Nexium i.v., poeder voor oplossing voor injectie en intraveneuze infusie 40 mg
Registratienummer: RVG 30091
Nexium
i.v.
SPC
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
Nexium® i.v.
esomeprazol
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nexium i.v., poeder voor oplossing voor injectie en intraveneuze infusie 40 mg.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat 40 mg
esomeprazol (als natriumzout).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE
VORM
Poeder voor oplossing voor injectie en intraveneuze infusie.
Wit tot gebroken wit poreuze koek of poeder.
4. KLINISCHE
GEGEVENS
4.1 Therapeutische
indicaties
Nexium i.v. is geïndiceerd voor
- een maagzuurremmende behandeling wanneer orale toediening niet mogelijk is, zoals bij:
· gastro-oesofageale refluxziekte bij patiënten met oesofagitis en/of ernstige
refluxsymptomen;
· genezing van NSAID-geassocieerde gastrische ulcera;
· preventie van NSAID-geassocieerde gastro-duodenale ulcera bij risicopatiënten.
- Preventie van recidiefbloedingen na therapeutische endoscopie bij patiënten met acuut
bloedende gastrische of duodenale ulcera.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Gastrische antisecretoire behandeling wanneer orale toediening niet mogelijk is
Patiënten die geen orale medicatie kunnen innemen kunnen parenteraal worden behandeld met 20-
40 mg eenmaal daags. Patiënten met
reflux oesofagitis dienen te worden behandeld met 40 mg
eenmaal daags. Patiënten met refluxsymptomen dienen te worden behandeld met 20 mg eenmaal
daags. Voor de genezing van NSAID-geassocieerde gastrische ulcera is de dosering gewoonlijk 20
mg eenmaal daags. De gebruikelijke dosis voor de preventie van NSAID-geassocieerde gastro-
duodenale ulcera bij risicopatiënten is 20 mg eenmaal daags. De i.v. behandeling is gewoonlijk
kortdurend en er dient zo snel mogelijk op orale behandeling te worden overgegaan.
Preventie van recidiefbloedingen van gastrische en duodenale ulcera
Na therapeutische endoscopie bij patiënten met acuut bloedende gastrische of duodenale ulcera,
dient 80 mg te worden toegediend als een bolus infusie gedurende 30 minuten gevolgd door een
continue intraveneuze infusie van 8 mg/uur gedurende 3 dagen (72 uur).
De parenterale behandeling dient te worden vervolgd met zuurremmende therapie.
Wijze van toediening
Injectie
40 mg dosis
De bereide oplossing dient te worden gegeven als intraveneuze injectie gedurende een periode van
minimaal 3 minuten.
1
Nexium
i.v.
SPC
20 mg dosis
De helft van de bereide oplossing dient te worden gegeven als intraveneuze injectie gedurende een
periode van ongeveer 3 minuten. De ongebruikte oplossing dient te worden weggegooid.
Infusie
40 mg dosis
De bereide oplossing dient te worden gegeven als intraveneuze infusie gedurende een periode van
10 tot 30 minuten.
20 mg dosis
De helft van de bereide oplossing dient te worden gegeven als intraveneuze infusie gedurende een
periode van 10 tot 30 minuten. De ongebruikte oplossing dient te worden weggegooid.
80 mg bolus dosis
De bereide oplossing dient te worden gegeven als continue intraveneuze infusie gedurende 30
minuten.
8 mg/uur dosis
De bereide oplossing dient te worden gegeven als continue intraveneuze infusie gedurende 71,5 uur
(infusiesnelheid is 8 mg/uur, zie rubriek 6.3 voor de houdbaarheid van de bereide oplossing).
Kinderen en jongvolwassenen
Nexium i.v. dient niet bij kinderen te worden toegepast omdat hieromtrent geen gegevens
beschikbaar zijn.
Verminderde nierfunctie
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie is aanpassing van de dosering niet nodig. Patiënten
met een ernstig gestoorde nierfunctie dienen, vanwege de beperkte ervaring, met voorzichtigheid te
worden behandeld (zie rubriek 5.2).
Verminderde leverfunctie
GORZ: Bij patiënten met een mild tot matig gestoorde leverfunctie is aanpassing van de dosering
niet nodig. Bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie dient een maximale dosering van
20 mg niet overschreden te worden (zie rubriek 5.2).
Bloedende ulcera: Bij patiënten met een mild tot matig gestoorde leverfunctie is aanpassing van de
dosering niet nodig. Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis, kan na een initiële bolus
dosis van 80 mg Nexium i.v. een continue intraveneuze infusie met een dosis van 4 mg/uur
gedurende 71,5 uur voldoende zijn (zie rubriek 5.2).
Ouderen
Bij ouderen is aanpassing van de dosering niet nodig.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het actieve bestanddeel esomeprazol of voor andere gesubstitueerde
benzimidazolen of voor één van de hulpstoffen van dit geneesmiddel.
Esomeprazol mag, niet tegelijk met nelfinavir worden gegeven (zie ook rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bij alarmsymptomen (zoals bijvoorbeeld fors en onbedoeld gewichtsverlies, veelvuldig braken,
2
Nexium
i.v.
SPC
dysfagie, hematemesis of melaena) en bij een vermoed of aanwezig ulcus ventriculi, moet een
maligne aandoening worden uitgesloten. Behandeling met Nexium kan namelijk de klachten
verlichten en de diagnose mogelijk vertragen.
Behandeling met protonpompremmers kan leiden tot een geringe risicotoename van gastro-
intestinale infecties zoals
Salmonella en
Campylobacter (zie rubriek 5.1).
Gelijktijdige toediening van esomeprazol met atazanavir wordt niet aangeraden (zie rubriek 4.5).
Wanneer de combinatie van atazanavir met een protonpompremmer niet kan worden vermeden,
wordt nauwkeurige klinische controle in combinatie met verhoging van de dosering van atazanavir
tot 400 mg met 100 mg
ritonavir aanbevolen. De dosering van esomeprazol 20 mg dient niet te
worden overschreden.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effect van esomeprazol op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen
Geneesmiddelen met pH afhankelijke absorptie
Vanwege de verminderde hoeveelheid zuur in de maag door behandeling met esomeprazol, kan de
absorptie van geneesmiddelen, waarbij de absorptie afhankelijk is van de pH in de maag, toe- of
afnemen. Net als bij andere maagzuurremmers of antacida betekent dit, dat de absorptie van
ketoconazol en
itraconazol verminderd kan zijn tijdens behandeling met esomeprazol.
Er zijn meldingen van interacties van
omeprazol met enkele proteaseremmers. De klinische
relevantie en de mechanismen van deze gemelde interacties zijn niet altijd bekend. Verhoging van
de intragastrische pH tijdens behandeling met
omeprazol zou de absorptie van de proteaseremmers
kunnen beïnvloeden. Andere mogelijke interactiemechanismen verlopen via remming van CYP
2C19. Voor atazanavir en nelfinavir zijn verlaagde serumspiegels gerapporteerd bij gelijktijdige
toediening met omeprazol en gelijktijdige toediening wordt niet aanbevolen.
Gelijktijdige toediening van omeprazol (40 mg eenmaal daags) met atazanavir 300 mg/ritonavir
100 mg aan gezonde vrijwilligers had een aanzienlijke verlaging van de atazanavir blootstelling tot
gevolg (ongeveer 75% afname in de AUC, Cmax en Cmin). Verhoging van de dosis atazanavir tot 400
mg compenseerde niet voor het effect van omeprazol op de atazanavir blootstelling. Gelijktijdige
toediening van omeprazol (20 mg eenmaal daags) met atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg aan
gezonde vrijwilligers leidde tot een vermindering van ongeveer 30% van de atazanavir blootstelling
in vergelijking met de waargenomen blootstelling bij atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg eenmaal
daags zonder omeprazol 20 mg eenmaal daags. Gelijktijdige toediening van omeprazol (40 mg
eenmaal daags) verminderde de gemiddelde AUC, Cmax and Cmin van nelfinavir met 3639 % en de
gemiddelde AUC, Cmax en Cmin van de farmacologisch actieve metaboliet M8 was verminderd met
75-92%.
Voor saquinavir (gelijktijdig toegediend met ritonavir), zijn verhoogde serumspiegels (80-
100%) gemeld tijdens gelijktijdige toediening met omeprazol (40 mg eenmaal daags). Behandeling
met omeprazol 20 mg eenmaal daags had geen effect op de blootstelling aan darunavir (met
gelijktijdige toediening van ritonavir) en
amprenavir (met gelijktijdige toediening van ritonavir).
Behandeling met esomeprazol 20 mg eenmaal daags had geen effect op de blootstelling aan
amprenavir (met en zonder gelijktijdige toediening van ritonavir). Behandeling met omeprazol 40
mg eenmaal daags had geen effect op de blootstelling aan lopinavir (met gelijktijdige toediening
van ritonavir).Vanwege de vergelijkbare farmacodynamische effecten en farmacokinetische
eigenschappen van omeprazol en esomeprazol, wordt gelijktijdige toediening van esomeprazol en
atazanavir niet aanbevolen en is gelijktijdige toediening van esomeprazol met nelfinavir
gecontraïndiceerd.
3
Nexium
i.v.
SPC
Geneesmiddelen die worden omgezet door CYP2C19
Esomeprazol remt CYP2C19, het belangrijkste enzym in het metabolisme van esomeprazol. Dit
betekent dat wanneer esomeprazol wordt gecombineerd met andere middelen die eveneens via
CYP2C19 worden afgebroken, zoals
diazepam,
citalopram,
imipramine,
clomipramine, fenytoïne,
etc., de plasmaconcentraties van deze middelen kunnen toenemen en een verlaging van de dosering
kan dan nodig zijn. Gelijktijdige toediening van 30 mg esomeprazol leidde tot een afname van 45%
van de diazepamklaring door het CYP2C19 substraat. Het is niet waarschijnlijk dat deze interactie
van klinische relevantie is. Gelijktijdige toediening van 40 mg esomeprazol en fenytoïne
resulteerde in een verhoging van de dal-plasmaspiegels van fenytoïne met 13% bij epileptische
patiënten. Het wordt aangeraden de plasmaspiegels van fenytoïne te controleren wanneer met de
behandeling met esomeprazol wordt begonnen of gestopt. Omeprazol (40 mg eenmaal daags)
verhoogt de Cmax en AUC van
voriconazol (een CYP2C19 substraat) met respectievelijk 15% en
41%.
In een klinische studie liet gelijktijdige toediening van 40 mg esomeprazol en warfarine zien dat de
coagulatietijden binnen acceptabele grenzen vielen. Echter, sinds het op de markt is, werden enkele
geïsoleerde gevallen van klinisch significant verhoogd INR gemeld bij gelijktijdige toediening. Het
wordt daarom aanbevolen patiënten bij initiëren en beëindigen van gelijktijdige toediening van
esomeprazol gedurende behandeling met warfarine of andere coumarinederivaten nauwlettend te
volgen.
Bij gezonde vrijwilligers veroorzaakte gelijktijdige toediening van 40 mg esomeprazol en cisapride
een verhoging van de AUC van cisapride van 32% en een toename van 31% van de
eliminatiehalfwaardetijd (t½), maar geen significante verhoging van de piek-plasmaspiegels van
cisapride. De geringe verlenging van het QTc-interval, die gezien werd na toediening van enkel
cisapride, werd niet verder verlengd wanneer cisapride in combinatie met esomeprazol werd
gegeven.
Voor esomeprazol is aangetoond dat het geen klinisch relevant effect heeft op de farmacokinetiek
van
amoxicilline of kinidine.
Er zijn geen in vivo interactie studies gedaan met het hoge intraveneuze doseringsschema (80
mg+8 mg/uur). Het effect van esomeprazol op geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door
CYP2C19 kan versterkt zijn tijdens het doseringsschema en patiënten dienen in de gaten te worden
gehouden op bijwerkingen tijdens de driedaagse intraveneuze behandelingsperiode.
Effecten van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van esomeprazol
Esomeprazol wordt omgezet door CYP2C19 en CYP3A4. Gelijktijdige toediening van
esomeprazol en een CYP3A4-inhibitor,
claritromycine (tweemaal daags 500 mg), leidde tot een
verdubbeling van de AUC van esomeprazol. Gelijktijdige toediening van esomeprazol en stoffen
die zowel CYP2C19 als CYP3A4 remmen, kan leiden tot een verdubbeling van de AUC van
esomeprazol. Het CYP2C19 en CYP3A4-remmend voriconazol verhoogde de AUC van
omeprazol met 280%. Een aanpassing van de dosering van esomeprazol is gewoonlijk niet nodig in
deze gevallen. Aanpassing van de dosering dient echter wel te worden overwogen voor patiënten
met een ernstig verminderde leverfunctie en indien langdurige behandeling wordt voorgeschreven.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van esomeprazol tijdens de zwangerschap beschikbaar.
In dierstudies zijn geen aanwijzingen gevonden voor directe of indirecte schadelijke effecten met
betrekking tot de embryonale/foetale ontwikkeling. Directe of indirecte schadelijke effecten op
zwangerschap, bevalling of postnatale ontwikkeling zijn niet gezien in dierstudies met het
racemisch mengsel (omeprazol). Bij het voorschrijven van Nexium aan zwangere vrouwen moet
4
Nexium
i.v.
SPC
voorzichtigheid in acht worden genomen.
Het is niet bekend of esomeprazol in de moedermelk wordt uitgescheiden. Er zijn geen studies
uitgevoerd bij vrouwen die borstvoeding geven. Nexium dient daarom niet te worden gebruikt
gedurende de periode waarin borstvoeding wordt gegeven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het is niet waarschijnlijk dat Nexium een effect op de rijvaardigheid en het bedienen van machines
zal hebben.
4.8 Bijwerkingen
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld of vermoed gedurende het klinisch
onderzoeksprogramma voor esomeprazol bij orale en intraveneuze toediening en postmarketing
wanneer oraal toegediend. De bijwerkingen zijn ingedeeld naar frequentie (vaak >1/100, <1/10;
soms >1/1.000, <1/100; zelden >1/10.000, <1/1.000; zeer zelden < 1/10.000).
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zelden: leukopenie, trombocytopenie.
Zeer zelden: agranulocytose, pancytopenie.
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden: overgevoeligheidsreacties waaronder koorts, angio-oedeem en anafylactische
reactie/shock.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Soms: perifeer oedeem.
Zelden: hyponatriëmie.
Psychische stoornissen
Soms: slapeloosheid.
Zelden: onrust, verwardheid, depressie.
Zeer zelden: agressie, hallucinaties.
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak: hoofdpijn.
Soms: duizeligheid, paresthesie, slaperigheid.
Zelden: smaakstoornis.
Oogaandoeningen
Soms: visusstoornis.
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms: vertigo.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zelden: bronchospasmen.
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak: abdominale pijn, obstipatie, diarree, flatulentie, misselijkheid/braken.
Soms: droge mond.
Zelden: stomatitis, gastro-intestinale candidiasis.
5
Nexium
i.v.
SPC
Lever- en galaandoeningen
Soms: toename in leverenzymen.
Zelden: hepatitis met of zonder geelzucht.
Zeer zelden: leverinsufficiëntie, encefalopathie bij patiënten met een al bestaande leverziekte.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak: toedieningsplaats reacties*
Soms: dermatitis, pruritus, huiduitslag, urticaria.
Zelden: alopecia, fotosensibiliteit.
Zeer zelden: Erythema multiforme, Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse
(TEN).
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zelden: gewrichtspijn, myalgie.
Zeer zelden: spierzwakte.
Nier- en urinewegaandoeningen
Zeer zelden: interstitiële nefritis.
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:
Zeer zelden: gynaecomastie.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zelden: malaise, toegenomen transpiratie.
* Toedieningsplaats reacties zijn voornamelijk waargenomen tijdens een studie met blootstelling
aan hoge doseringen gedurende 3 dagen (72 uur) zie rubriek 5.3.
In geïsoleerde gevallen is een irreversibele visusstoornis gemeld bij zeer ernstig zieke patiënten die
een intraveneuze injectie met omeprazol (het racemisch mengsel) kregen, in het bijzonder bij hoge
doses. Een oorzakelijk verband is echter niet vastgesteld.
4.9 Overdosering
Er is een zeer beperkte ervaring met betrekking tot opzettelijke overdosering. De symptomen,
beschreven bij een opzettelijke overdosering met 280 mg esomeprazol, waren gastro-intestinale
symptomen en gevoel van zwakte. Eenmalige doseringen van 80 mg esomeprazol en intraveneuze
doseringen van 308 mg esomeprazol gedurende 24 uur waren zonder nadelige gevolgen. Er is geen
specifiek antidotum bekend. Esomeprazol heeft een hoge plasma-eiwitbinding en kan daarom niet
gedialyseerd worden. Zoals in alle gevallen van overdosering, dient de behandeling van
overdosering symptomatisch te zijn en dienen algemeen ondersteunende maatregelen te worden
toegepast.
5. FARMACOLOGISCHE
EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische
eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: protonpompremmer
ATC Code: A02B C05
Esomeprazol is de S-isomeer van omeprazol en remt de maagzuursecretie door een specifiek
werkingsmechanisme. Het is een specifieke remmer van de zuurpomp in de pariëtale cel. De R- en
de S-isomeer van omeprazol hebben vergelijkbare farmacodynamische activiteit.
6
Nexium
i.v.
SPC
Werkingsmechanisme en plaats van werking
Esomeprazol is een zwakke base en wordt geconcentreerd en omgezet tot de actieve vorm in het
sterk
zure milieu van de secretoire canaliculi van de pariëtale cel, waar het enzym H+/K+-ATPase
(de zuurpomp) wordt geremd. Esomeprazol remt zowel de basale als de gestimuleerde
maagzuursecretie.
Effect op de maagzuursecretie
Na 5 dagen orale dosering van 20 en 40 mg esomeprazol, werd de pH in de maag gedurende
gemiddeld 13 resp. 17 van de 24 uur boven de 4 gehouden bij patiënten met symptomatische
refluxziekte. Het effect is gelijk onafhankelijk of esomeprazol oraal of intraveneus werd
toegediend.
Er is een relatie tussen de remming van de maagzuursecretie en de AUC na orale toediening van
esomeprazol aangetoond, gebruik makend van de AUC als surrogaat parameter voor de
plasmaconcentratie.
Tijdens intraveneuze toediening bij gezonde vrijwilligers van 80 mg esomeprazol als bolus infusie
gedurende 30 minuten, gevolgd door een continue intraveneuze infusie van 8 mg/uur gedurende
23,5 uur, was de intragastrische pH gedurende 24 uur gemiddeld 21 uur boven pH 4 en 11-13 uur
boven pH 6.
Therapeutische effecten van zuurremming
Esomeprazol 40 mg geneest ongeveer 78% van de patiënten met reflux oesofagitis na 4 weken en
93% na 8 weken orale toediening.
In een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studie werden patiënten
met een endoscopisch vastgesteld bloedend peptisch ulcus gekenmerkt als Forrest Ia, Ib, IIa of IIb
(respectievelijk 9%, 43%, 38% and 10%) gerandomiseerd naar esomeprazol iv, oplossing voor
infusie (n=375) of placebo (n=389). Na endoscopische hemostase kregen patiënten 80 mg
esomeprazol als intraveneuze infusie gedurende 30 minuten gevolgd door een continue infusie van
8 mg per uur of placebo voor 72 uur. Na de eerste 72 uur kregen alle patiënten open-label 40 mg
esomeprazol oraal gedurende 27 dagen voor zuurremming. Het percentage recidiefbloedingen
binnen 3 dagen was 5,9% in de met esomeprazol behandelde groep vergeleken met 10,3% in de
placebo groep. Op 30 dagen na start van de behandeling was het percentage recidiefbloedingen in
de met esomeprazol behandelde groep 7,7% ten opzichte van 13,6% in de placebo behandelde
groep.
Andere effecten van zuurremming
Tijdens behandeling met maagzuurremmende middelen stijgt de serumgastrinespiegel als reactie op
de verminderde zuursecretie.
Bij enkele patiënten op onderhoudsbehandeling met esomeprazol oraal is een toename van het
aantal ECL (enterochromaffin-like) cellen gezien, hetgeen mogelijk samenhangt met de
toegenomen serumgastrinespiegel.
Tijdens orale onderhoudsbehandeling met maagzuurremmende middelen is een iets verhoogde
frequentie van maagkliercysten gerapporteerd. Deze zijn goedaardig, lijken reversibel en zijn een
fysiologisch gevolg van sterke remming van de zuursecretie.
Afname van maagzuur als gevolg van onder andere protonpompremmers, kan een toename geven
van het aantal bacteriën dat normaal aanwezig is in het maagdarmkanaal. Behandeling met
7
Nexium
i.v.
SPC
protonpompremmers kan leiden tot een geringe risicotoename van gastro-intestinale infecties zoals
Salmonella en
Campylobacter.
5.2 Farmacokinetische
eigenschappen
Distributie
Het schijnbare verdelingsvolume tijdens `steady-state' is bij gezonde proefpersonen ongeveer 0,22
L/kg lichaamsgewicht. Esomeprazol is voor 97% aan plasma-eiwit gebonden.
Metabolisme en uitscheiding
Esomeprazol wordt volledig gemetaboliseerd door het cytochroom P450 systeem (CYP). Het
grootste gedeelte van het metabolisme is afhankelijk van het polymorfe enzym CYP2C19, dat
verantwoordelijk is voor de vorming van de hydroxy- en desmethylmetabolieten van esomeprazol.
Het resterende gedeelte is afhankelijk van een ander specifiek iso-enzym, CYP3A4, dat
verantwoordelijk is voor de vorming van esomeprazolsulfon, de voornaamste metaboliet in het
plasma.
De hieronder vermelde parameters zijn voornamelijk representatief voor de farmacokinetiek van
individuen met een goed functionerend CYP2C19 enzym, de zogenaamde `
extensive metabolisers'.
De totale plasmaklaring is ongeveer 17 L/uur na een enkelvoudige dosering en 9 L/uur na
herhaalde dosering. De plasma-eliminatie halfwaardetijd is ongeveer 1,3 uur na herhaalde, eenmaal
daagse toediening. De AUC neemt toe na herhaalde toediening van esomeprazol. Deze toename is
dosisafhankelijk en leidt tot een niet-lineaire dosis-AUC verhouding na herhaalde toediening. Deze
tijds- en dosisafhankelijkheid is het gevolg van de afname van het `first pass' metabolisme en de
systemische klaring, vermoedelijk veroorzaakt door een inhibitie van het CYP2C19 enzym door
esomeprazol en/of de sulfonmetaboliet. Bij eenmaal daagse dosering wordt esomeprazol tussen de
doseringsintervallen volledig uit het plasma geëlimineerd, zonder enige neiging tot accumulatie.
Na herhaalde doses van 40 mg toegediend als intraveneuze injectie is de gemiddelde
plasmapiekconcentratie ongeveer 13,6 micromol/L. De gemiddelde plasmapiek-concentratie na de
corresponderende orale dosis is ongeveer 4,6 micromol/L. Een geringere toename (van ongeveer
30%) kan worden gezien in de AUC na intraveneuze toediening in vergelijking met orale
toediening.
Er is een dosisafhankelijke toename van de totale blootstelling na intraveneuze toediening van
esomeprazol als een infusie gedurende 30 minuten (40 mg, 80 mg of 120 mg) gevolgd door een
continue infusie (4 mg/uur of 8 mg/uur) gedurende 23,5 uur.
De voornaamste metabolieten van esomeprazol hebben geen effect op de maagzuursecretie.
Ongeveer 80% van een orale dosering esomeprazol wordt als metaboliet in de urine uitgescheiden
en het resterende deel met de feces. Minder dan 1% esomeprazol wordt onveranderd via de urine
uitgescheiden.
Speciale patiëntenpopulaties
Ongeveer 2,9 ±1,5% van de populatie mist een functioneel CYP2C19 enzym, de zogenaamde
`poor
metabolisers'. Bij deze individuen vindt het metabolisme vermoedelijk hoofdzakelijk plaats via
CYP3A4.
Na herhaalde eenmaal daagse toediening van 40 mg esomeprazol was de gemiddelde AUC
ongeveer 100% hoger bij `
poor metabolisers' dan bij diegenen met een goed functionerend
CYP2C19 enzym (`
extensive metabolisers'). De gemiddelde plasmaconcentraties waren met
ongeveer 60% toegenomen. Vergelijkbare verschillen zijn gevonden bij intraveneuze toediening
van esomeprazol. Deze bevindingen hebben geen gevolgen voor de dosering van esomeprazol.
8
Nexium
i.v.
SPC
Bij oudere personen (71-80 jaar) is het metabolisme van esomeprazol niet wezenlijk veranderd.
Na een enkelvoudige orale dosering van 40 mg esomeprazol is de gemiddelde AUC bij vrouwen
ongeveer 30% groter dan bij mannen. Er is echter geen verschil tussen mannen en vrouwen gezien
bij herhaalde, eenmaal daagse toediening. Vergelijkbare verschillen zijn waargenomen bij
intraveneuze toediening van esomeprazol. Deze bevindingen hebben geen gevolgen voor de
doseringen van esomeprazol.
Bij patiënten met milde tot matige leverfunctiestoornissen kan het metabolisme van esomeprazol
verminderd zijn. Bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen is het metabolisme vertraagd,
hetgeen leidt tot een verdubbeling van de AUC van esomeprazol. Derhalve mag bij GORZ
patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis een maximale dosering van 20 mg niet worden
overschreden. Bij patiënten met bloedende ulcera en met een ernstige leverfunctiestoornis, kan na
een initiële bolus dosis van 80 mg een maximale continue intraveneuze infusie dosis van 4 mg/uur
gedurende 71,5 uur voldoende zijn.
Esomeprazol of haar voornaamste metabolieten vertonen geen enkele neiging tot accumulatie bij
een eenmaal daagse dosering.
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie zijn geen studies uitgevoerd. Omdat de nier
verantwoordelijk is voor de uitscheiding van de metabolieten van esomeprazol maar niet voor de
eliminatie van de moederverbinding, zal het metabolisme van esomeprazol naar verwachting niet
veranderen bij patiënten met een nierfunctiestoornis.
5.3 Gegevens uit het preklinische veiligheidsonderzoek
Preklinische studies gebaseerd op conventioneel onderzoek naar enkele of herhaalde
doseringstoxiciteit, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit laten geen specifiek risico voor de mens
zien.
Orale carcinogeniteitsstudies bij ratten met het racemisch mengsel hebben hyperplasie van
ECL-cellen in de maag en carcinoïden aangetoond. Deze effecten in de maag van de rat zijn het
gevolg van aanhoudende, sterke hypergastrinemie, veroorzaakt door een verminderde productie
van maagzuur; dit wordt pas waargenomen bij de rat na langdurige behandeling met
maagzuurremmers. In het niet-klinische onderzoek met de intraveneuze formulering van
esomeprazol was er geen bewijs van vaso-irritatie maar werd wel een lichte ontsteking van het
weefsel rond de injectieplaats na subcutane (paraveneuze) injectie waargenomen. Zie rubriek 4.8.
6. FARMACEUTISCHE
GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Dinatriumedetaat
Natriumhydroxide
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel dient niet met andere geneesmiddelen gebruikt te worden behalve met die
genoemd in rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar in alle klimaatzones
Houdbaarheid na oplossen
Chemische, fysische houdbaarheid is aangetoond gedurende 12 uur bij 30°C. Vanuit een
microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt.
9
Nexium
i.v.
SPC
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking, ter bescherming tegen licht. De injectieflacons kunnen
echter tot 24 uur bewaard worden buiten de verpakking met blootstelling aan normaal binnenlicht.
Bewaren beneden 30°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
De 5 ml injectieflacon is gemaakt van kleurloos borosilicaat glas, type I. De stopper is gemaakt van
bromobutyl latexvrij rubber, de cap is gemaakt van
aluminium en een plastic flip-off verzegeling.
Verpakkingsgrootte: 1 injectieflacon, 10 injectieflacons.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgroottes op de markt gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De bereide oplossing dient visueel gekeurd te worden op deeltjes en verkleuring alvorens toe te
dienen. Alleen een heldere oplossing dient te worden gebruikt. Alleen voor eenmalig gebruik.
Wanneer een dosis van 20 mg toegediend wordt, dient slechts de helft van de bereide oplossing
gebruikt te worden. Ongebruikte oplossing dient te worden weggegooid.
Injectie
Een oplossing voor injectie wordt bereid door het toevoegen van 5 ml
natriumchloride 0,9% voor
intraveneus gebruik aan de injectieflacon met esomeprazol.
De bereide oplossing voor injectie is helder en kleurloos tot uiterst lichtgeel.
Infusie
Een oplossing voor infusie wordt bereid door de inhoud van 1 injectieflacon met esomeprazol op te
lossen in maximaal 100 ml
natriumchloride 0,9% voor intraveneus gebruik.
De bereide oplossing voor infusie is helder en kleurloos tot uiterst lichtgeel.
Infusie 80 mg
Een oplossing voor infusie wordt bereid door de inhoud van twee flacons esomeprazol 40 mg op te
lossen in maximaal 100 ml 0,9%
natrium chloride voor intraveneus gebruik.
7
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
AstraZeneca BV
Postbus 599
2700 AN ZOETERMEER
8
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
RVG 30091
9
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING /HERNIEUWING VAN
DE VERGUNNING
22 augustus 2003 / 10 maart 2005
10
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Laatste gedeeltelijke herziening van de tekst: betreft rubriek 4.3 en 4.5 29 september 2009
10
Printen
Doorsturen