een remissie: 2,4 g (twee tabletten) eenmaal daags.
Kinderen en adolescenten:
Mezavant wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar wegens
onvoldoende gegevens over de veiligheid en de werkzaamheid.
Er zijn geen specifieke onderzoeken uitgevoerd naar Mezavant bij patiënten met lever- of
nierinsufficiëntie (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
4.3 Contra-indicaties Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor salicylaten (waaronder mesalazine) of één van de
hulpstoffen van Mezavant.
Ernstige nierinsufficiëntie (GFR <30 ml/min/1,73 m2) en/of ernstige leverinsufficiëntie.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
1 / 8
Meldingen van nierinsufficiëntie, waaronder minimale verandering in nefropathie en acute /
chronische interstitiële nefritis zijn in verband gebracht met mesalazine-preparaten en prodrugs met
mesalazine. Mezavant moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een bevestigde
milde tot matige nierinsufficiëntie. Het wordt aanbevolen dat bij alle patiënten de nierfunctie wordt
geëvalueerd voordat met de behandeling wordt begonnen en ten minste tweemaal per jaar tijdens de
behandeling.
Bij patiënten met chronische longproblemen, met name astma, kunnen overgevoeligheidsreacties
optreden en deze patiënten moeten nauwlettend worden bewaakt.
Na de behandeling met mesalazine zijn er in zeldzame gevallen ernstige bloedafwijkingen gemeld.
Wanneer bij de patiënt een onverklaarbare bloeding, blauwe plekken, purpura, anemie, koorts of een
pijnlijke keel optreden, moet er een bloedonderzoek worden uitgevoerd. Indien een bloedafwijking
wordt vermoed, moet de behandeling worden stopgezet. (Zie rubrieken 4.5 en 4.8.)
Mesalazine-geïnduceerde cardiale overgevoeligheidsreacties (myo- en pericarditis) zijn in zeldzame
gevallen gemeld bij andere mesalazine-preparaten. Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven
van deze medicatie aan patiënten met aandoeningen die kunnen leiden tot een myo- of pericarditis. Bij
verdenking op een dergelijke overgevoeligheidsreactie mogen producten met mesalazine niet opnieuw
worden geïntroduceerd.
Mesalazine is in verband gebracht met een acuut intolerantiesyndroom dat moeilijk te onderscheiden
is van een opwakkering van een inflammatoire darmziekte. Hoewel de exacte incidentiefrequentie niet
is bepaald, is het syndroom opgetreden bij 3% van de patiënten die deelnamen aan de gecontroleerde
klinische onderzoeken naar mesalazine of
sulfasalazine. De symptomen bestaan uit kramp, acute
buikpijn en bloederige diarree, soms koorts, hoofdpijn en huiduitslag. Bij verdenking op een acuut
intolerantiesyndroom is directe stopzetting vereist en producten met mesalazine mogen niet opnieuw
worden geïntroduceerd.
Er zijn meldingen geweest van een verhoogd leverenzymgehalte bij patiënten die mesalazine-
preparaten gebruikten. Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van Mezavant bij patiënten met
leverinsufficiëntie.
Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten die allergisch zijn voor
sulfasalazine door het mogelijke risico op kruisallergie tussen sulfasalazine en mesalazine.
Een organische of functionele obstructie in het bovenste gedeelte van het maagdarmkanaal kan de
werking van het product vertragen.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar de interactie tussen Mezavant en andere geneesmiddelen. Er
zijn echter meldingen gedaan van interacties tussen andere mesalazine-preparaten met andere
geneesmiddelen.
Voorzichtigheid is geboden bij het gelijktijdige gebruik van mesalazine met bekende nefrotoxische
stoffen, inclusief niet-steroïdale ontstekingsremmers (NSAID's) en
azathioprine, omdat deze een
verhoogde kans kunnen geven op bijwerkingen van de nieren.
Mesalazine remt de thiopurine methyltransferase. Bij patiënten die
azathioprine of 6-mercaptopurine
krijgen, is voorzichtigheid geboden bij het gelijktijdige gebruik van mesalazine, omdat dit een
verhoogd risico van bloedafwijkingen kan geven (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
2 / 8
Gelijktijdige toediening met anticoagulantia van het type coumarine, bijv. warfarine, kan leiden tot
een afname van de anticoagulerende activiteit. De protrombinetijd moet nauwlettend in de gaten
worden gehouden indien deze combinatie noodzakelijk is.
Het wordt aanbevolen om Mezavant in te nemen tijdens de maaltijd (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
4.6
Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
De beperkte ervaringen met mesalazine tijdens de zwangerschap tonen geen verhoogd risico van
congenitale afwijkingen veroorzaakt door geneesmiddelen. Mesalazine passeert de placenta, maar
levert veel lagere concentraties aan de foetus dan de concentraties die worden gezien bij het
therapeutische gebruik bij volwassenen. Dierproeven tonen geen schadelijke bijwerkingen van
mesalazine tijdens de zwangerschap, de embryonale/foetale ontwikkeling, de bevalling of de
postnatale ontwikkeling. Mesalazine moet alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt wanneer
dit specifiek wordt geïndiceerd. Voorzichtigheid moet in acht worden genomen bij gebruik van hoge
doseringen van mesalazine.
Borstvoeding
Mesalazine wordt in lage concentraties uitgescheiden in de moedermelk. De geacetyleerde vorm van
mesalazine wordt in een hogere concentratie uitgescheiden in moedermelk. Voorzichtigheid moet in
acht worden genomen bij gebruik van mesalazine tijdens het geven van borstvoeding en mag alleen
worden gebruikt wanneer de voordelen opwegen tegen de nadelen. Er is melding gemaakt van
sporadische acute diarree bij zuigelingen die borstvoeding kregen.
Vruchtbaarheid
De gegevens over mesalazine tonen geen blijvend effect op de vruchtbaarheid van de man.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. De verwachting is dat Mezavant hierop verwaarloosbare invloed heeft.
4.8
Bijwerkingen
Ongeveer 14% van de patiënten kregen behandelingsgerelateerde bijwerkingen die in verband konden
worden gebracht met Mezavant. Tijdens de onderhoudsbehandeling traden er geen nieuwe
bijwerkingen op met een incidentie van 1%. Het merendeel van de bijwerkingen waren transiënt en
mild tot matig in ernst. Individuele behandelingsgerelateerde bijwerkingen zijn niet vaker dan 10%
gemeld.
De meest voorkomende behandelingsgerelateerde bijwerkingen tijdens de acute behandeling waren
gasvorming, misselijkheid of hoofdpijn, welke niet dosisgerelateerd waren en die bij minder dan 3%
van de patiënten optraden die Mezavant kregen.
Andere gerapporteerde gevallen met Mezavant traden minder vaak op en de incidentie wordt
hieronder weergegeven:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Soms (>0,1% en <1%): afname in trombocytentelling
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak (>1% en <10%): hoofdpijn
Soms (>0,1% en <1%): duizeligheid, slaperigheid, trillingen
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms (>0,1% en <1%): oorpijn
3 / 8
Hartaandoeningen
Soms (>0,1% en <1%): tachycardie
Bloedvataandoeningen
Soms (>0,1% en <1%): hypertensie, hypotensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastiniumaandoeningen
Soms (>0,1% en <1%): faryngolaryngeale pijn
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak (>1% en <10%): gasvorming, misselijkheid
Soms (>0,1% en <1%): zwelling van de buik, buikpijn, colitis, diarree, dyspepsie, pancreatitis,
rectale poliepen, braken
Lever- en galaandoeningen
Soms (>0,1% en <1%): verhoogde alanine-aminotransferase, afwijkende leverfunctietest
Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms (>0,1% en <1%): acne, alopecia, prurigo, jeuk, huiduitslag, netelroos
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Soms (>0,1% en <1%): artralgie, rugpijn
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Soms (>0,1% en <1%): astenie, gezichtsoedeem, vermoeidheid, pyrexie
Mesalazine is ook in verband gebracht met de volgende bijwerkingen:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Agranulocytose, aplastische anemie, leukopenie, neutropenie, pancytopenie, trombocytopenie.
Zenuwstelselaandoeningen
Neuropathie
Hartaandoeningen
Myocarditis, pericarditis
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Allergische alveolitis, bronchospasme
Lever- en galaandoeningen
Cholelithiase, hepatitis
Huid- en onderhuidaandoeningen
Angioedeem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Systemische-lupus erythematosus-achtig syndroom, myalgie
Nier- en urinewegaandoeningen
Interstitiële nefritis, nefrotisch syndroom
Er moet gedacht worden aan door mesalazine geïnduceerde nefrotoxiciteit bij patiënten die een
nierprobleem ontwikkelen tijdens de behandeling.
Zie ook rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik.
4.9 Overdosering Er zijn geen gevallen van overdosering met Mezavant gerapporteerd.
Mezavant is een aminosalicylaat, en de tekenen van een salicylaat-vergiftiging bestaan uit tinnitus,
vertigo, hoofdpijn, verwarring, slaperigheid, longoedeem, dehydratie door zweten, diarree en braken,
hypoglycemie, hyperventilatie, verstoring van de elektrolytenbalans en de bloed pH-waarde en
hyperthermie.
4 / 8
Hoewel er geen directe ervaring is met Mezavant kan een conventionele behandeling bij een
salicylaat-vergiftiging gunstig zijn in geval van een acute overdosering. Hypoglycemie, een onbalans
in vloeistof- en elektrolytengehalten moeten worden gecorrigeerd door het geven van een geschikte
therapie. Een goede nierfunctie moet worden behouden.
5. FARMACOLOGISCHE
EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: aminosalicylzuur en gelijke stoffen
ATC-code: AO7E C02
Mesalazine is een aminosalicylaat. Het werkingsmechanisme van mesalazine is nog niet volledig
begrepen, maar schijnt topisch te zijn. De mucosale productie van arachidonzuur metabolieten, zowel
via cyclo-oxygenase als lipo-oxygenase, neemt toe bij patiënten met een chronische inflammatoire
darmziekte en het is mogelijk dat mesalazine de ontsteking remt door de cyclo-oxygenase te
blokkeren en de productie van prostaglandine in de darmen te remmen. Recente gegevens suggereren
ook dat mesalazine de activering kan remmen van NFB, een nucleaire transcriptiefactor die de
transcriptie van vele genen reguleert voor pro-inflammatoire eiwitten. Dit heeft geleid tot de suggestie
dat deze werking de effecten van het geneesmiddel kan ondermijnen.
De Mezavant-tablet bevat een kern van mesalazine 1,2 g en is geformuleerd in een systeem met
meerdere matrixen. Dit systeem is gecoat met methacrylzuur copolymeren, type A en type B, die
zullen oplossen bij pH 7 en hoger en die de verlengde afgifte veroorzaken van de doeltreffende
concentraties van mesalazine in de darmen met een beperkte systemische absorptie.
Mezavant is onderzocht in twee gelijkwaardige, fase III, placebogecontroleerde onderzoeken bij 623
gerandomiseerde patiënten met milde tot matige actieve colitis ulcerosa. Mezavant 2,4 g/dag en 4,8
g/dag ingenomen bij de maaltijd geeft een statistische superioriteit vergeleken met placebo in termen
van het aantal patiënten met een remissie in colitis ulcerosa na een 8-weken durende behandeling. Aan
de hand van de Ulcerative Colitis Disease Activity Index (UC-DAI), werd de remissie gedefinieerd als
een UC-DAI-score van <1 met een score van 0 voor rectale bloedingen en ontlastingsfrequentie en ten
minste een afname met 1 punt van de sigmoïdoscopiescore vanaf baseline. Onderzoek 302 bestond
o.a. uit een comparator, mesalazine gemodificeerde afgifte 2,4 g/dag (0,8 g toegediend in 3 aparte
doses), als interne referentiegroep. Bij de primaire variabele van de remissie zijn de volgende
resultaten behaald:
Onderzoek 301 (n=262#)
Placebo
Mezavant 2,4
Mezavant 4,8
g/dag in twee
g/dag eenmaal
afzonderlijke
daags
doses
% patiënten in
12,9 34,1*
29,2*
remissie
Onderzoek 302 (n=341#)
Placebo
Mezavant 2,4
Mezavant 4,8
Mesalazine
g/dag eenmaal
g/dag eenmaal
gemodificeerde
daags
daags
afgifte
2,4 g/dag
in drie
afzonderlijke
doses
% patiënten in
22,1 40,5*
41,2*
32,6NS
5 / 8
remissie
#Op basis van de ITT-populatie; * Statistisch gezien verschillend van placebo (p<0,025); NS Niet
significant (p>0,05)
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Het werkingsmechanisme van mesalazine (5-
ASA) wordt beschouwd als topisch en daarom komt de
klinische werkzaamheid van Mezavant niet overeen met het farmacokinetische profiel. De klaring van
mesalazine verloopt hoofdzakelijk via de metabolisatie tot het N-acetyl-5-aminosalicylzuur (Ac-5-
ASA), welke farmacologisch inactief is.
Absorptie:
Onderzoeken met gamma-scintigrafie hebben aangetoond dat één enkele dosis van Mezavant 1,2 g
snel en intact het eerste deel van het maag-darmkanaal passeerde bij nuchtere gezonde vrijwilligers.
Scintigrafische beelden toonden een pad van radiogelabelde merkstof door de darmen, wat aangaf dat
mesalazine zich had verspreid in dit gebied van het maag-darmkanaal.
Bij een farmacokinetisch onderzoek met een enkelvoudige en meervoudige dosis van Mezavant 2,4 en
4,8 g ingenomen tijdens de standaard maaltijden door 56 gezonde vrijwilligers, werd ongeveer 24%
van de dosis geabsorbeerd. De plasmaconcentraties van mesalazine waren waarneembaar na 4 uur en
waren maximaal na 8 uur bij een enkelvoudige dosis. Bij 'steady-state' (over het algemeen 2 dagen na
de dosering) was de 5-ASA-accumulatie 1,1- tot 1,4-voudig voor de respectievelijke doses van 2,4 g
en 4,8 g, boven de verwachte accumulatie bij aanvang van de farmacokinetica van de enkelvoudige
dosis. Bij het hoogste dosisniveau, 4.8g éénmaal daags, was de gemiddelde maximale
plasmaconcentratie 5280 ±3146 ng/ml en was het gemiddelde gebied onder de tijdcurve van de
plasmaconcentratie binnen een doseringsinterval 49.559 ± 23.780 ng.h/ml.
De accumulatie van Ac-5-ASA lag onder de verwachte accumulatie op basis van de farmacokinetica
van de enkelvoudige dosis, d.w.z. 0,9- en 0,7-voudig voor een respectievelijke dosis van 2,4 g of 4,8 g
Mezavant. Dit effect is waarschijnlijk het gevolg van een lager geneesmiddel:metaboliet-ratio bij een
hogere dosis en bij steady-state, als gevolg van saturatie van het 5-ASA metabolisme.
Na een enkelvoudige dosis van Mezavant, leek de totale systemische blootstelling van 5-ASA iets
meer toe te nemen dan proportioneel is voor de dosis, met een gebied onder de tijdcurve van de
plasmaconcentratie die ongeveer 2,5-voudig toenam voor een 2-voudige toename in de dosis van 2,4 g
naar 4,8 g. Er was echter geen bewijs van een supra-proportionaliteit bij steady-state.
In een voedsel interactiestudie waarbij 34 gezonde vrijwilligers een zeer vetrijke maaltijd gebruikten,
resulteerde het gebruik van één enkel dosis van Mesavant 4.8g met voedsel in een vertraagde en meer
verlengde absorptie. Onder deze omstandigheden waren de plasmaniveaus van mesalazine na
ongeveer 6 uur waarneembaar, en maximale plasmaniveaus waren na ongeveer 24 uur bereikt. Na een
enkelvoudige dosis van Mesavant 4.8g, waren waarneembare niveaus van Mesalazine in het plasma
aanwezig tot aan de laatste monsterafname, 72 uur na het innemen van de dosis.
Daarnaast was de systemische blootstelling afgenomen na de maaltijden, hoewel de invloed bij
vrouwen minder geprononceerd was dan bij mannen.
Distributie:
Mesalazine heeft een relatief klein distributievolume van ongeveer 18 l. Mesalazine is voor 43%
gebonden aan en N-acetyl-5-aminosalicyl 78 - 83% gebonden aan plasmaproteïne bij in vitro
plasmaconcentraties van maximaal 2,5 g/ml en maximaal 10 g/ml, respectievelijk.
Biotransformatie:
6 / 8
De enige belangrijke metaboliet van mesalazine is N-acetyl-5-aminosalicylzuur, welke
farmacologisch inactief is. De vorming komt door de N-acetyltransferase-1 activiteit in de lever en in
het cytosol van de mucosale darmcellen. Van dit enzym is niet bekend dat het onderhevig is aan
genetische polymorfisme.
Eliminatie:
Eliminatie van geabsorbeerde mesalazine gebeurt hoofdzakelijk via de nieren na metabolisme tot N-
acetyl-5-aminosalicylzuur (acetylatie). Er is echter ook een beperkte uitscheiding van het
hoofdbestanddeel via de urine. Na het innemen van Mesavant 2.4g of 4.8g éénmaal daags, werd
gemiddeld 2 - 3% van de dosis na 24 uur onveranderd uitgescheiden via de urine, vergeleken met 13 -
17% aan N-acetyl-5-aminosalicylzuur.
Hoewel de halveringstijden van pure mesalazine en N-acetyl-5-aminosalicylzuur kort zijn (ongeveer
40 minuten en 70 minuten, respectievelijk), werden de klaarblijkelijke halveringstijden na inname van
Mezavant 2,4 g en 4,8 g beperkt door de absorptiesnelheid als gevolg van het langere afgifteprofiel,
wat een gemiddelde was van 6 - 7 uur en 10 - 13 uur, respectievelijk.
Speciale patiëntenpopulaties:
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met nier- of leverinsufficiëntie die Mezavant
gebruiken. Bij patiënten met nierinsufficiëntie kan de resulterende afname in de hoeveelheid
eliminatie en een toename van de systemische concentratie van mesalazine bijdragen tot een verhoogd
risico van nefrotoxische bijwerkingen (zie rubriek 4.4).
In verschillende klinische onderzoeken met Mesavant bleek het plasmagebied onder de curve van
mesalazine bij vrouwen twee maal zo hoog dan bij mannen.
Op basis van de beperkte farmacokinetische gegevens, lijkt de farmacokinetica van 5-ASA en Ac-5-
ASA vergelijkbaar tussen blanke en lichtgekleurde patiënten.
De farmacokinetische gegevens zijn niet onderzocht bij oudere mensen.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De effecten in niet-klinische onderzoeken werden alleen waargenomen bij blootstellingen die
voldoende hoger werden bevonden dan de maximale humane blootstelling, waardoor dit weinig
betekenis had voor het klinische gebruik.
6. FARMACEUTISCHE
GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Carmellosenatrium
Carnaubawas
Stearinezuur
Colloïdaal gehydrateerd silica
Natriumzetmeelglycolaat
Talk
Magnesiumstearaat
Coating:
Talk
Methacrylzuur copolymeer Type A, Type B
Triethylcitraat
Titaniumdioxide (E171)
7 / 8
Rood ijzeroxide (E172)
Macrogol 6000
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid 2 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25 °C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
De tabletten zijn verpakt in polyamide/
aluminium/PVC-folieblisterverpakkingen met een aluminium
doordruklaag.
De verpakkingen bevatten 60 of 120 tabletten. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in
de handel worden gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Shire Pharmaceutical Contracts Ltd
Hampshire International Business Park
Chineham
Basingstoke
Hampshire
RG24 8EP
Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
België: 5592 IE 5 F3
Nederland: RVG 33600
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING
VAN DE VERGUNNING
24 juli 2007
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
8 / 8
Printen
Doorsturen