Neoral 100 mg/ml, drank
Registratienummer: RVG 107629//17497
Registratiehouder: Dr. Fisher Farma
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Neoral 25 mg, capsules
Neoral 100 mg, capsules
Neoral 100 mg/ml, drank
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Neoral bevat
ciclosporine.
·
Neoral capsules:
25 en 100 mg
·
Neoral drank:
100 mg/ml
Neoral capsules en drank bevatten onder andere ethanol, propyleenglycol en
macrogolglycerolhydroxystearaat (zie rubriek 4.4). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE
VORM
Capsules, zacht
De capsules van 25 mg zijn blauwgrijze, ovale, zachte capsules met de rode opdruk "NVR 25 mg".
De capsules van 100 mg zijn blauwgrijze, ovale, zachte capsules met de rode opdruk "NVR 100 mg".
Drank
De drank is een heldere, gele tot bruingele, olie-achtige vloeistof.
4. KLINISCHE
GEGEVENS
4.1 Therapeutische
indicaties
Transplantaties
·
Orgaantransplantatie
Voorkoming van afstoting van het getransplanteerde solide orgaan. Neoral kan als monotherapie of in
combinatie met lage doses corticosteroïden of andere immunosuppressiva gebruikt worden ter voorkoming
van afstoting van allogene transplantaten van nier, lever, hart, hart-long, long, pancreas, resp. nier-pancreas.
De behandeling van niertransplantaatafstoting bij patiënten die eerder met andere immunosuppressiva
werden behandeld.
·
Beenmergtransplantatie
De profylaxe van afstotingsreacties na beenmergtransplantaties.
De profylaxe of behandeling van graft versus host (GVH) reacties.
Psoriasis
De behandeling is voorbehouden aan patiënten met zeer ernstige vormen van psoriasis, bij wie andere
therapie niet effectief of geëigend is.
Atopische dermatitis
Ernstige, therapie-resistente vormen van atopische dermatitis bij volwassenen.
Nefrotisch syndroom
Steroïd-resistent nefrotisch syndroom bij volwassenen en kinderen, ten gevolge van glomerulaire pathologie
zoals 'minimal change' nefropathie en focale en segmentale glomerulosclerose.
Neoral kan worden toegepast om remissie te induceren en om deze te handhaven.
Reumatoïde arthritis
Ernstige, actieve reumatoïde arthritis bij volwassenen bij wie behandeling met de aanbevolen doseringen van
conventionele prostaglandinesynthetaseremmers onvoldoende effectief is en bij wie behandeling met de
klassieke langzaamwerkende antireumatische middelen, zoals
methotrexaat en goud, onvoldoende effectief
bleek, gecontraïndiceerd is of niet werd verdragen.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De hieronder gegeven doseringsadviezen zijn slechts bedoeld als richtsnoer.
SmPC
Neoral®
pagina 1
Dosering
De dagelijkse dosering van Neoral dient altijd in twee verdeelde doses te worden gegeven.
Transplantatie
Het routinematig controleren van de
ciclosporine-bloedspiegels is noodzakelijk. De verkregen resultaten
dienen als richtsnoer voor het bepalen van de dosering die nodig is om de gewenste concentratie te bereiken
(zie rubriek 4.4).
·
Orgaantransplantatie
De behandeling met Neoral moet worden gestart binnen 12 uur voor de transplantatie met een dosering van
10-15 mg/kg verdeeld over twee doses. Deze dosering wordt gedurende 1 à 2 weken postoperatief
gehandhaafd, waarna deze geleidelijk kan worden teruggebracht tot een onderhoudsdosering is bereikt van
ca. 2-6 mg/kg/dag, verdeeld over twee doses. Wanneer Neoral gelijktijdig wordt gegeven met andere
immunosuppressiva (b.v. met corticosteroïden of als onderdeel van drie- of viervoudige therapie) kunnen
lagere doseringen (b.v. initieel 3-6 mg/kg Neoral verdeeld over twee doses) worden gegeven.
·
Beenmergtransplantatie
De initiële dosis dient op de dag vóór de transplantatie te worden gegeven. Meestal verdient een
aanvangsbehandeling met
Sandimmune concentraat voor infusievloeistof de voorkeur. Indien de behandeling
wordt begonnen met orale toediening, bedraagt de aanbevolen dosering van Neoral 12,5-15 mg/kg/dag
verdeeld over twee doses. De onderhoudsbehandeling dient ten minste 3 maanden te worden voortgezet (bij
voorkeur 6 maanden) waarna de dosering geleidelijk kan worden teruggebracht tot nihil 1 jaar na
transplantatie. Hogere orale doses of intraveneuze behandeling, kunnen noodzakelijk zijn in geval van
gastrointestinale afwijkingen die de absorptie kunnen verminderen.
Bij sommige patiënten treedt graft versus host disease op na het stoppen met Neoral. Deze aandoening
reageert gewoonlijk gunstig op het opnieuw behandelen met Neoral. De aanbevolen dosering is zoals bij
beenmergtransplantatie genoemd. Voor de behandeling van lichte, chronische graft versus host disease
dienen lage doses Neoral te worden gebruikt.
Psoriasis
Vanwege de variabele aard van het ziektebeeld moet de behandeling individueel worden ingesteld.
De aanbevolen initiële dosering voor het
induceren van remissie is 2,5 mg/kg/dag Neoral, verdeeld over twee
doses. Indien na 1 maand nog geen verbetering is opgetreden, kan de dosering geleidelijk worden verhoogd
tot 5 mg/kg/dag per os maximaal. De behandeling dient te worden gestopt bij patiënten bij wie binnen
6 weken geen voldoende effect op de laesies kan worden bereikt met een dosering van 5 mg/kg/dag per os en
bij patiënten bij wie de effectieve dosering niet in overeenstemming is met de gegeven
veiligheidsvoorschriften (zie rubriek 4.4).
Bij patiënten bij wie een snelle verbetering van het klinisch beeld noodzakelijk is, is een aanvangsdosering
van 5 mg/kg/dag per os, verdeeld over twee doses, gerechtvaardigd. Als een bevredigend resultaat is bereikt,
kan de behandeling met Neoral worden uitgeslopen met stappen van 0,5-1 mg/kg lichaamsgewicht. Wanneer
klinische verbetering blijft bestaan, dient de behandeling met Neoral te worden gestopt.
Bij een eventuele terugval kan opnieuw met Neoral worden gestart in de voordien effectieve dosering. Bij
sommige patiënten zal een onderhoudsbehandeling noodzakelijk zijn.
De dosering bij
onderhoudsbehandeling dient individueel te worden vastgesteld op de laagst mogelijk
effectieve dosis en behoort niet hoger te zijn dan 5 mg/kg/dag per os, verdeeld over twee doses.
Atopische dermatitis
Vanwege de variabele aard van het ziektebeeld moet de behandeling individueel worden ingesteld. De
aanbevolen dosering varieert van 2,5-5 mg/kg/dag verdeeld over twee orale doses. Indien een initiële
dosering van 2,5 mg/kg/dag niet binnen 2 weken tot een bevredigend resultaat leidt, mag de dosering snel
worden verhoogd tot maximaal 5 mg/kg/dag. Het is aannemelijk dat in zeer ernstige gevallen een snelle en
adequate controle van de klachten zal plaatsvinden wanneer gestart wordt met een dosering van 5 mg/kg/dag.
Als eenmaal een bevredigend resultaat is bereikt, moet de dosering stapsgewijs worden verlaagd en waar
SmPC
Neoral®
pagina 2
mogelijk moet de behandeling met Neoral worden gestopt. Een eventuele terugval kan met een nieuwe kuur
worden behandeld.
Hoewel een kuur van 8 weken voldoende kan zijn om de patiënt klachtenvrij te krijgen, bleek behandeling
gedurende een periode tot een jaar effectief te zijn en goed verdragen te worden, mits de aanbevolen
controles in acht worden genomen.
Nefrotisch syndroom
De aanbevolen dagelijkse dosering Neoral, verdeeld over twee doses, voor het
induceren van remissie bedraagt voor volwassenen 5 mg/kg en voor kinderen 6 mg/kg, wanneer de nierfunctie, met uitzondering van
proteïnurie, normaal is. Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie dient de initiële dosering niet groter te
zijn dan 2,5 mg/kg/dag per os.
Wanneer het gewenste resultaat met Neoral alleen niet kan worden bereikt, wordt aanbevolen om Neoral te
combineren met lage doses orale corticosteroïden. Als na 3 maanden nog niet voldoende effect is opgetreden
dient de behandeling met Neoral te worden beëindigd.
De dosering dient individueel te worden aangepast op geleide van de effectiviteit (proteïnurie) en veiligheid
(voornamelijk serumcreatinine), doch dient niet hoger te zijn dan 5 mg/kg/dag per os bij volwassenen en
6 mg/kg/dag per os bij kinderen.
Voor de
onderhoudsbehandeling dient de dosering te worden teruggebracht tot het laagste, nog effectieve
niveau.
Reumatoïde arthritis
Gedurende de eerste 6 weken van de behandeling is de aanbevolen dosering 2,5 mg/kg/dag oraal, verdeeld
over twee doses. Bij onvoldoende klinisch effect kan de dosering aan de hand van de verdraagbaarheid
geleidelijk worden verhoogd.
Voor de
onderhoudsbehandeling behoort individueel tot de laagst mogelijke effectieve dosis te worden
getitreerd. In het algemeen zal de onderhoudsdosering 3-4 mg/kg/dag bedragen.
De
maximale dosering is 5 mg/kg/dag, maar de ervaring met doseringen van meer dan 4 mg/kg/dag is
beperkt.
Neoral kan worden toegediend in combinatie met lage doses corticosteroïden en/of niet-steroïdale anti-
inflammatoire middelen (zie rubriek 4.4).
Indien na 3 maanden geen duidelijke verbetering wordt gezien, dient de behandeling met Neoral te worden
beëindigd.
Wijze van toediening
De totale dagdosis Neoral dient
altijd over twee doses te worden verdeeld.
Vanwege mogelijke interferentie met het P450-systeem mogen de capsules en de drank niet met
grapefruitsap worden ingenomen.
Capsules
De capsules dienen in hun geheel te worden ingeslikt.
Drank
Neoral drank wordt geleverd met twee doseerspuiten voor het afmeten van de dosering. De 1 ml-doseerspuit
dient te worden gebruikt voor het afmeten van doses kleiner of gelijk aan 1 ml (elke maatstreep van 0,05 ml
komt overeen met 5 mg ciclosporine). De 4 ml-doseerspuit dient te worden gebruikt voor het afmeten van
doses groter dan 1 ml tot hoogstens 4 ml (elke maatstreep van 0,1 ml komt overeen met 10 mg ciclosporine).
Eerste gebruik:
1. Breek het plastic kapje open en buig dit naar achteren.
2. Trek het kapje met de sluitingsring volledig van de fles.
3. Verwijder de zwarte stop en gooi deze weg.
4. Druk het dunne buisje met de witte stop (=doseerhulpmiddel) stevig in de hals van de fles.
5. Sluit de doseerspuit aan op de witte stop.
6. Zuig het voorgeschreven volume drank op in de doseerspuit.
7. Verwijder eventuele
grote luchtbellen door de zuiger enige malen op en neer te bewegen voordat de
doseerspuit met de voorgeschreven dosis van de fles wordt afgehaald. De aanwezigheid van enkele kleine
luchtbelletjes is niet van belang en zal de afgemeten dosis niet beïnvloeden.
SmPC
Neoral®
pagina 3
8. Druk het geneesmiddel uit de doseerspuit in een klein glas (niet in een plastic beker) gevuld met bij
voorkeur sinaasappel- of appelsap; afhankelijk van de individuele smaak van de patiënt kunnen echter
ook frisdranken of andere dranken gebruikt worden, maar geen grapefruitsap. Na verdunning moet de
drank goed worden geroerd en direct daarna geheel worden opgedronken. Daarna dient het glas nog eens
met wat vloeistof nagespoeld te worden, wat vervolgens opgedronken moet worden, zodat de gehele dosis
wordt ingenomen.
9. De doseerspuit mag niet in aanraking komen met de verdunningsvloeistof en mag na gebruik niet worden
gespoeld. Veeg de doseerspuit na gebruik
alleen aan de buitenkant af met een
droge tissue en stop hem
terug in de houder. Laat het doseerhulpmiddel in de fles zitten en sluit deze af met de bijgeleverde
schroefdop.
Ieder volgend gebruik: begin bij punt 5.
Kinderen De ervaring met Neoral bij jonge kinderen is nog beperkt (zie ook rubriek 4.4).
Ouderen De ervaring met het gebruik van Neoral bij ouderen is eveneens beperkt; bij deze groep zijn vooralsnog geen
specifieke problemen gemeld bij gebruik in de aanbevolen dosering (zie ook rubriek 4.4).
Bij klinische studies bij patiënten met reumatoïde arthritis die behandeld werden met ciclosporine, was
17,5% van de patiënten 65 jaar of ouder. Bij deze patiënten was het meer waarschijnlijk dat ze systolische
hypertensie ontwikkelden tijdens de therapie en was het meer waarschijnlijk dat ze een
serumcreatininestijging van meer dan 50% lieten zien na 3 tot 4 maanden van therapie.
Aan klinische studies met Neoral bij transplantatie- en psoriasispatiënten deden niet genoeg personen van
65 jaar of ouder mee om vast te kunnen stellen of zij anders reageerden dan jongere personen. Andere
gepubliceerde klinische ervaringen hebben geen verschillen in respons tussen oudere en jongere patiënten
geïdentificeerd. In het algemeen moet de dosisselectie bij een oudere patiënt met voorzichtigheid gebeuren,
waarbij doorgaans laag in de doseringsreeks begonnen wordt om zo rekening te houden met de grotere
frequentie van verminderde lever-, nier- of hartfunctie en bijkomende ziekten of andere
geneesmiddeltherapie.
4.3 Contra-indicaties Algemeen: ·
Bekende overgevoeligheid voor ciclosporine of voor één van de hulpstoffen.
·
Ciclosporine moet niet gelijktijdig worden gebruikt met
lercanidipine (zie rubriek 4.5).
·
Fytotherapeutica die Sint Janskruid (
Hypericum perforatum) bevatten mogen niet worden gebruikt
tijdens de behandeling met Neoral, omdat dit kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties en een
verminderde werkzaamheid van Neoral (zie rubriek 4.5).
Bij psoriasis, reumatoïde arthritis en atopische dermatitis tevens:
(Lees eerst de algemene contra-indicaties).
·
Gestoorde nierfunctie, manifeste hypertensie, manifeste infecties of een maligniteit.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Neoral behoort slechts te worden voorgeschreven door artsen die ervaring hebben met immunosuppressieve
therapie en die bovendien voor adequate follow-up, waaronder regelmatig compleet lichamelijk onderzoek,
bloeddrukmeting en bepaling van belangrijke laboratoriumwaarden, kunnen zorgen. Transplantatiepatiënten
die Neoral krijgen, dienen behandeld te worden in klinieken waar een beroep kan worden gedaan op een
adequaat laboratorium met ervaren medewerkers en ondersteunende medische disciplines. De arts die
verantwoordelijk is voor de voortzetting van de therapie dient volledige informatie voor de follow-up van de
patiënt te krijgen.
SmPC
Neoral®
pagina 4
Ciclosporine verhoogt, net als andere immunosuppressieve middelen, de kans op het ontstaan van
lymfoproliferatieve afwijkingen en maligniteiten, met name van de huid. Het toegenomen risico schijnt
eerder samen te hangen met de mate en de duur van immunosuppressie, dan met het gebruik van een
specifiek middel. Vandaar dat een behandeling met meerdere immunosuppressieve middelen (waaronder
ciclosporine) met voorzichtigheid moet worden toegepast, omdat dit kan leiden tot lymfoproliferatieve
afwijkingen en solide orgaan tumoren, soms met dodelijke afloop.
Gezien het mogelijke risico op huidkanker dienen patiënten die behandeld worden met Neoral te worden
gewaarschuwd om overmatige blootstelling aan ultravioletlicht te voorkomen.
Ciclosporine maakt, net als andere immunosuppressieve middelen, patiënten vatbaar voor bacteriële,
schimmel-, parasitaire en virale infecties, vaak met opportunistische ziekteverwekkers. Omdat dit kan leiden
tot een fatale afloop, moeten effectieve preventieve en therapeutische strategieën toegepast worden, vooral
bij patiënten die een veelsoortige, langdurige immunosuppressieve therapie ondergaan.
Een frequent optredende en potentieel ernstige complicatie, een stijging van de creatinine- en ureumspiegels
in het serum, kan gedurende de eerste weken van de behandeling met Neoral optreden. Deze functionele
veranderingen zijn dosisafhankelijk en reversibel, en reageren gewoonlijk op verlaging van de dosis. Tijdens
langer durende behandeling kunnen sommige patiënten structurele veranderingen aan de nieren (b.v.
interstitiële fibrose) ontwikkelen. Bij niertransplantatiepatiënten moeten deze veranderingen worden
onderscheiden van die, welke bij chronische afstoting ontstaan.
Neoral kan ook een dosisafhankelijke en reversibele toename veroorzaken van het serumbilirubine en in
sommige gevallen van leverenzymen. Het nauwkeurig herhaald meten van parameters ter bepaling van nier-
en leverfunctie is derhalve noodzakelijk. Afwijkende waarden kunnen een verlaging van de dosis
noodzakelijk maken.
Bij oudere patiënten dient de nierfunctie extra zorgvuldig te worden bewaakt.
Het is noodzakelijk om regelmatig de bloeddruk te controleren; als hypertensie ontstaat behoort deze op de
geëigende wijze te worden behandeld.
Neoral verhoogt de kans op hyperkaliëmie, met name bij patiënten met nierfunctiestoornissen.
Voorzichtigheid is eveneens geboden wanneer Neoral samen wordt gegeven met kaliumsparende
geneesmiddelen (bijvoorbeeld kaliumsparende diuretica, ACE-remmers, angiotensine II receptor
antagonisten), kaliumbevattende geneesmiddelen en bij patiënten die een kaliumrijk dieet krijgen (zie ook
rubriek 4.5). Controle van de kaliumspiegel wordt in deze situaties aanbevolen.
Neoral verhoogt de klaring van
magnesium. Dit kan leiden tot het optreden van symptomatische
hypomagnesiëmie, met name in de peri-transplantatie periode. Controle van de magnesiumspiegel in de peri-
transplantatie periode wordt daarom aanbevolen, met name wanneer neurologische symptomen/tekenen
optreden. Zo nodig dient magnesiumsuppletie te worden verstrekt.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met hyperurikemie. Hyperurikemie kan tot jicht leiden.
Tijdens de behandeling met ciclosporine kan vaccinatie minder effectief zijn en dient het gebruik van
verzwakte levende vaccins te worden vermeden.
Het optreden van een niet-cardiogeen pulmonair oedeem als gevolg van het capillairleksyndroom is
mogelijk.
Ciclosporine kan het risico op benigne verhoogde intracraniële druk doen toenemen. In geval van benigne
verhoogde intracraniële druk dient ciclosporine toediening te worden gestaakt in verband met een mogelijk
risico op permanent verlies van het gezichtsvermogen.
In zeldzame gevallen is melding gemaakt van een lichte en reversibele stijging van plasmalipiden. Het wordt
daarom aangeraden om vóór het begin van de behandeling en na de eerste maand de lipiden te meten. Als
SmPC
Neoral®
pagina 5
verhoogde spiegels worden gemeten, behoort dosisreductie of een beperking van vet in het voedsel te
worden overwogen.
Er zijn talrijke methoden ontworpen om spiegels van ciclosporine te meten. Het vergelijken van in de
literatuur genoemde spiegels met bij de patiënt (met mogelijk vernieuwde bepalingsmethoden) verkregen
waarden, dient alleen te geschieden met nauwkeurige informatie over de gebruikte bepalingsmethoden. Er
bestaan bepalingsmethoden waarmee onveranderd ciclosporine gemeten kan worden (HPLC, monoclonale
specifieke radio-immunoassays) en niet-specifieke methoden waarmee ook diverse metabolieten worden
gemeten. De resultaten van de diverse bepalingsmethoden zijn niet onderling uitwisselbaar. Gebruik van een
methode dient te geschieden aan de hand van de gebruiksaanwijzing daarvan.
Als plasma wordt gebruikt, zullen de spiegels afhankelijk zijn van de temperatuur tijdens de separatie van
volbloed. Plasmaspiegels kunnen variëren van een vijfde tot de helft van spiegels in volbloed.
Het is goed zich bewust te zijn dat de concentratie van ciclosporine in bloed, serum of plasma, slechts één
van de vele factoren is die het klinische beeld van de patiënt bepalen. De metingen dienen dan ook slechts als
leidraad bij de behandeling in combinatie met andere laboratoriumbepalingen en klinische parameters.
Additionele voorzorgen bij transplantatie indicaties Indien bij niertransplantatiepatiënten de nierfunctieparameters in aanwezigheid van buitensporig hoge bloed-
spiegels progressief verslechteren en niet adequaat op dosisverlaging reageren, dient nadere diagnostiek te
worden verricht, waarbij nierbiopsie één van de diagnostische middelen is.
Antihypertensieve therapie kan vooral bij harttransplantatiepatiënten op den duur noodzakelijk worden.
Bij beenmergtransplantatie moet de patiënt tijdens de therapie met Neoral voortdurend worden gecontroleerd
op verschijnselen van graft versus host disease. Indien zich ernstige verschijnselen voordoen, dient tijdige
overschakeling op alternatieve immunosuppressiva te worden overwogen.
Bij afstotingsreacties na orgaantransplantaties dienen b.v. stootdoses corticosteroïden te worden gebruikt.
Additionele voorzorgen bij non-transplantatie indicaties
Patiënten met een verminderde nierfunctie (behalve patiënten met nefrotisch syndroom, met een toelaatbare
mate van nierinsufficiëntie), met hypertensie of infecties die niet onder controle te krijgen zijn en patiënten
met enige vorm van maligniteit dienen geen ciclosporine te krijgen.
Additionele voorzorgen bij psoriasis
(Lees eerst het algemene deel van rubriek 4.4).
Gezien de ernst van de gerapporteerde en de potentiële bijwerkingen, dient langdurige toepassing van Neoral
voor de indicatie psoriasis te worden vermeden.
Omdat Neoral de nierfunctie kan verminderen moet een betrouwbare uitgangswaarde van het
serumcreatinine worden vastgesteld door minstens twee metingen vóór de behandeling. Gedurende de eerste
drie maanden van de behandeling moet elke twee weken het serumcreatinine worden bepaald. Nadien, indien
het serumcreatinine stabiel blijft, behoren deze bepalingen maandelijks te worden uitgevoerd. De dosering
dient met 25-50% te worden verlaagd als de waarde van het serumcreatinine meer dan 30% boven de
uitgangswaarde stijgt en bij meer dan één bepaling op dit niveau blijft, zelfs als deze waarden nog als
normaal gelden. Mocht dosisverlaging niet binnen 1 maand tot het gewenste effect leiden, dan dient de
behandeling met Neoral te worden gestaakt.
Beëindiging van de behandeling met Neoral wordt ook aanbevolen indien tijdens de behandeling hypertensie
optreedt die niet met de gebruikelijke therapie kan worden gecontroleerd.
Oudere patiënten dienen met Neoral alleen behandeld te worden in geval van invaliderende psoriasis.
Er is slechts beperkte ervaring met het gebruik van Neoral bij kinderen met psoriasis.
SmPC
Neoral®
pagina 6
Het ontstaan van maligniteiten (met name in de huid) is gemeld bij psoriasispatiënten die met ciclosporine
werden behandeld, evenals bij hen die met conventionele immunosuppressiva werden behandeld.
Regelmatige inspectie van de huid en histologisch onderzoek van verdachte laesies wordt sterk aanbevolen.
Huidafwijkingen die niet typerend zijn voor psoriasis maar waarvan de maligniteit of premaligniteit vermoed
wordt, dienen vóór de behandeling met Neoral te worden gebiopteerd en histologisch te worden onderzocht.
Bij enkele psoriatische patiënten die met ciclosporine werden behandeld zijn lymfoproliferatieve afwijkingen
opgetreden. Deze reageerden goed op het onmiddellijk staken van het geneesmiddelgebruik.
Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij de behandeling met immunosuppressiva van patiënten die in het
verleden langdurig zijn behandeld met PUVA- of UVB-lichttherapie, omdat de al vergrote kans op
huidmaligniteiten bij deze patiënten hierdoor nog groter wordt. Patiënten die met Neoral worden behandeld
dienen niet met PUVA- of UVB-licht te worden behandeld. Na het beëindigen van de behandeling met
Neoral dient een behandelingsvrije periode van 2 tot 3 dagen in acht genomen te worden, alvorens te starten
met PUVA of UVB-fototherapie.
Bij de behandeling van psoriasis bestaat er geen sterke correlatie tussen ciclosporinespiegels en het resultaat
van de behandeling. De dosering van Neoral dient derhalve plaats te vinden op geleide van klinische en
laboratoriumparameters voor effectiviteit en veiligheid. Spiegelbepalingen zijn zinvol in geval van
onverklaarde ineffectiviteit, om therapie-ontrouw aan te tonen en bij onverwachte bijwerkingen.
Additionele voorzorgen bij atopische dermatitis
(Lees eerst het algemene deel van rubriek 4.4).
Omdat Neoral de nierfunctie kan verminderen moet een betrouwbare uitgangswaarde van het
serumcreatinine worden vastgesteld door minstens twee metingen vóór de behandeling. Gedurende de eerste
drie maanden van de behandeling moet elke twee weken het serumcreatinine worden bepaald. Indien het
serumcreatinine stabiel blijft, behoren deze bepalingen daarna maandelijks te worden uitgevoerd. De
dosering dient met 25-50% te worden verlaagd als de hoogte van het serumcreatinine meer dan 30% boven
de uitgangswaarde stijgt en bij meer dan één bepaling op dit niveau blijft, zelfs als deze waarden als normaal
gelden. Mocht dosisverlaging niet binnen 1 maand tot het gewenste effect leiden, dan dient de behandeling
met Neoral te worden gestaakt.
Beëindiging van de behandeling met Neoral wordt ook aanbevolen indien tijdens de behandeling hypertensie
optreedt die niet met de gebruikelijke therapie kan worden gecontroleerd.
De ervaring met Neoral bij kinderen met atopische dermatitis is beperkt.
Oudere patiënten dienen alleen behandeld te worden in geval van invaliderende atopische dermatitis.
Benigne lymfadenopathie wordt algemeen geassocieerd met exacerbaties van atopische dermatitis en
verdwijnt altijd spontaan of indien de aandoening minder ernstig wordt. Lymfadenopathie optredend tijdens
behandeling met ciclosporine moet regelmatig worden gecontroleerd. Indien de lymfadenopathie niet
verdwijnt ondanks het feit dat de aandoening minder ernstig wordt, moet als voorzorgsmaatregel een biopsie
plaatsvinden om een lymfoom uit te sluiten.
Voordat met de behandeling met Neoral wordt begonnen, moeten actieve herpes simplex infecties genezen
zijn. Het optreden van deze infecties tijdens de behandeling met Neoral is niet noodzakelijkerwijs een reden
om de behandeling te stoppen, tenzij het een ernstige infectie betreft.
Huidinfecties met
Staphylococcus aureus zijn geen absolute contra-indicatie voor behandeling met Neoral,
maar moeten wel met de geëigende antibacteriële middelen worden behandeld. Oraal
erytromycine dient
daarbij te worden vermeden omdat het de plasmaconcentratie van ciclosporine kan verhogen (zie rubriek
4.5). Indien er geen alternatief is, wordt aanbevolen de plasmaspiegels van ciclosporine en de nierfunctie
zorgvuldig te bewaken en te letten op bijwerkingen van ciclosporine.
SmPC
Neoral®
pagina 7
Gezien het mogelijke risico op huidkanker dienen patiënten die behandeld worden met Neoral niet
gelijktijdig behandeld te worden met PUVA- of UVB-lichttherapie. Na het beëindigen van de behandeling
met Neoral dient een behandelingsvrije periode van 2 tot 3 dagen in acht genomen te worden, alvorens te
starten met PUVA of UVB-fototherapie.
Alvorens de behandeling met Neoral wordt gestart, dienen er biopten te worden genomen van huidlaesies die
niet typisch voor de onderliggende aandoening zijn en die mogelijk maligne of premaligne zijn. Patiënten
met maligne of premaligne veranderingen van de huid dienen slechts behandeld te worden met Neoral na een
adequate behandeling van deze laesies en pas wanneer er geen andere optie voor een succesvolle therapie
bestaat.
Additionele voorzorgen bij nefrotisch syndroom
(Lees eerst het algemene deel van rubriek 4.4).
Omdat Neoral de nierfunctie kan verminderen, is het noodzakelijk om regelmatig de nierfunctie te
controleren en om de dosering met 25-50% te verlagen als de hoogte van het serumcreatinine meer dan 30%
boven de uitgangswaarde stijgt en bij meer dan één bepaling op dit niveau blijft. Patiënten bij wie de
nierfunctie voor de behandeling reeds gestoord is, behoren initieel te worden behandeld met 2,5 mg/kg/dag
en moeten nauwgezet worden gecontroleerd.
Bij sommige patiënten kan het moeilijk zijn om nierfunctiestoornissen geïnduceerd door Neoral te
constateren vanwege veranderingen in de nierfunctie die gerelateerd zijn aan het nefrotisch syndroom zelf.
Dit verklaart waarom in zeldzame gevallen bij gebruik van ciclosporine structurele veranderingen aan de
nieren zijn waargenomen zonder dat het serumcreatinine verhoogd was. Om deze reden wordt bij patiënten
met steroïd-afhankelijk nefrotisch syndroom nierbiopsie aanbevolen als de therapie met Neoral langer dan
1 jaar is voortgezet. Als relevante vasculo-interstitiële laesies worden aangetroffen, wordt voortzetting van
de behandeling met Neoral alleen aanbevolen als het klinisch voordeel daarvan aanzienlijk is en met andere
therapie niet bereikbaar is.
In sommige gevallen is bij patiënten met het nefrotisch syndroom die werden behandeld met
immunosuppressiva (waaronder ciclosporine), het optreden van maligniteiten (waaronder Hodgkin-
lymfoom) gemeld.
Additionele voorzorgen bij reumatoïde arthritis
(Lees eerst het algemene deel van rubriek 4.4).
Omdat Neoral de nierfunctie kan verminderen moet vóór begin van de behandeling door minstens twee
metingen een betrouwbare uitgangswaarde van het serumcreatinine worden vastgesteld. Tijdens de eerste
3 maanden van de behandeling moet het serumcreatinine elke 2 weken worden gecontroleerd en daarna
maandelijks. Indien het serumcreatinine op een aanvaardbaar niveau is en stabiel blijft, kan de controle
nadien minder vaak plaatsvinden, doch minimaal eenmaal per 4-8 weken afhankelijk van de stabiliteit van de
ziekte, co-medicatie en gelijktijdig optredende ziektes. Meer frequente controles zijn nodig als de dosering
van Neoral wordt verhoogd of als gelijktijdig gebruik van een niet-steroïdaal anti-inflammatoir middel wordt
voorgeschreven of de dosering daarvan wordt verhoogd.
Indien het serumcreatinine bij herhaalde bepaling meer dan 30% hoger is dan de uitgangswaarde en bij meer
dan één bepaling op dit niveau blijft, dient de dosering van Neoral met 25-50% te worden verlaagd. Als het
serumcreatinine met meer dan 50% stijgt, is minimaal halvering van de dosering van Neoral noodzakelijk.
Deze aanbevelingen gelden ook indien de waarden zich nog binnen de normale grenzen bevinden. Als
dosisreductie niet binnen een maand leidt tot verlaging van de creatininespiegel, dient de behandeling met
Neoral te worden beëindigd.
Stopzetten van de behandeling kan ook noodzakelijk worden bij het ontstaan van hypertensie die niet met de
gebruikelijke middelen kan worden beheerst.
Zoals bij alle langdurige immunosuppressieve behandelingen (waaronder ciclosporine) moet rekening
worden gehouden met een verhoogde kans op het ontstaan van lymfoproliferatieve afwijkingen. Extra
SmPC
Neoral®
pagina 8
voorzichtigheid moet worden betracht wanneer Neoral wordt gebruikt in combinatie met
methotrexaat (zie
rubriek 4.5).
Additionele waarschuwingen met betrekking tot de hulpstoffen
Neoral capsules en Neoral drank bevatten 11,9 vol % ethanol, dat wil zeggen maximaal 100 mg per Neoral
100 mg capsule en per ml Neoral drank. Schadelijk bij alcoholisme. Voorzichtigheid is geboden bij
zwangere vrouwen, vrouwen die borstvoeding geven, kinderen en groepen met verhoogd risico, zoals
patiënten met een leveraandoening of epilepsie.
Neoral capsules en Neoral drank bevatten propyleenglycol. Propyleenglycol kan vergelijkbare symptomen
als alcohol veroorzaken.
Neoral capsules en Neoral drank bevatten macrogolglycerolhydroxystearaat.
Macrogolglycerolhydroxystearaat kan maagklachten en diarree veroorzaken.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interacties met voedsel
Er is gemeld dat de biologische beschikbaarheid van ciclosporine toeneemt bij gelijktijdige inname van
grapefruitsap.
Interacties met geneesmiddelen
Van de vele geneesmiddelen waarvan gemeld is dat ze een interactie hebben met ciclosporine, zijn degene
waarvan de interactie afdoende bewezen is en waarvan verondersteld wordt dat ze klinische implicaties
hebben, hieronder opgesomd.
Ciclosporine en
lercanidipine moeten niet gelijktijdig worden gebruikt (zie rubriek 4.3). Na gelijktijdige
toediening van ciclosporine en lercanidipine werden voor beide verhoogde plasmaspiegels waargenomen. Uit
een studie in gezonde jonge vrijwilligers bleek dat wanneer ciclosporine 3 uur na inname van lercanidipine
toegediend was, de plasmaspiegels van lercanidipine niet veranderden, terwijl de AUC van ciclosporine
toenam met 27%. Gebaseerd op deze resultaten kunnen ciclosporine en lercanidipine met tussenpozen van 3
uur toegediend worden onder controle van de ciclosporineconcentratie in het bloed.
Van diverse middelen is bekend dat zij de concentratie van ciclosporine in plasma of volbloed verhogen of
verlagen door remming of inductie van enzymen die betrokken zijn bij het metabolisme van ciclosporine,
met name CYP3A4. Ciclosporine is ook een remmer van CYP3A4 en van de multidrug efflux transporter
P-glycoproteïne en zou de plasmaconcentratie van comedicaties die substraten zijn van dit enzym en/of
transporter kunnen verhogen.
Geneesmiddelen die de ciclosporine spiegel verlagen: Barbituraten,
carbamazepine,
oxcarbazepine, fenytoïne, nafcilline, sulfadimidine (intraveneuze toediening),
rifampicine,
octreotide, probucol,
orlistat,
Hypericum perforatum (Sint Janskruid), ticlopidine,
terbinafine,
sulfinpyrazon, bosentan.
Geneesmiddelen die de ciclosporine spiegel verhogen:
Macrolide antibiotica (bijvoorbeeld
erytromycine,
azitromycine en
claritromycine),
ketoconazol,
metronidazol,
fluconazol,
itraconazol,
voriconazol,
diltiazem, nicardipine,
verapamil,
metoclopramide, orale
anticonceptiva,
danazol, methylprednisolon (hoge dosis),
allopurinol,
amiodaron, galzuur en derivaten,
proteaseremmers, imatinib,
carvedilol,
colchicine, nefazodone.
Andere relevante geneesmiddelinteracties
Voorzichtigheid dient te worden betracht bij gelijktijdig gebruik van ciclosporine en stoffen waarvan
eveneens nefrotoxische effecten bekend zijn, zoals aminoglycosiden (inclusief
gentamicine en
tobramycine),
amfotericine B,
ciprofloxacine,
vancomycine,
trimethoprim (+ sulfamethoxazol); niet-steroïdale anti-
SmPC
Neoral®
pagina 9
inflammatoire middelen (inclusief
diclofenac,
naproxen,
sulindac);
melfalan, histamine H2-receptor
antagonisten (bijvoorbeeld
cimetidine,
ranitidine), methotrexaat (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdig gebruik met
tacrolimus moet worden vermeden als gevolg van de toegenomen kans op
nefrotoxiciteit.
De gelijktijdige toediening van
nifedipine met ciclosporine kan leiden tot het versneld optreden van
tandvleeshyperplasie in vergelijking met toepassing van ciclosporine alleen.
De biologische beschikbaarheid van
diclofenac neemt toe bij een gelijktijdig gebruik van diclofenac en
ciclosporine, met als mogelijk gevolg een reversibele nierfunctiebeschadiging. De verhoging van de
biologische beschikbaarheid van diclofenac wordt waarschijnlijk veroorzaakt door een reductie van diens
hoge first-pass effect. Indien niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen met een laag first-pass effect (zoals
acetylsalicylzuur) worden gegeven samen met ciclosporine, valt een verhoging van de biologische
beschikbaarheid hiervan niet te verwachten.
Ciclosporine kan de klaring van
digoxine,
colchicine,
prednisolon, HMG-CoA-reductaseremmers (statines)
en
etoposide verminderen.
Bij patiënten die digoxine gebruiken is ernstige
digitalis toxiciteit gezien binnen enkele dagen nadat gestart is
met ciclosporine. Er zijn ook rapporten over de mogelijkheid van ciclosporine om de toxische effecten van
colchicine zoals myopathie en neuropathie te versterken in het bijzonder bij patiënten met een gestoorde
nierfunctie. Als digoxine en colchicine tegelijk met ciclosporine gebruikt worden, is zorgvuldig medisch
toezicht noodzakelijk om toxische verschijnselen van digoxine en colchicine in een vroeg
stadium te kunnen
ontdekken, waarna de dosering verlaagd kan worden of de behandeling stopgezet.
Literatuur en postmarketing gevallen van spiertoxiciteit, inclusief spierpijn en spierzwakte, myositis en
rabdomyolyse, zijn gerapporteerd bij gelijktijdig gebruik van ciclosporine met lovastatine,
simvastatine,
atorvastatine,
pravastatine en zelden
fluvastatine. De dosering van deze statines moet verlaagd worden in
overeenstemming met de aanbevelingen in de SmPC als ze tegelijkertijd met ciclosporine gebruikt worden.
Het is nodig om de statine therapie tijdelijk te onderbreken of stop te zetten bij patiënten met tekenen of
symptomen van myopathie of bij degene met risicofactoren op ernstig nierletsel, waaronder nierfalen als
gevolg van rabdomyolyse.
Verhogingen in serumcreatinine zijn waargenomen bij studies waarbij
everolimus of
sirolimus in combinatie
met een volledige dosering ciclosporine gebruikt wordt. Dit effect is vaak reversibel met een dosis reductie
van ciclosporine. Everolimus en sirolimus hebben maar een kleine invloed op de farmacokinetiek van
ciclosporine. Gelijktijdige toediening van ciclosporine verhoogt significant de bloedspiegels van everolimus
en sirolimus.
Voorzichtigheid is geboden wanneer Neoral samen wordt gegeven met kaliumsparende geneesmiddelen
(bijvoorbeeld kaliumsparende diuretica, ACE-remmers, angiotensine II receptor antagonisten) of
kaliumbevattende geneesmiddelen, omdat dit mogelijk leidt tot significante verhogingen van serumkalium
(zie ook rubriek 4.4).
Ciclosporine kan de plasmaconcentraties van
repaglinide verhogen en daardoor het risico op hypoglykemie
verhogen.
ATG-F (anti-thymocytenglobuline-F) kan mogelijk de gevoeligheid voor ciclosporine vergroten bij gebruik
in gecombineerde immunosuppressieve therapie (synergetische capaciteit). Dit zou patiënten vatbaarder
kunnen maken voor over-immuunsuppressie.
Een beperkt aantal interacties met enkele kruidenpreparaten is gemeld die verhoogde of verlaagde
ciclosporinespiegels opleverde. Het exacte mechanisme voor deze interacties is niet geïdentificeerd.
SmPC
Neoral®
pagina 10
Aanbevelingen
Als het gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze interactie vertonen met
ciclosporine niet vermeden kan worden, dan moeten de volgende basis aanbevelingen betracht worden:
Tijdens het gelijktijdig gebruik van
geneesmiddelen waarvan eveneens nefrotoxische effecten bekend zijn
moet de nierfunctie (met name het serumcreatinine) nauwgezet worden gecontroleerd. Bij een significante
stoornis in de nierfunctie moet de dosering van het tegelijk gebruikte geneesmiddel worden verlaagd, of
moet een alternatieve behandeling worden overwogen.
Er zijn geïsoleerde rapporten van patiënten die een orgaantransplantaat ontvangen hebben, waarbij een
behoorlijke maar reversibele beschadiging van de nierfunctie (met corresponderende toename van
serumcreatinine) optrad, volgend op gelijktijdige toediening van fibrinezuurderivaten (bijvoorbeeld
bezafibraat en fenofibraat). De nierfunctie moet nauwkeurig worden gecontroleerd bij deze patiënten. In
geval van significante beschadiging van de nierfunctie moet de co-medicatie worden stopgezet.
Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de biologische beschikbaarheid van ciclosporine
verhogen of
verlagen: In
transplantatiepatiënten is zorgvuldige controle van de ciclosporinespiegels en, zonodig,
aanpassing van de dosering van ciclosporine vereist, vooral tijdens het initiëren of discontinueren van de co-
medicatie. In
niet-transplantatiepatiënten is de waarde van het controleren van de ciclosporinespiegels in het
bloed twijfelachtig, omdat in deze patiënten het verband tussen de bloedspiegels en de klinische effecten
minder goed is vastgesteld. Als gelijktijdig geneesmiddelen worden gegegeven waarvan bekend is dat ze de
ciclosporinespiegels verhogen, is een regelmatige beoordeling van de nierfunctie en een zorgvuldige controle
van de aan ciclosporine gerelateerde bijwerkingen meer gepast dan het bepalen van de bloedspiegels.
Gelijktijdig gebruik van Sint Janskruid (
Hypericum perforatum) kan leiden tot een vermindering van het
gehalte van ciclosporine in plasma of bloed als gevolg van (lever)enzyminductie door Sint Janskruid.
Fytotherapeutica die Sint Janskruid bevatten moeten dus niet in combinatie met Neoral worden gebruikt. Het
inductieve effect kan nog ten minste twee weken voortduren nadat de behandeling met Sint Janskruid is
gestaakt. Wanneer een patiënt al Sint Janskruid gebruikt, moet de bloedspiegel van ciclosporine worden
bepaald en het gebruik van Sint Janskruid worden gestaakt. Ciclosporineconcentraties kunnen stijgen nadat
het gebruik van Sint Janskruid is gestaakt. Het kan nodig zijn de dosering van ciclosporine aan te passen.
Bij patiënten die tandvleeshyperplasie ontwikkelen als een bijwerking van Neoral moet gelijktijdig gebruik
van
nifedipine worden vermeden.
Niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen die een hoog first-pass metabolisme vertonen, zoals diclofenac,
dienen in een lagere dosering te worden gegeven dan voorgeschreven zou worden aan patiënten die geen
ciclosporine gebruiken.
Als digoxine, colchicine of HMG-CoA-reductaseremmers (statines) gelijktijdig met ciclosporine worden
gebruikt, is zorgvuldig medisch toezicht noodzakelijk om toxische verschijnselen van de geneesmiddelen in
een vroeg stadium te ontdekken, waarna de dosering kan worden verlaagd of de behandeling stopgezet.
4.6
Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Beperkte ervaring met ciclosporine bij zwangere vrouwen wijst niet op een vergrote kans op aangeboren
afwijkingen. Dierstudies hebben reproductietoxiciteit bij ratten en konijnen aangetoond (zie rubriek 5.3).
Ciclosporine passeert de placenta.
Bij transplantatiepatiënten die met immunosuppressiva, waaronder ciclosporine, worden behandeld is de
kans op premature geboortes (< 37 weken) en laag geboortegewicht vergroot.
Neoral dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap tenzij dit strikt noodzakelijk is.
Borstvoeding
Ciclosporine gaat over in de moedermelk. Vanwege de mogelijke nadelige gevolgen voor het
immuunsysteem van het kind dienen moeders die met Neoral behandeld
worden geen borstvoeding te geven.
SmPC
Neoral®
pagina 11
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen Veel bijwerkingen
die samenhangen met ciclosporinetherapie zijn dosis-afhankelijk en reageren op een
verlaging van de dosering. In de verschilllende indicaties is het algemene spectrum van bijwerkingen in
essentie gelijk; er zijn echter verschillen in incidentie en ernst. Als gevolg van de hogere aanvangsdoseringen
en langdurigere onderhoudstherapie benodigd na transplantatie, treden er vaker en gewoonlijk ernstigere
bijwerkingen op bij transplantatiepatiënten dan bij patiënten behandeld voor andere indicaties.
Infecties en parasitaire aandoeningen
Patiënten die behandeld worden met immunosuppressieve middelen, waaronder ciclosporine, hebben een
verhoogd risico op virale, bacteriële, schimmel- en/of parasitaire infecties (zie rubriek 4.4). Zowel
gegeneraliseerde als plaatselijke infecties kunnen optreden. Reeds bestaande infecties kunnen erger worden.
Er zijn gevallen gerapporteerd met dodelijke afloop.
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Patiënten die met immunosuppressieve middelen behandeld worden, waaronder ciclosporine, hebben een
verhoogd risico op het ontwikkelen van lymfomen of lymfoproliferatieve afwijkingen en andere
maligniteiten, met name van de huid. De frequentie van maligniteiten neemt toe met de intensiteit en duur
van de behandeling (zie rubriek 4.4). Sommige maligniteiten kunnen een fatale afloop hebben.
Samenvatting van de bijwerkingen
Bijwerkingen worden gerangschikt in volgorde van frequentie, de meest frequente eerst, gebruikmakend van
de volgende overeenkomst: Zeer vaak (1/10), vaak (1/100, <1/10), soms (1/1.000, <1/100), zelden
(1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden
bepaald)..
Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak:
Hypertensie.
Soms: Anemie,
trombocytopenie.
Zelden:
Micro-angiopathische hemolytische anemie, hemolytisch uremisch
syndroom.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak:
Hyperlipidemie.
Vaak: Anorexia,
hyperurikemie,
hyperkaliëmie, hypomagnesiëmie.
Zelden: Hyperglykemie.
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Tremor en hoofdpijn.
Vaak: Paresthesie.
Soms:
Tekenen van encefalopathie zoals convulsies, verwardheid, desoriëntatie,
verlaagd bewustzijn, agitatie, slapeloosheid, storingen in het
gezichtsvermogen, corticale blindheid, coma, parese, cerebellaire ataxie,
perceptiedoofheid.
Zelden: Motorische
polyneuropathie.
Zeer zelden:
Optische schijf oedeem, waaronder papiloedeem met mogelijk risico op
permanent verlies van het gezichtsvermogen als gevolg van benigne
SmPC
Neoral®
pagina 12
verhoogde intracraniële druk.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zelden:
Acute respiratoire nood, dyspnoe en "wheezing" als gevolg van het
capillairleksyndroom.
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
Misselijkheid, braken, abnormale pijn, diarree, tandvleeshyperplasie.
Zelden: Pancreatitis.
Lever- en galaandoeningen
Vaak: Verminderde
leverfunctie,
verhoging van serumbilirubine en
leverenzymen.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak:
Hypertrichose.
Soms: Allergische
huiduitslag.
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
Spierkrampen, myalgie, botpijn.
Zelden: Spierzwakte,
myopathie.
Nier- en urinewegaandoeningen
Zeer vaak:
Verminderde nierfunctie (zie rubriek 4.4).
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Zelden: Menstruatiestoornissen,
gynaecomastie.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: Moeheid.
Soms: Oedeem,
gewichtstoename.
4.9 Overdosering Symptomen: Er is nog weinig ervaring opgedaan met acute overdosering. Orale doses van ciclosporine tot
10 g (circa 150 mg/kg) werden goed verdragen met relatief geringe klinische gevolgen zoals braken,
slaperigheid, hoofdpijn, tachycardie en bij enkele patiënten matig ernstige, reversibele nierfunctiestoornis en
(intracraniële) hypertensie. Bij premature neonaten zijn echter ernstige symptomen gezien na accidentele
parenterale overdoseringen.
Behandeling: In alle gevallen van overdosering moeten algemene ondersteunende maatregelen worden
toegepast. Binnen de eerste uren na orale inname kan het van nut zijn om de patiënt te laten braken of de
maag te spoelen. Ciclosporine kan niet goed door dialyse of hemoperfusie over geactiveerde kool worden
verwijderd.
5. FARMACOLOGISCHE
EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische
eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: immunosuppressieve middelen, calcineurine remmers, ATC-code:
L04AD01.
SmPC
Neoral®
pagina 13
Ciclosporine (ook bekend als
cyclosporine A) is een uit 11 aminozuren bestaand cyclisch polypeptide. Het is
een krachtig immunosuppressivum waarvan bij dieren is aangetoond, dat het de overlevingskans van
verscheidene allogene transplantaten vergroot.
Uit preklinische studies kan worden afgeleid, dat ciclosporine de ontwikkeling van celgebonden reacties
remt, inclusief de afstoting van allogene transplantaten, huidovergevoeligheid van het vertraagde type,
experimentele allergische encefalomyelitis, Freund's adjuvans arthritis, graft versus host-reacties en ook
T-cel afhankelijke antilichaamvorming. Op cellulair niveau remt ciclosporine de lymfokineproduktie en
-vrijmaking, inclusief interleukine-2 (T-cel groeifactor, TCGF). Het blijkt dat ciclosporine de rustende
lymfocyten in de G0- of G1-fase van de celcyclus blokkeert en het door antigeen veroorzaakte vrijkomen van
lymfokines uit geactiveerde T-cellen remt.
Alle beschikbare gegevens suggereren dat ciclosporine een specifiek en reversibel effect op lymfocyten
heeft. In tegenstelling tot cytostatica heeft ciclosporine geen klinisch relevant effect op de hematopoëse.
Bij de mens zijn met succes transplantaties van solide organen uitgevoerd, waarbij Neoral werd gebruikt om
afstoting te voorkomen en om graft versus host disease en afstoting te behandelen. Ook bij enige andere
aandoeningen, waarbij immunologische mechanismen een rol spelen, is behandeling met Neoral zinvol
gebleken.
5.2 Farmacokinetische
eigenschappen
Neoral is een orale farmaceutische vorm van het werkzaam bestanddeel ciclosporine, gebaseerd op het
micro-emulsie principe. De formulering is een preconcentraat voor een micro-emulsie; de micro-emulsie zelf
wordt pas gevormd in de aanwezigheid van water, hetzij in de vorm van een frisdrank als
verdunningsvloeistof bij de drank, hetzij in de vorm van maagsap na inname van de capsules.
Vergeleken met Sandimmune geeft Neoral een lagere intra-patiënt variabiliteit in de farmacokinetiek van
ciclosporine en een betere correlatie tussen dalspiegels en totale hoeveelheid geabsorbeerd ciclosporine
(AUCb). Het routinematig controleren van de ciclosporinebloedspiegels blijft echter bij Neoral noodzakelijk.
Bij het tijdschema voor toediening van Neoral hoeft geen rekening te worden gehouden met het gebruik van
maaltijden. Neoral laat bij de klinisch relevante doseringen een lineair verband zien tussen dosis en totale
hoeveelheid geabsorbeerd ciclosporine (AUCb). De hoeveelheid ciclosporine die wordt opgenomen
gedurende de dag vertoont een relatief geringe variabiliteit; dit geldt bij onderhoudstherapie tevens bij
vergelijking van de van dag tot dag opgenomen hoeveelheid.
De resultaten van verschillende studies hebben aangetoond dat het monitoren van het ciclosporine oppervlak
onder de tijd-concentratie curve gedurende de eerste 4 uur na toediening van de dosis (AUC0-4) tot een meer
accurate voorspelling van de hoeveelheid geabsorbeerd ciclosporine leidt dan met behulp van de niveau (C0)
monitoring.
De resultaten van aanvullende studies geven aan dat het enkele monsterafname punt op 2 uur na dosering
(C2) goed correleert met (AUC0-4) in ontvangers van transplantaten.
Daarom kan het monitoren van ciclopsorine (C2) niveaus gebruikt worden voor het aanpassen van de dosis
Neoral bij individuele transplantatiepatiënten.
Neoral capsules en Neoral drank zijn bioequivalent. Neoral wordt snel geabsorbeerd: de gemiddelde tmax
bedraagt 1,2 uur. Bij stabiele niertransplantatie-patiënten die behandeld worden in de gebruikelijke dosering
bedraagt de gemiddelde Cmax 968 ng/ml en de gemiddelde AUCb 3343 ng.h/ml.
Distributie
Er vindt in hoge mate een verdeling van ciclosporine buiten het bloed plaats, met een ogenschijnlijk
gemiddeld distributievolume van 3,5 l/kg. In het bloed is de distributie concentratieafhankelijk en komt 33-
47% in het plasma voor, 4-9% in lymfocyten, 5-12% in granulocyten en 41-58% in erythrocyten. Bij hoge
concentraties vindt saturatie plaats van de opname door leukocyten en erythrocyten. De plasma-eiwitbinding,
hoofdzakelijk aan lipoproteïnen, bedraagt circa 90%. De distributie van ciclosporine in bloed kan veranderen
door het hematocriet en lipoproteïneprofiel in patiënten.
Biotransformatie en eliminatie
SmPC
Neoral®
pagina 14
De uitgebreide biotransformatie van ciclosporine leidt tot ongeveer 15 metabolieten. Biotransformatie vindt
voornamelijk plaats door middel van het cytochroom P450 afhankelijke mono-oxygenase systeem in de
lever, en de belangrijkste wijze van biotransformatie bestaat uit de mono- en dihydroxylering en N-
demethylering op verscheidene posities van het molecuul. Geneesmiddelen, waarvan bekend is dat deze het
cytochroom P-450 afhankelijke systeem remmen of induceren, verhogen of verlagen ciclosporinespiegels.
De tot nu toe geïdentificeerde metabolieten bevatten de intacte eiwitstruktuur van de oorspronkelijke stof;
sommige bezitten een zwakke immunosuppressieve werking (tot een tiende van de onverandere stof). De
uitscheiding vindt hoofdzakelijk via de gal plaats, terwijl slechts 6% van de orale dosis via de urine wordt
uitgescheiden; slechts 0,1% van de oorspronkelijke stof wordt onveranderd via de urine uitgescheiden.
De eliminatiekinetiek van ciclosporine is doorgaans variabel en gerelateerd aan het ziekteproces, het type
van transplantatie-orgaan en de co-medicatie. Het dient daarom te worden aanbevolen de bloedspiegels
regelmatig te bepalen.
De gerapporteerde gegevens over de terminale eliminatie-halfwaardetijd van ciclosporine vertonen een grote
variabiliteit, afhankelijk van de toegepaste bepalingsmethode en van de onderzochte populatie. De terminale
eliminatie-halfwaardetijd loopt uiteen van 6,3 uur bij gezonde vrijwilligers tot 20,4 uur bij patiënten met
ernstige leverziekte.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Resultaten van genotoxiciteitsstudies duidden niet op voor de mens relevante genotoxiciteit. In
een
carcinogeniteitsstudie met muizen nam de incidentie van maligne lymfomen toe.
Orale toediening van ciclosporine verminderde de vruchtbaarheid van mannetjes ratten. Na orale toediening
in ratten en konijnen was ciclosporine niet teratogeen, maar wel foetotoxisch bij doseringen die ook
maternale toxiciteit veroorzaakten. Nakomelingen van subcutaan behandelde ratten vertoonden een
verminderd aantal nefronen, renale hypertrofie, systemische hypertensie en progressieve nierinsufficiëntie.
Na intraveneuze toediening hadden foetussen een toegenomen incidentie van ventraal septum defecten.
Wanneer ratten gedurende de zwangerschap of tijdens het zogen werden behandeld met ciclosporine, traden
in de nakomelingen verstoringen in het immuunsysteem op. De relevantie van deze bevindingen voor de
mens is onbekend.
6. FARMACEUTISCHE
GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Capsules 25 mg en 100 mg: Capsule inhoud:
RRR-alfa-tocoferol (E307)
ethanol
propyleenglycol (E1520)
maïsolie-mono-di-triglyceriden
macrogolglycerolhydroxystearaat.
Capsulewand:
zwart ijzeroxide (E172)
titaandioxide (E171)
glycerol (E422)
propyleenglycol (E1520)
gelatine
rode inkt bevattende aluminiumchloride, natriumhydroxide (E524),
hypromellose (E464) en karmijn (E120)
Drank: RRR-alfa-tocoferol (E307)
ethanol
propyleenglycol (E1520)
maïsolie-mono-di-triglyceriden
macrogolglycerolhydroxystearaat
SmPC
Neoral®
pagina 15
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid Capsules: 3 jaar.
Drank: 3 jaar.
Na opening: 2 maanden.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Capsules:
Bewaren beneden 25°C.
De capsules mogen pas vlak voor het gebruik uit de strip worden gehaald. Bij gebruik van de capsules ruikt
men de karakteristieke geur van Neoral. Dit is normaal en het betekent niet dat er met de capsule iets mis zou
zijn.
Drank:
Bewaren beneden 30°C, zowel de ongeopende fles als na openen van de fles.
Het verdient de voorkeur de drank niet langdurig beneden 20°C te bewaren; de drank bevat namelijk olie-
achtige bestanddelen van natuurlijke herkomst die bij lage temperaturen de neiging hebben om in vaste vorm
over te gaan. Beneden 20°C kan gelvorming optreden, die echter weer verdwijnt bij temperaturen tot 30°C.
Soms ontstaat lichte vlokvorming of een weinig neerslag, die bij hogere temperaturen kan blijven bestaan.
Deze verschijnselen hebben echter geen invloed op de werkzaamheid en veiligheid van het produkt. Ook
blijft de dosering met de doseerspuit voldoende nauwkeurig.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Capsules:
Neoral capsules à 25 mg:
30 stuks in Al/Al-blisterverpakking
Neoral capsules à 100 mg:
30 stuks in Al/Al-blisterverpakking
Drank:
Neoral drank (100 mg/ml):
50 ml bruin glazen fles
Ongeopend: bruin glazen fles met chlorobutylrubber stop en Al-dop.
Tijdens gebruik: bruin glazen fles met PE/PP-doseerhulpmiddel en PP-schroefdop.
Neoral drank wordt geleverd met twee doseerspuiten voor het afmeten van de dosering; een 1 ml-doseerspuit
voor het afmeten van doses kleiner of gelijk aan 1 ml en een 4 ml-doseerspuit voor het afmeten van doses
groter dan 1 ml tot hoogstens 4 ml.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Pharma B.V.
Raapopseweg 1
6824 DP Arnhem
Telefoon: 026 - 37 82 111
E-mail:
mid.phnlar@novartis.com
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmPC
Neoral®
pagina 16
In het Register van geneesmiddelen ingeschreven onder:
Neoral 25 mg, capsules
RVG 17495
Neoral 100 mg, capsules
RVG 17496
Neoral 100 mg/ml, drank
RVG 17497
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
9 november 1994.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Laatste gedeeltelijke herziening: 4.2 en 6.5: 5 juli 2010
Printen
Doorsturen