Norvasc 10, tabletten 10 mg
Registratienummer: RVG 13349
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Norvasc 5, tabletten 5 mg
Norvasc 10, tabletten 10 mg
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Norvasc tabletten bevatten
amlodipinebesilaat overeenkomend met 5 mg resp. 10 mg
amlodipine.
Voor hulpstoffen, zie 6.1
3. FARMACEUTISCHE
VORM
Tabletten van 5 en 10 mg
Beschrijving Norvasc 5, tabletten à 5 mg
amlodipine: smaragdvormige, witte tabletten, aan één zijde gemerkt met
het Pfizer-logo en aan de andere zijde met AML-5.
Norvasc 10, tabletten à 10 mg amlodipine: smaragdvormige, witte tabletten, aan één zijde gemerkt met
het Pfizer-logo en aan de andere zijde met AML-10.
4. KLINISCHE
GEGEVENS
4.1 Therapeutische
indicaties
Essentiële hypertensie: Amlodipine kan als monotherapie worden gegeven of kan met een
bètablokker, een diureticum, een angiotensin converting enzyme inhibitor (ACE-remmer) of een 1-
antagonist gecombineerd worden.
Angina pectoris: Amlodipine kan hierbij als monotherapie worden toegepast of in combinatie met een
bètablokker en/of nitraten. Amlodipine kan ook worden toegepast bij de behandeling van vasospasti-
sche (Prinzmetal) angina.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Volwassenen Voor de behandeling van zowel hypertensie als angina pectoris is de gebruikelijke aanvangsdosis 1
maal daags 5 mg amlodipine. Deze dosis kan worden verhoogd tot een maximum van 10 mg per dag
(in één gift) afhankelijk van de reactie van de patiënt.
Kinderen van 6 tot 17 jaar met hypertensie
De aanbevolen antihypertensieve orale dosis bij pediatrische patiënten van 6 tot 17 jaar is 2,5 mg
eenmaal daags als startdosis, opgetitreerd tot 5 mg eenmaal daags als de beoogde bloeddruk na 4
NORV 010 NL SmPC 28apr2010
1
weken niet is bereikt. Doses hoger dan 5 mg per dag zijn niet bestudeerd bij pediatrische patiënten (zie
rubriek 5.1 Farmacodynamische eigenschappen en rubriek 5.2 Farmacokinetische eigenschappen). Het
effect van amlodipine op de bloeddruk van patiënten jonger dan 6 jaar is niet bekend.
De dosis van 2,5 mg kan niet met Norvasc 5 mg tabletten worden verkregen, omdat die tabletten niet
zodanig zijn geproduceerd dat ze in twee gelijke helften kunnen worden gebroken.
Ouderen Er is geen afwijkend doseringsschema voor oudere patiënten, al dient ophogen van de dosering met
voorzichtigheid plaats te vinden. (zie 5.2 "Farmacokinetische eigenschappen").
Patiënten met nierinsufficiëntie Amlodipine kan bij dergelijke patiënten in normale doses worden toegepast. (zie 5.2
"Farmacokinetische eigenschappen")
Patiënten met leverinsufficiëntie Een doseringsschema voor patiënten met leverinsufficiëntie kan nog niet worden gegeven (zie 4.4
"Speciale waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik").
4.3 Contra-indicaties
Amlodipine is gecontra-indiceerd bij patiënten met:
· overgevoeligheid voor dihydropyridinederivaten, amlodipine of voor één van de hulpstoffen
· ernstige hypotensie
· shock (inclusief cardiogene shock)
· obstructie van het uitstroomkanaal van het linker ventrikel (bijv. ernstige aortastenose)
· hemodynamisch instabiel hartfalen na een acuut myocardinfarct.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik De veiligheid en werkzaamheid van amplodipine bij hypertensieve crisis zijn niet vastgesteld.
Patiënten met hartfalen:
Patiënten met hartfalen moeten voorzichtig worden behandeld. In een placebogecontroleerd
langetermijnonderzoek bij patiënten met ernstig hartfalen (NYHA-klasse III en IV) was de gemelde
incidentie van longoedeem hoger in de groep die behandeld werd met amlodipine dan in de
placebogroep, maar dit werd niet in verband gebracht met verergering van hartfalen (zie rubriek 5.1).
Gebruik bij patiënten met een verminderde leverfunctie:
De halfwaardetijd van amlodipine is verlengd bij patiënten met een verminderde leverfunctie; er is
geen dosisaanbeveling vastgesteld. Daarom moet amlodipine bij deze patiënten met voorzichtigheid
worden toegediend.
Gebruik bij ouderen
Bij ouderen is voorzichtigheid geboden bij het verhogen van de dosering (zie rubriek 5.2).
Gebruik bij nierfalen
NORV 010 NL SmPC 28apr2010
2
Amlodipine kan in normale doses worden gebruikt bij deze patiënten. Veranderingen in de
plasmaconcentraties van amlodipine houden geen verband met de mate van nierfalen.
Amlodipine is niet dialyseerbaar.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effecten van andere middelen op amlodipine
CYP3A4-remmers: Bij gelijktijdig gebruik met de CYP3A4-remmer
erytromycine bij jonge patiënten
en
diltiazem bij oudere patiënten, nam de plasmaconcentratie van amlodipine toe met respectievelijk
22 % en 50 %. De klinische relevantie van deze waarneming is echter niet zeker. Het kan niet worden
uitgesloten dat sterke CYP3A4-remmers (dwz.
ketoconazol,
itraconazol,
ritonavir) een grotere
toename van de plasmaconcentraties amlodipine bewerkstelligen dan
diltiazem. Amlodipine moet met
voorzichtigheid worden gebruikt in combinatie met CYP3A4-remmers. Echter, er zijn geen
bijwerkingen gemeld die kunnen worden toegeschreven aan deze interactie.
CYP3A4-inducerende stoffen: Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van CYP3A4-
inducerende stoffen op amlodipine. Gelijktijdig gebruik van CYP3A4-inducerende stoffen (dwz.
rifampicine, sint-janskruid) kan leiden tot een lagere plasmaconcentratie van amlodipine. Amlodipine
moet met voorzichtigheid worden gebruikt in combinatie met CYP3A4-inducerende stoffen.
In klinische interactiestudies bleek de farmacokinetiek van amlodipine niet te worden beïnvloed door
grapefruitsap,
cimetidine,
aluminium/
magnesium (antacidum) en
sildenafil.
Effecten van amlodipine op andere geneesmiddelen
De bloeddrukverlagende effecten van amlodipine versterken de bloeddrukverlagende werking van
andere antihypertensiva.
Bij klinische interactiestudies bleek amlodipine geen invloed te hebben op de farmacokinetiek van
atorvastatine,
digoxine, ethanol (alcohol), warfarine en cyclosporine.
Amlodipine heeft geen invloed op laboratoriumuitslagen.
4.6
Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
De veiligheid van amlodipine tijdens de zwangerschap is niet vastgesteld.
Reproductiestudies bij ratten lieten geen toxiciteit zien, behalve een verlate en verlengde bevalling bij
doses die 50 keer hoger lagen dan de maximale aanbevolen dosering voor mensen.
Gebruik bij zwangerschap wordt alleen aanbevolen wanneer er geen veiliger alternatief beschikbaar is
en wanneer de aandoening zelf een groter risico voor moeder en foetus vormt.
Borstvoeding
Het is onbekend of amlodipine wordt uitgescheiden in de moedermelk. Bij het besluit om
NORV 010 NL SmPC 28apr2010
3
de borstvoeding of de behandeling met amlodipine al dan niet voort te zetten, moet worden gedacht
aan het belang van borstvoeding voor het kind en aan het belang van de amlodipinebehandeling voor
de moeder.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Amlodipine kan kleine of matige invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines
te bedienen. Als patiënten die amlodipine gebruiken last hebben van duizeligheid, hoofdpijn,
vermoeidheid of misselijkheid, kan het reactievermogen verminderd zijn.
4.8 Bijwerkingen
De volgende bijwerkingen zijn waargenomen en gemeld bij behandeling met amlodipine, waarbij de
volgende frequenties gelden: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100 - < 1/10); soms ( 1/1,000 - 1/100);
zelden ( 1/10,000 - 1/1,000); zeer zelden ( 1/10,000).
Systeem/Orgaanklasse Frequentie
Bijwerkingen
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer zelden
Leukocytopenie,
trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen
Zeer zelden
Allergische reacties
Voedings- en
Zeer zelden
Hyperglykemie
stofwisselingsstoornissen
Psychiatrische aandoeningen
Soms Insomnia,
stemmingswisselingen
(waaronder angst),
depressie
Zelden Verwarring
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak Somnolentie,
duizeligheid,
hoofdpijn (vooral aan het
begin van de behandeling)
Soms Tremor,
dysgeusie,
syncope, hypo-esthesie,
paresthesie
Zeer zelden
Hypertonie,
perifere neuropathie
Oogaandoeningen
Soms visusstoornissen
(waaronder diplopie)
Oor- en evenwichtsorgaan-
Soms Tinnitus
aandoeningen
Hartaandoeningen
Soms Palpitaties
Zeer zelden
Myocardinfarct, aritmie
(waaronder bradycardie,
NORV 010 NL SmPC 28apr2010
4
ventriculaire tachycardie
en atriale fibrillatie)
Bloedvataandoeningen
Vaak Overmatig
blozen
Soms Hypotensie
Zeer zelden
Vasculitis
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
Soms Dyspneu,
rhinitis
mediastinumaandoeningen
Zeer zelden
Hoesten
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak
Abdominale pijn, nausea
Soms Braken,
dyspepsie,
veranderingen in de
stoelgang (waaronder
diarree en constipatie),
droge mond
Zeer zelden
Pancreatitis, gastritis,
gingiva-hyperplasie,
Lever- en galaandoeningen
Zeer zelden
Hepatitis, geelzucht,
leverenzymen verhoogd*
Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms Alopecie,
purpura,
huidontkleuring,
hyperhidrose, pruritus,
rash, exantheem
Zeer zelden
Angio-oedeem, erythema
multiforme, urticaria,
exfoliatieve dermatitis,
Stevens-Johnson-
syndroom, Quincke-
oedeem, fotosensitiviteit
Skeletspierstelsel- en
Vaak Enkelzwelling
bindweefselaandoeningen
Soms Artralgie,
myalgie,
spierkrampen, rugpijn
Nier- en
Soms Urinelozingsaandoening,
nycturie,
urinewegaandoeningen
toegenomen mictiefrequentie
Voortplantingsstelsel- en
Soms Impotentie,
gynaecomastie
borstaandoeningen
Algemene aandoeningen en
Vaak Oedeem,
vermoeidheid
toedieningsplaatsstoornissen
Soms
Pijn op de borst, asthenie,
pijn, malaise
Onderzoeken
Soms Gewichtstoename,
gewichtsafname
*meestal samenhangend met cholestase
NORV 010 NL SmPC 28apr2010
5
4.9 Overdosering
Bij mensen is de ervaring met bewuste overdosering beperkt.
Symptomen:
De beschikbare gegevens wijzen erop, dat substantiële overdosering kan leiden tot excessieve perifere
vasodilatatie en mogelijk tot reflextachycardie. Er is melding gemaakt van uitgesproken en
waarschijnlijk verlengde systemische hypotensie, tot en met shock met fatale afloop.
Behandeling: Bij klinisch significante hypotensie door overdosering met amlodipine is actieve cardiovasculaire
ondersteuning geboden, inclusief frequente controle van de hart- en ademhalingsfunctie, het omhoog
leggen van de extremiteiten en controle van de vochtbalans en urineproductie.
Om de vasculaire tonus en de bloeddruk te herstellen, kan een vasoconstrictor worden gebruikt, mits
deze niet is gecontra-indiceerd. Intraveneuze toediening van
calciumgluconaat kan zinvol zijn om de
effecten van calciumkanaalblokkade terug te draaien.
Maagdarmspoeling kan in sommige gevallen helpen. Bij gezonde vrijwilligers bleek actieve kool tot 2
uur na toediening van 10 mg amlodipine de absorptiesnelheid van amlodipine te verminderen.
Aangezien amlodipine een sterke eiwitbinding heeft, zal dialyse waarschijnlijk weinig effect hebben.
5. FARMACOLOGISCHE
EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische
eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
calciumantagonist (dihydropyridine)
ATC-code: C08C
A01
Amlodipine is een calciumantagonist en remt de influx van calciumionen in de hartspiercel en gladde
spiercellen. Het mechanisme van de antihypertensieve werking is te verklaren door het directe
spasmolytische effect op de gladde spiercellen van de bloedvaten. Het mechanisme waardoor
amlodipine angina pectoris verlicht is niet precies en volledig bekend, maar de volgende twee
werkingen spelen een rol:
1. Amlodipine verwijdt de perifere arteriolen en vermindert daardoor de perifere weerstand (afterload)
waar het hart tegenin moet pompen. Door deze verlaging van de belasting van het hart verminderen
het energiegebruik en de zuurstofbehoefte van het myocard.
2. Waarschijnlijk spelen de dilatatie van de grote coronaire arteriën en de coronaire arteriolen ook een
rol bij de werking.
Bij patiënten met hypertensie wordt met een éénmaaldaagse toediening een klinisch significante
vermindering van de bloeddruk (zowel liggend als staand) bereikt, die 24 uur aanhoudt.
NORV 010 NL SmPC 28apr2010
6
Bij patiënten met angina pectoris verhoogt amlodipine bij éénmaaldaagse toediening de totale
inspanningsduur. Amlodipine verlaagt zowel de frequentie van de aanvallen als het gebruik van
nitroglycerinetabletten.
Gebruik bij patiënten met hartfalen:
Amlodipine bleek geen klinische verslechtering te veroorzaken bij patiënten met hartfalen van NYHA-
klasse II-IV in hemodynamische onderzoeken en gecontroleerde klinische studies naar
inspanningscapaciteit. Dit werd vastgesteld op basis van het inspanningsvermogen, de
linkerventrikelejectiefractie en klinische symptomen.
Een placebogecontroleerd onderzoek (PRAISE) naar hartfalen bij patiënten met NYHA-klasse III-IV
die digoxine, diuretica en angiotensin-converting enzyme (ACE)-remmers kregen, heeft aangetoond
dat amlodipine niet leidde tot een toename van het risico op mortaliteit of gecombineerde mortaliteit
en morbiditeit bij patiënten met hartfalen.
In een langetermijn-, placebogecontroleerd follow-up-onderzoek (PRAISE-2) bleek amlodipine geen
effect te hebben op de totale of cardiovasculaire mortaliteit bij patiënten met hartfalen van NYHA-
klasse III en IV zonder klinische symptomen of objectieve waarnemingen van een onderliggende
ischemische ziekte en bij stabiele doses ACE-remmers,
digitalis en diuretica. Bij deze zelfde populatie
werd amlodipine in verband gebracht met toegenomen meldingen van longoedeem, hoewel er in
vergelijking met placebo geen significant verschil bestond in de incidentie van verergering van
hartfalen.
Er is een gerandomiseerd dubbelblind morbiditeits-mortaliteits onderzoek met de naam
Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) uitgevoerd
om amlodipine of
lisinopril te vergelijken met
chloortalidon als eerstelijns therapieën bij patiënten met
lichte tot matige hypertensie.
In totaal werden 33.357 hypertensieve patiënten van 55 jaar of ouder gerandomiseerd en gedurende
gemiddeld 4,9 jaar gevolgd. De patiënten hadden tenminste één additionele risicofactor, waaronder
een eerder doorgemaakt (>6 maanden) hartinfarct of beroerte, linkerventrikel hypertrofie,
gediagnosticeerd door een elektrocardiogram of echografie, een voorgeschiedenis van type 2 diabetes,
actief rokend, een hoge-dichtheid lipoproteine cholesterol van minder dan 35 mg/dl (0,91 mmol/l) of
andere gedocumenteerde atherosclerotische cardiovasculaire aandoeningen.
Het primaire eindpunt was een samenstelling van fatale coronaire hartziekte of niet-fataal
myocardinfarct. Er was geen significant verschil in het primaire eindpunt tussen de therapie gebaseerd
op amlodipine of
chloortalidon: RR 0,98 95 % BI [0,90 1,07] p=0,65. Tussen de amlodipine- en
chloortalidongroepen waren geen van de volgende secondaire eindpunten significant verschillend:
totale sterfte, gocombineerde coronaire hartaandoeningen, beroerte, gecombineerde cardiovasculaire
aandoeningen, angina, coronaire revascularisatie, perifere arteriële aandoeningen, kanker of terminale
nierziekte. Twee componenten van het samengestelde secundaire eindpunt gecombineerde
cardiovasculaire aandoeningen waren echter significant hoger in de amlodipinegroep vergeleken met
de chloortalidongroep: de incidentie van totaal hartfalen 10,2% versus 7,7%, absoluut verschil 2,5%,
RR 1,38, 95% BI [1,25-1,52] p<0,001 en de incidentie van gehospitaliseerd/fataal hartfalen 8,4%
versus 6,5%, absoluut verschil 1,9%, RR 1,35, 95% BI [1,21-1,50] p<0,001.
Pediatrische gegevens
In een onderzoek met 268 kinderen van 6 tot 17 jaar met voornamelijk secundaire hypertensie bleek
uit een vergelijking van een dosis van 2,5 mg en een dosis van 5 mg amlodipine met placebo dat beide
NORV 010 NL SmPC 28apr2010
7
doses de systolische bloeddruk significant verder verlaagden dan placebo. Het verschil tussen de twee
doses was niet statistisch significant.
De langetermijneffecten van amlodipine op groei, puberteit en algemene ontwikkeling zijn niet
bestudeerd. De langetermijnwerkzaamheid van amlodipine op behandeling in de jeugd ter reductie van
cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit op volwassen leeftijd is evenmin vastgesteld.
5.2 Farmacokinetische
eigenschappen
Absorptie/Distributie
Amlodipine wordt na orale toediening van therapeutische doses langzaam in het plasma opgenomen.
De absorptie van amlodipine wordt niet beïnvloed door het gelijktijdig nuttigen van voedsel.De
absolute biologische beschikbaarheid van het onveranderd molecuul wordt geschat op 64-80%.
Maximale plasmaspiegels worden 6 tot 12 uur na inname bereikt. Het distributievolume is ongeveer 20
l/kg. De pKa van amlodipine is 8,6. De plasma-eiwitbinding bedraagt
in vitro circa 98%.
Metabolisme/Eliminatie
De plasma-eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer 35 tot 50 uur.
Steady-state plasmaspiegels worden na 7-8 opeenvolgende dagen bereikt.
Amlodipine wordt voor een groot deel gemetaboliseerd tot inactieve metabolieten. Circa 60% van de
toegediende dosis wordt via de urine uitgescheiden, waarvan ongeveer 10% in de vorm van
onveranderd amlodipine.
Gebruik bij ouderen De benodigde tijd om piekplasmaconcentraties amlodipine te bereiken is vergelijkbaar met die bij
jongere patiënten. De amlodipineklaring is over het algemeen iets afgenomen, waardoor bij ouderen
sprake is van een toegenomen oppervlakte onder de curve (AUC) en eliminatiehalfwaardetijd. Bij
patiënten met congestief hartfalen waren de toenames van AUC en eliminatiehalfwaardetijd zoals
verwacht voor deze leeftijdscategorie in dit onderzoek (zie rubriek 4.4).
Patiënten met nierinsufficiëntie Amlodipine wordt grotendeels gebiotransformeerd tot inactieve metabolieten. Tien procent van de stof
wordt onveranderd met de urine uitgescheiden. Veranderingen van de amlodipine plasmaconcentraties
correleren niet met de mate van nierinsufficiëntie. Amlodipine kan bij dergelijke patiënten in normale
dosis worden toegepast. Amlodipine is niet dialyseerbaar.
Pediatrische gegevens
Er is een farmacokinetisch populatieonderzoek uitgevoerd met 74 hypertensieve kinderen in de leeftijd
van 12 maanden tot 17 jaar (met 34 patiënten in de leeftijd van 6 tot 12 jaar en 28 patiënten in de
leeftijd van 13 tot 17 jaar) die amlodipine tussen 1,25 mg en 20 mg eenmaal of tweemaal daags
kregen. Bij de kinderen van 6 tot 12 jaar en de pubers van 13 tot 17 jaar was de typische orale klaring
22,5 respectievelijk 27,4 l/u bij jongens en 16,4 respectievelijk 21,3 l/u bij meisjes. Er werd een grote
interindividuele variabiliteit in blootstelling waargenomen. Er zijn beperkte gegevens gerapporteerd
over kinderen jonger dan 6 jaar.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Geen bijzonderheden.
NORV 010 NL SmPC 28apr2010
8
6. FARMACEUTISCHE
GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Norvasc tabletten bevatten de volgende hulpstoffen: microkristallijne cellulose (E460), watervrij
calciumbifosfaat (E341), natriumzetmeelglycollaat en magnesiumstearaat (E572).
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
PVC-PVDC/Al doordrukstrips: 4 jaar.
HDPE potten: 5 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
PVC-PVDC/Al doordrukstrips: Niet bewaren boven 25°C.
HDPE potten: Niet bewaren boven 30°C.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Norvasc 5, tabletten à 5 mg amlodipine, worden geleverd in PVC-PVDC/Al doordrukstrips met 10
tabletten, verpakt per 3 strips en per 5 strips (ziekenhuisverpakking) en in HDPE potten met 200
tabletten.
Norvasc 10, tabletten à 10 mg amlodipine, worden geleverd in PVC-PVDC/Al doordrukstrips met 10
tabletten, verpakt per 3 strips en per 5 strips (ziekenhuisverpakking) en in HDPE potten met 200
tabletten.
6.6
Instructies voor gebruik en verwerking
Geen bijzonderheden.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer bv, Rivium Westlaan 142, 2909 LD Capelle aan den IJssel
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Norvasc 5, tabletten 5 mg, zijn in het register ingeschreven onder RVG 13348
Norvasc 10, tabletten 10 mg, zijn in het register ingeschreven onder RVG 13349
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
NORV 010 NL SmPC 28apr2010
9
13 juni 1990
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE SAMENVATTING
Laatste gedeeltelijke herziening: 3 mei 2010; betreft 4.3 4.9, 5.1 en 5.2
NORV 010 NL SmPC 28apr2010
10
Printen
Doorsturen