Mirasol 45 mg, orodispergeerbare tabletten
Registratienummer: RVG 33285
1.3.1
Mirtazapine SPC, Labeling and Package Leaflet
NL
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Mirasol 15 mg orodispergeerbare tabletten
Mirasol 30 mg orodispergeerbare tabletten
Mirasol 45 mg orodispergeerbare tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke orodispergeerbare tablet bevat 15 mg, 30 mg of 45 mg mirtazapine.
Hulpstoffen:
15 mg orodispergeerbare tablet:
Een orodispergeerbare tablet bevat 35.62 mg lactose, 4.9 - 13.8 mg sorbitol en 1.6 mg aspartaam.
30 mg orodispergeerbare tablet: Een orodispergeerbare tablet bevat 71.25 mg lactose, 9.9 - 27.7 mg sorbitol en 3.2 mg aspartaam.
45 mg orodispersible tablet:
Een orodispergeerbare tablet bevat 106.87 mg lactose, 14.8 - 41.5 mg sorbitol en 4.8 mg aspartaam.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE
VORM
Orodispergeerbare tablet.
Witte, ronde, biconvexe orodispergeerbare tabletten.
4. KLINISCHE
GEGEGEVENS
4.1 Therapeutische
indicaties
Behandeling episodes van zware depressie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen
De werkzame dosis ligt gewoonlijk tussen 15 en 45 mg per dag; de begindosis is 15 of 30 mg.
Mirtazapine begint over het algemeen na 1 tot 2 weken te werken. De respons zal bij behandeling met
een doorgaans adequate dosering in de loop van 2 tot 4 weken inzetten. Bij onvoldoende respons kan
de dosering worden verhoogd tot de maximale dosering. Wanneer dan na nog eens 2 tot 4 weken nog
geen respons optreedt, dient de behandeling te worden gestaakt.
Ouderen
Het doseringsadvies is gelijk aan dat van volwassenen. Bij oudere patiënten dient dosisverhoging
onder nauwkeurige controle plaats te vinden om een bevredigende en veilige werking te krijgen.
Kinderen en adolescenten beneden 18 jaar
Mirasol dient niet gebruikt te worden bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar (zie rubriek 4.4).
Nierinsufficiëntie
SmPCPIL006210/1
26.08.2009 – Updated: 26.08.2009
Page 1 of 10
1.3.1 Mirtazapine
SPC, Labeling and Package Leaflet
NL
De klaring van mirtazapine kan verlaagd zijn bij patiënten met matige tot ernstige nierfunctiestoornis
(creatinineklaring < 40 ml/min). Bij het voorschrijven van Mirasol aan deze categorie patiënten moet
hiermee rekening gehouden worden (zie rubriek 4.4).
Leverinsufficiëntie
De klaring van mirtazapine kan verlaagd zijn bij patiënten met leverinsufficiëntie. Bij het
voorschrijven van Mirasol aan deze categorie patiënten moet hiermee rekening gehouden worden, met
name bij ernstige leverinsufficiëntie, omdat er bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie geen
onderzoek is gedaan (zie rubriek 4.4).
Mirtazapine heeft een eliminatiehalfwaardetijd van 20-40 uur en daarom is Mirasol geschikt om
éénmaal daags te worden toegediend. Hierbij heeft de inname 's avonds bij het naar bed gaan de
voorkeur.
Mirasol kan ook verdeeld in twee doses worden gegeven (éénmaal 's ochtends en éénmaal 's avonds,
de hogere dosis moet 's avonds ingenomen worden).
De tabletten moeten oraal worden ingenomen. De tablet zal uiteenvallen en kan zonder water worden
ingenomen
Patiënten met een depressie moeten gedurende een voldoende lange periode van tenminste 6 maanden
behandeld worden om er zeker van te zijn dat ze symptoomvrij zijn.
Het wordt aanbevolen de behandeling met mirtazapine geleidelijk af te bouwen om
onttrekkingsverschijnselen te voorkomen (zie rubriek 4.4).
4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Gelijktijdig gebruik van mirtazapine met monoamine-oxidaseremmers (MAO-remmers) (zie rubriek
4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Gebruik bij kinderen en adolescenten beneden de 18 jaar
Mirasol dient niet te worden gebruikt bij de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18
jaar. Suïcidaal gedrag (zelfmoordpogingen en zelfmoordgedachten) en vijandigheid (voornamelijk
agressie, oppositioneel gedrag en woede) werd vaker waargenomen in klinische studies bij kinderen en
adolescenten die behandeld werden met antidepressiva dan bij degenen die behandeld werden met
placebo. Indien, op grond van een klinische noodzaak, desondanks een besluit wordt genomen om te
behandelen, dan dient de patiënt zorgvuldig gecontroleerd te worden op het optreden van suïcidale
symptomen. Daarnaast ontbreken lange-termijn veiligheidsgegevens bij kinderen en adolescenten over
groei, ontwikkeling en gedrags- en cognitieve ontwikkeling.
Suïcide/suïcidale gedachten of verergering van de aandoening
Depressie wordt geassocieerd met een verhoogd risico op suïcidale gedachten, zelfverwonding en
suïcide (aan suïcide gerelateerde gebeurtenissen). Dit risico blijft bestaan tot een significante remissie
optreedt. Omdat het mogelijk is dat gedurende de eerste paar weken of langer geen verbetering
optreedt, moeten patiënten zeer goed geobserveerd worden tot een dergelijke verbetering wel optreedt.
Het is algemene klinische ervaring dat het risico op suïcide in de vroege stadia van het herstel kan
toenemen.
Van patiënten met een voorgeschiedenis van aan suïcide gerelateerde gebeurtenissen, of patiënten die
voorafgaand aan het begin van de behandeling een significante mate van suïcidale ideeën vertonen, is
bekend dat ze een groter risico lopen op het ontwikkelen van suïcidale gedachten of suïcidepogingen
en deze patiënten moeten tijdens de behandeling zeer goed gemonitord worden. Een meta-analyse van
SmPCPIL006210/1
26.08.2009 – Updated: 26.08.2009
Page 2 of 10
1.3.1 Mirtazapine
SPC, Labeling and Package Leaflet
NL
placebo-gecontroleerde klinische onderzoeken naar antidepressiva bij volwassen patiënten met
psychiatrische stoornissen toonde een toegenomen risico op suïcidaal gedrag bij het gebruik van
antidepressiva aan vergeleken met placebo bij patiënten jonger dan 25 jaar oud.
Patiënten in het bijzonder hoogrisico patiënten, dienen nauwkeurig gevolgd te worden tijdens
behandeling met deze geneesmiddelen, in het bijzonder in het begin van de behandeling en na
dosisaanpassingen. Patiënten (en zorgverleners van patiënten) moeten op de hoogte worden gebracht
van de noodzaak om te letten op klinische verergering, suïcidaal gedrag of suïcidale gedachten en
ongewone gedragsveranderingen en de noodzaak om onmiddellijk medisch advies in te winnen als
deze symptomen zich voordoen.
In verband met de kans op suïcide, vooral in het begin van de behandeling, moet slechts een beperkte
hoeveelheid Mirasol aan de patiënt worden meegegeven.
Beenmergdepressie
Beenmergdepressie, doorgaans in de vorm van granulocytopenie of agranulocytose, is waargenomen
tijdens gebruik van Mirasol. Tijdens klinisch onderzoek met Mirasol is er sporadisch reversibele
agranulocytose gemeld. In de periode na marktintroductie zijn met Mirasol zeer zeldzame gevallen
gemeld van agranulocytose, meestal reversibel, in enkele gevallen echter fataal. Meestal betroffen de
fatale gevallen patiënten ouder dan 65 jaar. De arts dient daarom alert te zijn op het optreden van
verschijnselen die op een infectie wijzen, zoals koorts, keelpijn en stomatitis; bij het optreden hiervan
moet de behandeling worden gestaakt en het bloedbeeld worden gecontroleerd.
Geelzucht
Bij het optreden van geelzucht dient de behandeling te worden gestaakt.
Aandoeningen waarbij toezicht is vereist
Voorzichtig doseren alsmede regelmatige en zorgvuldige controle is noodzakelijk bij patiënten met:
─ epilepsie en organisch hersensyndroom: Hoewel uit klinische ervaring blijkt dat epileptische
aanvallen, net als bij andere antidepressiva, zelden voorkomen tijdens mirtazapine gebruik, dient
men waakzaam te zijn bij initieel gebruik van Mirasol bij patiënten met een voorgeschiedenis van
epileptische aanvallen. De behandeling dient te worden gestaakt bij elke patiënt die epileptische
aanvallen ontwikkelt of wanneer de frequentie van aanvallen toeneemt.
─ leverfunctiestoornis: na een eenmalige orale dosis mirtazapine van 15 mg was de klaring van
mirtazapine bij patiënten met milde tot matige leverinsufficiëntie ongeveer 35% lager dan bij
mensen met een normale leverfunctie. De gemiddelde plasmaconcentratie van mirtazapine was
ongeveer 55% hoger.
─ nierfunctiestoornis: na een eenmalige orale dosis mirtazapine van 15 mg bij patiënten met matige
(creatinineklaring < 40 ml/min) en ernstige (creatinineklaring ≤10 ml/min) nierfunctiestoornis was
de klaring van mirtazapine respectievelijk ongeveer 30% en 50% lager dan bij mensen met een
normale nierfunctie. De gemiddelde plasmaconcentratie van mirtazapine was respectievelijk
ongeveer 55% en 115% hoger. Bij patiënten met lichte nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 80
ml/min) werden ten opzichte van de controlegroep geen significante verschillen gevonden.
─ hartaandoeningen, zoals geleidingsstoornissen, angina pectoris en recent myocardinfarct, waarbij
de normale voorzorgsmaatregelen in acht dienen te worden genomen en gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen zorgvuldig dienen te worden gedoseerd.
─ lage bloeddruk.
─ diabetes mellitus: bij patiënten met diabetes kunnen antidepressiva de glykemische controle
veranderen. De dosering van
insuline en/of orale hypoglykemische middelen moet mogelijk
worden aangepast en nauwgezette controle wordt aanbevolen.
Zoals ook geldt voor andere antidepressiva moet voorts rekening worden gehouden met het volgende:
SmPCPIL006210/1
26.08.2009 – Updated: 26.08.2009
Page 3 of 10
1.3.1 Mirtazapine
SPC, Labeling and Package Leaflet
NL
─ een verergering van psychotische symptomen kan optreden wanneer antidepressiva worden
toegepast bij patiënten met schizofrenie of andere psychotische stoornissen; paranoïde gedachten
kunnen worden geïntensiveerd.
─ wanneer de depressieve fase van een bipolaire stoornis wordt behandeld, kan deze overgaan in de
manische fase. Patiënten met een voorgeschiedenis van manie/hypomanie moeten goed gevolgd
worden. Mirtazapine dient te worden gestaakt bij iedere patiënt die overgaat in een manische fase.
─ hoewel Mirasol niet verslavend is, blijkt uit gegevens na marktintroductie dat abrupt afbreken van
de behandeling na langdurige toediening soms leidt tot onttrekkingsverschijnselen.
De meeste onttrekkingsverschijnselen zijn licht en zelflimiterend. De meest waargenomen
onttrekkingsverschijnselen zijn duizeligheid, agitatie, angst, hoofdpijn en misselijkheid. Hoewel
deze verschijnselen zijn gemeld als onttrekkingsverschijnselen, dient men zich te realiseren dat
deze symptomen gerelateerd kunnen zijn aan de onderliggende ziekte. Zoals geadviseerd in
rubriek 4.2, wordt aanbevolen de behandeling met mirtazapine geleidelijk af te bouwen.
─ voorzichtigheid is geboden bij patiënten met mictiestoornissen als prostaathypertrofie en bij
patiënten met acuut nauwe-kamerhoekglaucoom en verhoogde intraoculaire druk (hoewel er
weinig kans is op problemen met Mirasol vanwege de zeer zwakke anticholinerge werking ervan).
─ acathisie/psychomotorische rusteloosheid: Het gebruik van antidepressiva wordt geassocieerd met
de ontwikkeling van acathisie, een aandoening die gekenmerkt wordt door subjectieve
onaangename rusteloosheid en drang om te bewegen gepaard gaande met het niet kunnen stilzitten
of stilstaan. Hierop is de meeste kans in de eerste weken van de behandeling. Bij patiënten die
deze symptomen ontwikkelen, kan een verhoging van de dosis schadelijk zijn.
Hyponatriëmie
Hyponatriëmie, waarschijnlijk als gevolg van inadequate secretie van het antidiuretisch hormoon
(SIADH), is zeer zelden gerapporteerd bij gebruik van mirtazapine. Voorzichtigheid is geboden bij
patiënten met een verhoogd risico, zoals oudere patiënten of patiënten die gelijktijdig behandeld
worden met geneesmiddelen die bekend staan hyponatriëmie te veroorzaken.
Serotoninesyndroom
Interactie met serotonerg werkzame stoffen: wanneer selectieve serotonineheropnameremmers
(SSRI's) gelijktijdig met andere serotonerg werkzame stoffen worden toegediend, kan het
serotoninesyndroom optreden (zie rubriek 4.5). Symptomen van het serotoninesyndroom kunnen zijn:
hyperthermie, rigiditeit, myoclonus, autonome instabiliteit mogelijk met snelle veranderingen in vitale
te leidend tot delirium en coma. Uit gegevens na marktintroductie blijkt dat in zeer zeldzame gevallen
bij patiënten die alleen mirtazapine gebruiken, het serotoninesyndroom kan optreden (zie rubriek 4.8).
Oudere patiënten
Oudere patiënten zijn vaak gevoeliger voor met name de bijwerkingen van antidepressiva; gedurende
het klinisch onderzoek met mirtazapine zijn bijwerkingen bij oudere patiënten niet vaker
waargenomen dan bij andere leeftijdscategorieën.
Mirasol bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp
lactase-deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Mirasol bevat sorbitol. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructose-intolerantie dienen
dit geneesmiddel niet geneesmiddel niet te gebruiken.
Mirasol bevat aspartaam, een bron van fenylalanine. Dit kan schadelijk zijn voor patiënten met
fenylketonurie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Farmacodynamische interacties
SmPCPIL006210/1
26.08.2009 – Updated: 26.08.2009
Page 4 of 10
1.3.1 Mirtazapine
SPC, Labeling and Package Leaflet
NL
-
Mirtazapine dient niet gelijktijdig met MAO-remmers gebruikt te worden of binnen twee
weken na het stoppen van de behandeling met MAO-remmers. Omgekeerd geldt dat
patiënten die behandeld zijn met mirtazapine, pas na twee weken met MAO-remmers
mogen worden behandeld (zie rubriek 4.3).
-
Bovendien kan, zoals met SSRI's, gelijktijdig gebruik van andere serotonerge actieve
stoffen (L-tryptofaan, triptanen,
tramadol,
linezolid, SSRI's,
venlafaxine,
lithium en
preparaten met Sint Janskruid-Hypericum perforatum) leiden tot met serotonine
geassocieerde effecten (serotoninesyndroom: zie rubriek 4.4). Voorzichtigheid is geboden
en zorgvuldige klinische controle is nodig als deze actieve stoffen gelijktijdig met
mirtazapine worden gebruikt.
-
Mirtazapine kan de sederende werking van benzodiazepinen en andere sedativa (met name
de meeste antipsychotica, H1-antihistaminica, opioïden) versterken. Voorzichtigheid is
geboden wanneer deze geneesmiddelen samen met mirtazapine worden voorgeschreven.
-
Mirtazapine kan de centraal dempende werking van alcohol versterken. Aan patiënten moet
daarom worden geadviseerd het gebruik van alcoholhoudende dranken tijdens het gebruik
van mirtazapine te vermijden.
-
Mirtazapine in een dosis van 30 mg per dag veroorzaakte een kleine, maar statistisch
significante toename van de INR (International Normalized Ratio) bij proefpersonen die
met warfarine werden behandeld. Omdat niet kan worden uitgesloten dat bij gebruik van
hogere doses mirtazapine het effect groter zal zijn, is het raadzaam de INR te controleren bij
gelijktijdig gebruik van warfarine met mirtazapine.
Farmacokinetische interacties
-
Carbamazepine en fenytoïne, stoffen die CYP3A4 induceren, verhoogden de klaring van
mirtazapine ongeveer tweemaal, resulterend in een daling van de gemiddelde plasmaspiegels
van mirtazapine met respectievelijk 60% en 45%. Wanneer
carbamazepine of een andere stof
die het levermetabolisme induceert (zoals
rifampicine) aan de behandeling met mirtazapine
wordt toegevoegd, kan het nodig zijn de mirtazapine dosis te verhogen. Indien de behandeling
met een dergelijk geneesmiddel wordt beëindigd, kan het nodig zijn de mirtazapine dosis te
verlagen.
-
Gelijktijdige toediening van de sterke CYP3A4 remmer
ketoconazol verhoogde de
piekplasmaspiegels en de AUC met respectievelijk ongeveer 40% en 50%.
-
Als
cimetidine (zwakke CYP1A2, CYP2D6 en CYP3A4 remmer) gelijktijdig wordt toegediend
met mirtazapine zou de gemiddelde plasmaconcentratie van mirtazapine met meer dan 50%
kunnen verhogen. Voorzichtigheid is geboden en de dosis dient mogelijk verlaagd te worden bij
gelijktijdige toediening van mirtazapine en sterke CYP3A4-remmers, HIV-proteaseremmers,
azolantimycotica,
erytromycine,
cimetidine of nefazodon.
-
Interactiestudies duidden niet op relevante farmacokinetische effecten bij gelijktijdige
behandeling met mirtazapine en
paroxetine,
amitriptyline,
risperidon of lithium.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding Beperkte gegevens over het gebruik van mirtazapine bij zwangere vrouwen laten geen verhoogd risico
op congenitale misvorming zien. Studies bij dieren hebben geen teratogene effecten van klinische
relevantie aangetoond, ontwikkelingstoxiciteit is echter wel waargenomen (zie rubriek 5.3).
Voorzichtigheid is geboden wanneer Mirasol wordt voorgeschreven aan zwangere vrouwen. Als
Mirasol wordt gebruikt tot aan, of tot kort voor de geboorte, wordt postnatale controle van de neonaat
op mogelijke onttrekkingsverschijnselen aanbevolen.
Uit dierexperimenteel onderzoek en beperkte gegevens bij de mens blijkt dat mirtazapine slechts in
geringe mate wordt uitgescheiden in de moedermelk. Een beslissing over voortzetting/stopzetting van
borstvoeding of voortzetting/stopzetting van de behandeling met Mirasol dient te worden genomen
SmPCPIL006210/1
26.08.2009 – Updated: 26.08.2009
Page 5 of 10
1.3.1 Mirtazapine
SPC, Labeling and Package Leaflet
NL
met inachtneming van de voordelen van borstvoeding voor het kind en de voordelen van behandeling
met Mirasol voor de moeder.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Mirasol heeft een kleine tot matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Mirasol kan het concentratie- en reactievermogen nadelig beïnvloeden (met name in de
beginfase van de behandeling). Als deze klachten optreden moeten patiënten potentieel gevaarlijke
handelingen vermijden die alertheid en een goede concentratie vereisen, zoals het besturen van een
motorvoertuig of het bedienen van machines.
4.8 Bijwerkingen
Depressieve patiënten vertonen een aantal symptomen die samenhangen met de status van de
ziekte. Het is daarom soms moeilijk te bepalen welke symptomen voortkomen uit de ziekte zelf of
een gevolg zijn van de behandeling met Mirasol.
De meest gemelde bijwerkingen, die optraden bij meer dan 5% van de patiënten in
gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken met mirtazapine (zie hieronder), zijn
somnolentie, sedatie, droge mond, gewichtstoename, toename van de eetlust, duizeligheid en
vermoeidheid.
Alle gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken bij patiënten (inclusief andere indicaties
dan depressie in engere zin) zijn geëvalueerd op bijwerkingen van mirtazapine. De meta-analyse
omvatte 20 onderzoeken, met een geplande behandelingsduur van maximaal 12 weken, met 1501
patiënten (134 persoonjaren) die maximaal 60 mg mirtazapine kregen toegediend en 850 patiënten (79
persoonjaren) die een placebo kregen. Verlengingsfases van deze onderzoeken zijn uitgesloten om de
vergelijkbaarheid met de placebobehandeling te kunnen handhaven.
Tabel 1 toont de incidentie per categorie van bijwerkingen die in klinische onderzoeken tijdens de
behandeling met mirtazapine statistisch significant vaker optraden dan met placebo, aangevuld met
spontaan gerapporteerde bijwerkingen. De frequenties van de spontaan gerapporteerde bijwerkingen
zijn gebaseerd op het meldingspercentage van deze bijwerkingen in klinische onderzoeken. De
frequentie van spontaan gerapporteerde bijwerkingen waarvan geen gevallen
in gerandomiseerde, placebogecontroleerde patiëntonderzoeken met mirtazapine zijn waargenomen, is
ingedeeld als 'onbekend'.
Tabel 1. Bijwerkingen van mirtazapine
Systeem/
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Frequentie
orgaan-
(≥1/10)
(≥1/100 tot
(≥1/1,000 tot (≥1/10,000 onbekend
klasse
<1/10)
<1/100)
tot
<1/1,000)
Onderzoeken
Gewichtstoe-
name1
Bloed- en
Beenmergdepressie
lymfestelsel-
(granulocytopenie,
aandoeningen
agranulocytose,
aplastische
anemie, thrombo-
cytopenie)
Eosinophilie
Zenuwstelsel-
Somnolentie
Lethargie1
Paraesthesie2 Myoclonus Convulsies
aandoeningen
1, 4
Duizeligheid
Rusteloze
(insulten)
SmPCPIL006210/1
26.08.2009 – Updated: 26.08.2009
Page 6 of 10
1.3.1 Mirtazapine
SPC, Labeling and Package Leaflet
NL
Sedatie1, 4
Tremor benen
Serotoninesyndroom
Hoofdpijn2
Syncope
Orale paraesthesie
Maagdarmstelsel-
Droge mond
Misselijkheid Orale hypo-
Mondoedeem
aandoeningen
3
esthesie
Diarree2
Braken2
Huid- en
Exantheem2
onderhuid-
aandoeningen
Skeletspierstelsel-
Arthralgie
en bindweefsel-
Myalgie
aandoeningen
Rugpijn1
Voedings- en
Toename van
Hyponatriëmie
stofwisselings-
de eetlust1
stoornissen
Bloedvat-
Orthosta-
Hypotensie2
aandoeningen
tische
hypotensie
Algemene
Perifeer
aandoeningen en
oedeem1
toedieningsplaats-
Vermoeid-
stoornissen
heid
Lever- en
Verhogin-
galaandoeningen
gen in
serum-
transami-
nasen
Psychische
Abnormale
Nachtmer-
Suïcidale
stoornissen
dromen
ries2
ideevorming6
Verwardheid Manie
Suïcidaal gedrag6
Angst2, 5
Agitatie2
Slapeloos-
Hallucinaties
heid3, 5
Psycho-
motorische
rusteloos-
heid (incl.
acathisie,
hyperkinesie)
Endocriene
Antidiuretisch
aandoeningen
hormoon
secretiedeficiëntie
1 In klinische onderzoeken traden deze bijwerkingen tijdens de behandeling met mirtazapine statistisch
significant vaker op dan met placebo.
2 In klinische onderzoeken traden deze bijwerkingen tijdens de behandeling met placebo vaker op dan
met mirtazapine, hoewel niet statistisch significant vaker.
3 In klinische onderzoeken traden deze bijwerkingen tijdens de behandeling met placebo statistisch
significant vaker op dan met mirtazapine.
4 N.B. Verlaging van de dosis leidt in het algemeen niet tot minder somnolentie/sedatie maar doet wel
afbreuk aan de antidepressieve werking.
SmPCPIL006210/1
26.08.2009 – Updated: 26.08.2009
Page 7 of 10
1.3.1 Mirtazapine
SPC, Labeling and Package Leaflet
NL
5 Tijdens behandeling met antidepressiva kunnen zich in het algemeen angst en slapeloosheid (die
symptomen van depressie kunnen zijn) ontwikkelen of versterkt worden. Tijdens behandeling met
mirtazapine is de ontwikkeling of verergering van angst en slapeloosheid gemeld.
6 Er zijn gevallen van suïcidale ideevorming en suïcidaal gedrag tijdens de behandeling met
mirtazapine of vlak na het stoppen van de behandeling (zie rubriek 4.4).
Bij laboratoriumbepalingen in klinische onderzoeken is een tijdelijke verhoging van transaminasen en
gammaglutamyltransferase waargenomen (hoewel hieraan gerelateerde bijwerkingen met mirtazapine
niet statistisch significant vaker zijn gemeld dan met placebo).
4.9 Overdosis Huidige ervaringen met betrekking tot overdosering met mirtazapine alleen geven aan dat de
symptomen doorgaans mild zijn. Depressie van het centrale zenuwstelsel met desoriëntatie en
verlengde sedatie, alsmede tachycardie en lichte hyper- of hypotensie, zijn waargenomen. Echter er
bestaat een kans op een ernstiger verloop (inclusief dodelijke afloop) bij doseringen veel hoger dan de
therapeutische dosis, met name bij gemengde overdoseringen.
In geval van overdosering moet de geëigende symptomatische en ondersteunende behandeling voor de
vitale functies worden gegeven. Geactiveerde kool of maagspoeling dient ook te worden overwogen.
5. FARMACOLOGISCHE
EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: overige antidepressiva, ATC code: N06AX11
Mirtazapine heeft een centraal antagonistische werking op presynaptische α2-receptoren, hetgeen de
centraal noradrenerge en serotonerge neurotransmissie bevordert. De versterking van de serotonerge
neurotransmissie verloopt specifiek via 5-HT1-receptoren, aangezien 5-HT2- en 5-HT3-receptoren
door mirtazapine worden geblokkeerd. Aangenomen wordt dat beide enantiomeren van mirtazapine
bijdragen aan de antidepressieve werking, de S(+)-enantiomeer via blokkade van α2- en 5-HT2-
receptoren en de R(-)-enantiomeer via blokkade van 5-HT3-receptoren.
Mirtazapine is een histamine-H1-receptorantagonist. Dit verklaart het sederende effect van het middel.
Het heeft vrijwel geen anticholinerge activiteit. Mirtazapine veroorzaakt in therapeutische doseringen
vrijwel geen cardiovasculaire effecten.
5.2 Farmacokinetische
eigenschappen
Na orale toediening van Mirasol wordt de werkzame stof, mirtazapine, snel en goed geabsorbeerd
(biologische beschikbaarheid ≈ 50%). De maximale plasmaconcentratie wordt ongeveer twee uur na
toediening bereikt. Mirtazapine is in plasma voor ongeveer 85% aan eiwit gebonden. De gemiddelde
eliminatiehalfwaardetijd ligt tussen 20 en 40 uur. Incidenteel zijn langere halfwaardetijden, tot 65 uur,
waargenomen. Kortere halfwaardetijden zijn bij jonge mannen gezien.
De eliminatiehalfwaardetijd is voldoende om de éénmaal-per-dag toediening te rechtvaardigen. Na 3-4
dagen wordt een evenwicht bereikt, waarna geen verdere accumulatie optreedt. De farmacokinetiek
van mirtazapine is lineair binnen het geadviseerde dosisbereik. De farmacokinetiek van mirtazapine
wordt niet beïnvloed door de inname van voedsel.
Mirtazapine wordt vrijwel volledig gemetaboliseerd en binnen enkele dagen uitgescheiden met de
urine en de feces. De voornaamste ornzettingsroutes zijn demethylering en oxidatie, gevolgd door
conjugatie. In-vitro-onderzoek niet humane levermicrosomen laat zien dat de cytochroom P450
enzymen CYP2D6 en CYP1A2 betrokken zijn bij de omzetting in de 8-hydroxymetaboliet van
SmPCPIL006210/1
26.08.2009 – Updated: 26.08.2009
Page 8 of 10
1.3.1 Mirtazapine
SPC, Labeling and Package Leaflet
NL
mirtazapine, terwijl CYP3A4 als verantwoordelijk enzym wordt gezien voor de omzetting in de N-
demethyl- en N-oxidemetabolieten. De demethylmetaboliet is farmacologisch actief en blijkt een
vergelijkbaar farmacokinetisch profiel te bezitten als mirtazapine zelf.
De klaring van mirtazapine kan zijn verlaagd als gevolg van nier- of leverfunctiestoornis.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens uit conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit
bij herhaalde dosering, carcinogeniteit of genotoxiciteit duiden niet op een speciaal risico voor
mensen. In studies op gebied van reproductietoxiciteit bij ratten en konijnen werden geen teratogene
effecten waargenomen. Bij een tweemaal zo hoge systemische blootstelling als de maximale humane
therapeutische blootstelling was er een toename van post-implantatie verlies, een afname in
geboortegewicht van jongen en een afname in overleving van jongen gedurende de eerste drie dagen
van lactatie bij ratten.
Mirtazapine was niet genotoxisch in een serie testen waarbij genmutaties, chromosoom- en DNA-
schade zijn onderzocht. In carcinogeniciteitsstudies bij ratten en muizen werden respectievelijk
schildkliertumoren en hepatocellulaire neoplasmata waargenomen. Het ontstaan hiervan wordt
beschouwd als een soortspecitieke, niet-genotoxische respons, geassocieerd met langdurige
behandeling met hoge doses van leverenzyminducerende stoffen.
6. FARMACEUTISCHE
GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Lactose monohydraat
Ethylcellulose
Mannitol (E421)
Sorbitol (E420)
Crospovidon
Watervrij colloidaal silicium
Sinaasappel aroma (bevat maltodextrines, gemodifieerd maïszetmeel)
Aspartaam (E951)
Magnesiumstearaat
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid 3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen het licht en het vocht.
6.5 Nature and contents of container
OPA/Al/PVC//AL folie geperforeerde doseringsblister.
Verpakkingsgrootte: 6, 10, 12, 14, 18, 20, 28, 30, 48, 50, 56, 60, 70, 90, 96, 100, 100x1,
180 orodispergeerbare tabletten.
SmPCPIL006210/1
26.08.2009 – Updated: 26.08.2009
Page 9 of 10
1.3.1 Mirtazapine
SPC, Labeling and Package Leaflet
NL
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
15 mg:
RVG 33283
30 mg:
RVG 33284
45 mg:
RVG 33285
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN
DE VERGUNNING
18/12/2006
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Volledige herziening van de tekst: 26 augustus 2009
SmPCPIL006210/1
26.08.2009 – Updated: 26.08.2009
Page 10 of 10
Printen
Doorsturen