Ondansetron Ceft 8 mg, orodispergeerbare tabletten
Registratienummer: RVG 105990
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ondansetron Ceft 4 mg, orodispergeerbare tabletten
Ondansetron Ceft 8 mg, orodispergeerbare tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke orodispergeerbare tablet bevat 4 mg ondansetron.
Hulpstoffen: elke tablet bevat 10 mg lactose monohydraat en 3 mg aspartaam.
Elke orodispergeerbare tablet bevat 8 mg ondansetron.
Hulpstoffen: elke tablet bevat 20 mg lactose monohydraat en 6 mg aspartaam.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Orodispergeerbare tablet
4 mg:
Witte tot gebroken witte, ronde tabletten met de inscriptie '5' aan de ene kant en 'E' aan de andere kant
met een reliëf cirkelvormige rand.
8 mg:
Witte tot gebroken witte, ronde tabletten met de inscriptie '7' aan de ene kant en 'E' aan de andere kant
met een reliëf cirkelvormige rand.
4. KLINISCHE
GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Ondansetron is geïndiceerd voor de behandeling van misselijkheid en braken door cytotoxische
chemotherapie en radiotherapie en voor de preventie en behandeling van postoperatieve misselijkheid
en braken (PONV = Post Operative Nausea and Vomiting).
4.2
Dosering en wijze van toediening
De orodispergeerbare tabletten moeten oraal worden ingenomen. De orodispergeerbare tabletten
moeten op de punt van de tong geplaatst worden, waar ze snel uiteen zullen vallen. Daarna moet met
water de uiteengevallen tablet doorgeslikt worden.
Misselijkheid en braken, veroorzaakt door chemotherapie en radiotherapie:
Volwassenen: Het emetogeen effect van kankerbehandeling is afhankelijk van de dosering en de toegepaste
combinaties van chemotherapeutica en radiotherapie. De dosering en wijze van toediening van
ondansetron kunnen flexibel gehanteerd worden; de keuze voor de toedieningsweg wordt op de
hieronder aangegeven manier bepaald.
Emetogene chemotherapie en radiotherapie:
Ondansetron kan rectaal, oraal (als orodispergeerbare tabletten,
tabletten of siroop), intraveneus of
intramusculair worden toegediend.
1
Bij de meeste patiënten die emetogene chemotherapie of radiotherapie ondergaan, kan ondansetron
worden toegediend via een langzame intraveneuze of intramusculaire injectie direct voor de
behandeling, gevolgd door 8 mg oraal om de 12 uur.
Voor orale toediening: 1 tot 2 uur voor de behandeling 8 mg, gevolgd door 8 mg na 12 uur.
Om vertraagd of langdurig braken na de eerste 24 uur te voorkomen, moet de behandeling met
ondansetron worden voortgezet door middel van orale of rectale toediening tot maximaal 5 dagen na
een chemotherapeutische of radiotherapeutische behandeling. De aanbevolen dosering voor orale
toediening bedraagt tweemaal daags 8 mg.
Sterk emetogene chemotherapie
Bij sterk emetogene chemotherapie, bijvoorbeeld met hoge doses
cisplatine, kan ondansetron
intraveneus worden toegediend.
Om vertraagd of langdurig braken na de eerste 24 uur te voorkomen, moet de behandeling met
ondansetron oraal worden voortgezet tot maximaal 5 dagen na de chemotherapeutische behandeling.
De aanbevolen dosering voor orale toediening bedraagt tweemaal daags 8 mg.
Kinderen (2 jaar en ouder) en adolescenten (<18 jaar)
Er is weinig ervaring met pediatrische patiënten. Bij kinderen ouder dan 2 jaar kan ondansetron direct
voor de chemotherapie worden toegediend als een enkelvoudige intraveneuze dosis van 5 mg/m2
gedurende 15 minuten, na 12 uur gevolgd door 4 mg oraal. De orale behandeling moet worden
voortgezet in een dosering in overeenstemming met het lichaamsoppervlak, tot maximaal 5 dagen na
de chemotherapeutische behandeling. Het doseringsschema bij kinderen met een totaal
lichaamsoppervlak tussen 0,6 en 1,2 m2 is driemaal daags 4 mg, bij kinderen met een
lichaamsoppervlak boven 1,2 m2 is de dosering driemaal daags 8 mg.
Er is geen ervaring met kinderen jonger dan 2 jaar.
Ondansetron mag niet worden gebruikt bij kinderen met een totaal lichaamsoppervlak onder 0,6 m2.
Ouderen
Ondansetron wordt goed verdragen door patiënten ouder dan 65 jaar. Aanpassing van dosering,
toedieningsfrequentie of wijze van toediening is niet noodzakelijk.
Zie ook “Speciale populaties”.
Postoperatieve misselijkheid en braken (PONV):
Volwassenen:
Voor de preventie van PONV kan ondansetron oraal of per intraveneuze injectie worden toegediend.
Voor orale toediening:
Een uur voor de anesthesie 16 mg.
Of een uur voor de anesthesie 8 mg, gevolgd door twee doses van 8 mg met tijdsintervallen van 8 uur.
Behandeling van manifeste PONV
Voor de behandeling van manifeste PONV wordt intraveneuze toediening aanbevolen.
Kinderen (2 jaar en ouder) en adolescenten (<18 jaar)
Voor preventie en behandeling van PONV bij kinderen en adolescenten wordt een langzame
intraveneuze injectie aanbevolen.
Ouderen
2
Er is weinig ervaring met het gebruik van ondansetron ter preventie en behandeling van postoperatieve
misselijkheid en braken (PONV) bij ouderen. Ondansetron wordt echter goed verdragen door patiënten
ouder dan 65 jaar die chemotherapie ondergaan.
Zie ook “Speciale populaties”.
Speciale populaties:
Patiënten met nierinsufficiëntie Bij patiënten met nierinsufficiëntie is aanpassing van de dagelijkse dosering, toedieningsfrequentie of
toedieningsweg niet vereist.
Patiënten met leverinsufficiëntie Bij patiënten met matige tot ernstige leverinsufficiëntie is de klaring van ondansetron significant
verlaagd en de plasmahalfwaardetijd significant verlengd. Bij deze patiënten mag een totale dagelijkse
dosis van 8 mg niet overschreden worden.
4.3
Contra-indicaties
• Overgevoeligheid voor ondansetron of voor één van de hulpstoffen.
• Overgevoeligheid voor andere selectieve 5-HT3 receptorantagonisten (zoals
granisetron,
dolasetron).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bij patiënten die reeds overgevoelig waren voor andere selectieve 5-HT3 receptorantagonisten werden
overgevoeligheidsreacties gemeld.
Omdat van ondansetron bekend is dat het de passagetijd door de dikke darm verlengt, moeten
patiënten met symptomen van subacute darmobstructie na de toediening van ondansetron zorgvuldig
worden gecontroleerd.
Bij patiënten die een adenotonsillectomie ondergaan, kan behandeling met ondansetron occulte
bloedingen maskeren. Daarom moeten deze patiënten na toediening van ondansetron zorgvuldig
gecontroleerd worden.
Omdat er tot nog toe weinig ervaring is met het gebruik van ondansetron bij hartpatiënten, is
voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening van ondansetron en anesthetica aan patiënten met
ritmestoornissen of cardiale geleidingsstoornissen of aan patiënten die behandeld worden met
antiaritmica of bètablokkers.
Zeer zelden, en dan vooral bij intraveneuze toediening van ondansetron, werden voorbijgaande ECG-
veranderingen met verlenging van het QT-interval gemeld. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten
die cardiotoxische middelen gebruikt hebben en bij patiënten met een anamnese van verlengd QT-
intervalsyndroom.
Dit product bevat 10 / 20 mg lactose monohydraat per tablet. Patiënten met zeldzame erfelijke
problemen, zoals galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie
mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
Dit product bevat aspartaam, dat sporen fenylalanine bevat. Elke tablet met 4 mg en 8 mg ondansetron
bevat respectievelijk 3 mg en 6 mg fenylalanine. Dit kan schadelijk zijn voor patiënten met
fenylketonurie.
Ondansetron mag niet gebruikt worden bij kinderen met een totaal lichaamsoppervlak onder 0,6 m2.
Het geneesmiddel mag niet worden gebruikt bij kinderen jonger dan 2 jaar, omdat er weinig ervaring
is voor deze leeftijdsgroep.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
3
Er zijn geen aanwijzingen voor een eventuele remmende of versterkende werking van ondansetron op
het metabolisme van andere geneesmiddelen die vaak in combinatie met ondansetron worden gebruikt.
Gericht onderzoek heeft aangetoond dat ondansetron geen interacties veroorzaakt met alcohol,
temazepam,
furosemide, alfentanil,
propofol en thiopental.
Ondansetron wordt gemetaboliseerd door een aantal cytochroom P-450 leverenzymen: CYP3A4,
CYP2D6 en CYP1A2. Omdat ondansetron gemetaboliseerd kan worden door verschillende
stofwisselingsenzymen, wordt remming of verminderde werkzaamheid van één enzym (bijv. genetisch
bepaalde deficiëntie van CYP2D6) doorgaans gecompenseerd door andere enzymen. Hierdoor zal
weinig tot geen significante verandering in de totale klaring optreden en hoeft de dosering niet
gewijzigd te worden.
Fenytoïne, carbamazepine en rifampicine: bij patiënten die behandeld werden met sterke CYP3A4-
inductoren (bijv. fenytoïne,
carbamazepine en
rifampicine), was de klaring van ondansetron
toegenomen en was de plasmaconcentratie van ondansetron verlaagd.
Tramadol: uit een aantal kleine studies blijkt dat ondansetron het analgetische effect van
tramadol kan
verminderen.
4.6
Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Gegevens van een zeer klein aantal zwangerschappen waarbij ondansetron werd gebruikt, laten geen
negatieve effecten zien op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus of het pasgeboren kind.
Tot nu toe zijn er geen relevante epidemiologische data beschikbaar. Dierstudies geven geen
aanwijzingen voor directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft de zwangerschap, de
ontwikkeling van het embryo of de foetus, bevalling of de ontwikkeling na de geboorte.
Voorzichtigheid is geboden bij voorschrijven aan zwangere vrouwen, met name in het eerste trimester.
Er moet dan een zorgvuldige afweging worden gemaakt tussen de voor- en nadelen.
borstvoeding
Onderzoek heeft aangetoond dat ondansetron wordt uitgescheiden in de moedermelk van ratten. Om
deze reden wordt aangeraden dat moeders die ondansetron gebruiken geen borstvoeding geven.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Ondansetron heeft geen of een verwaarloosbaar kleine invloed op de rijvaardigheid en op het
vermogen om machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
De bijwerkingen worden hieronder gerangschikt naar orgaansysteemklasse en frequentie. De
frequenties worden als volgt gedefinieerd:
Zeer vaak (≥1/10)
Vaak (≥1/100, <1/10)
Soms (≥1/1.000, <1/100)
Zelden (≥1/10.000, <1/1.000)
Zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
Zeer vaak, vaak en soms voorkomende bijwerkingen zijn meestal ontleend aan klinische
onderzoeksgegevens. De incidentie bij placebo werd meegewogen. Zelden en zeer zelden
voorkomende bijwerkingen werden meestal ontleend aan spontane, postmarketing gegevens.
Zeer zelden werden voorbijgaande ECG-veranderingen met verlenging van het QT-interval
gerapporteerd.
4
De volgende frequenties worden geschat bij de standaard aanbevolen dosering van ondansetron,
conform de indicatie en de bereiding.
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden: Soms ernstige, acute overgevoeligheidsreacties, onder andere anafylaxie.
Er kan kruisovergevoeligheid optreden met andere selectieve 5-HT3 antagonisten.
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak: Hoofdpijn.
Soms: Er zijn meldingen geweest van extrapyramidale reacties (zoals oculogyrische crisis, dystonische
reacties) zonder aanwijzingen voor blijvende klinische gevolgen; toevallen.
Oogaandoeningen
Zelden: Voorbijgaande visusstoornissen (bijvoorbeeld wazig zien), vooral tijdens snelle intraveneuze
toediening.
Zeer zelden: Voorbijgaande blindheid, vooral tijdens intraveneuze toediening.
Het merendeel van de gerapporteerde gevallen van blindheid herstelde binnen 20 minuten. De meeste
van deze patiënten waren behandeld met chemotherapeutica, onder andere
cisplatine. Een aantal
gevallen van voorbijgaande blindheid hadden volgens de rapportage een corticale oorzaak.
Hartaandoeningen
Soms: Aritmieën, pijn op de borst met of zonder verlaging van het ST-segment, bradycardie.
Bloedvataandoeningen
Vaak: Een warm gevoel of flushing.
Soms: Hypotensie.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms: Hik.
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak: Ondansetron verlengt de passagetijd door de dikke darm en kan bij sommige patiënten
obstipatie veroorzaken.
Lever- en galaandoeningen
Soms: Asymptomatische toename van leverfunctiewaarden.
Dit werd meestal waargenomen bij chemotherapie met cisplatine.
4.9
Overdosering
Er is tot nu toe weinig bekend over overdosering met ondansetron. Bij een beperkt aantal patiënten
werd echter wel overdosering gemeld. In de meeste gevallen waren de symptomen gelijk aan de
symptomen die al gerapporteerd werden voor patiënten die de aanbevolen dosering gebruikten (zie
rubriek 4.8
Bijwerkingen).
Er bestaat geen specifiek antidotum voor ondansetron. Alle gevallen van vermoede overdosering
moeten op de gebruikelijke wijze symptomatisch en ondersteunend worden behandeld.
Het gebruik van
ipecacuanha wordt niet aangeraden voor de behandeling van overdosering met
ondansetron; wegens de anti-emetische werking van ondansetron zelf is het onwaarschijnlijk dat
patiënten op
ipecacuanha zullen reageren.
5. FARMACOLOGISCHE
EIGENSCHAPPEN
5
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Anti-emetica en antinausea, serotonine (5-HT3) antagonisten
ATC code: A04AA01
Ondansetron is een krachtige, sterk selectieve 5-HT3 receptorantagonist.
Het exacte anti-emetische en antinauseale werkingsmechanisme is niet bekend. Chemotherapeutica en
radiotherapie kunnen afgifte van 5-HT in de dunne darm veroorzaken, wat een braakreflex veroorzaakt
door prikkeling van de afferente vagale zenuwbanen via de 5-HT3 receptoren.
Ondansetron blokkeert het ontstaan van deze reflex. Prikkeling van de afferente vagale zenuwbanen
kan ook leiden tot afgifte van 5-HT in de area prostrema op de bodem van de vierde ventrikel; dit geeft
een centrale impuls tot braken. Het effect van ondansetron op misselijkheid en braken door
cytotoxische chemotherapie en radiotherapie wordt waarschijnlijk veroorzaakt door antagonisme van
5-HT3 receptoren op neuronen in het perifere en het centrale zenuwstelsel. Het werkingsmechanisme
bij postoperatieve misselijkheid en braken is niet bekend, maar het is mogelijk dat dit op hetzelfde
principe berust als bij misselijkheid en braken door chemotherapie.
In een farmacopsychologisch onderzoek met vrijwilligers werd geen sedatie waargenomen.
Ondansetron geeft geen verandering van de prolactineconcentraties in het plasma.
De rol van ondansetron bij braken door opiaten is tot nu toe niet vastgesteld.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Na orale toediening wordt ondansetron passief en volledig uit het maagdarmkanaal geresorbeerd en
ondergaat het een first-pass metabolisme (de biologische beschikbaarheid is ongeveer 60%). De
piekplasmaconcentratie van ongeveer 30 ng/ml wordt ongeveer 1,5 uur na toediening van een dosis
van 8 mg bereikt. Bij doses die hoger zijn dan 8 mg stijgt de systemische blootstelling aan
ondansetron sterker dan proportioneel; dit is mogelijk een gevolg van een lichte vermindering van het
first-pass metabolisme bij hogere orale doses. In aanwezigheid van voedsel is de biologische
beschikbaarheid na orale toediening licht verhoogd; de beschikbaarheid wordt niet beïnvloed door
antacida. In studies bij gezonde, oudere vrijwilligers werd een lichte, maar klinisch niet-significante
leeftijdsgebonden toename waargenomen van zowel de orale biologische beschikbaarheid (65%) als
de halfwaardetijd (5 uur) van ondansetron.
Na een enkelvoudige dosis ondansetron werden geslachtsgebonden verschillen in de beschikbaarheid
gevonden.
De mate van resorptie en de resorptiesnelheid van ondansetron zijn bij vrouwen groter dan bij mannen.
Bij vrouwen is de klaring trager, het schijnbaar distributievolume (aangepast voor het
lichaamsgewicht) is kleiner en de absolute biologische beschikbaarheid is hoger; dit leidt tot hogere
plasmaconcentraties van ondansetron. Deze hogere plasmaconcentraties kunnen ten dele worden
verklaard door verschillen in lichaamsgewicht tussen vrouwen en mannen. Het is niet bekend of deze
geslachtsgebonden verschillen van klinisch belang zijn.
Na orale, intramusculaire (IM) en intraveneuze (IV) toediening zijn de distributiewaarden
vergelijkbaar; de terminale halfwaardetijd is ongeveer 3 uur en het steady state ditributievolume is
ongeveer 140 liter. Na IM- en IV-toediening van ondansetron wordt een gelijkwaardige systemische
blootstelling bereikt.
De eiwitbinding van ondansetron is 70 tot 76%. Er is geen direct effect op de plasmaconcentratie en
op het anti-emetische effect vastgesteld. De klaring van ondansetron uit de systemische circulatie
verloopt voornamelijk door metabolisering in de lever, via een aantal enzymatische routes. Minder
dan 5% van de geresorbeerde dosis wordt onveranderd met de urine uitgescheiden. Afwezigheid van
het enzym CYP2D6 heeft geen effect op de farmacokinetiek van ondansetron. De farmacokinetische
eigenschappen van ondansetron veranderen niet bij herhaalde toediening.
6
In een onderzoek met 21 kinderen tussen 3 en 12 jaar die een niet-spoedeisende heelkundige ingreep
onder algemene anesthesie ondergingen, werden na een enkele intraveneuze dosis van 2 mg (3-7 jaar)
of 4 mg (8-12 jaar) lagere absolute waarden gevonden voor zowel de klaring als het distributievolume
van ondansetron. De grootte van de verandering was leeftijdsgebonden; de klaring nam af van
ongeveer 300 ml/min bij 12 jaar tot 100 ml/min bij 3 jaar. Het distributievolume nam af van 75 liter bij
12 jaar tot 17 liter bij 3 jaar. Bij dosering van ondansetron op basis van het lichaamsgewicht (0,1
mg/kg tot maximaal 4 mg) worden deze veranderingen gecompenseerd en kan de systemische
blootstelling bij pediatrische patiënten genormaliseerd worden.
Bij patiënten met nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15–60 ml/minuut) zijn zowel de systemische
klaring als het distributievolume na IV-toediening van ondansetron verminderd. Dit resulteert in een
lichte maar klinisch niet-significante toename van de eliminatiehalfwaardetijd. In een onderzoek bij
patiënten met ernstige nierinsufficiëntie die afhankelijk waren van regelmatige hemodialyse
(onderzocht tussen de dialyses) werd aangetoond dat de farmacokinetiek van ondansetron na IV-
toediening niet wezenlijk verandert.
Na orale, intraveneuze of intramusculaire toediening aan patiënten met ernstige leverinsufficiëntie
bleek de systemische klaring van ondansetron duidelijk verminderd te zijn; de halfwaardetijd was
verlengd (15 tot 32 uur) en de orale biologische beschikbaarheid was bijna 100% wegens
vermindering van het presystemische metabolisme.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In preklinische conventionele onderzoeken naar herhaalde-dosistoxiciteit, reproductietoxiciteit,
genotoxiciteit en carcinogeniteit werden geen aanwijzingen gevonden voor bijzondere risico’s voor de
mens.
Ondansetron en ondansetronmetabolieten accumuleren in de melk van zogende ratten met een
melk/plasmaratio van 5,2:1.
In een studie met gekloonde ionkanalen van menselijke hartcellen werd aangetoond dat ondansetron
de cardiale repolarisatie kan beïnvloeden via blokkade van HERG-kaliumkanalen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Mannitol (E421)
Crospovidon (Type A)
Lactose monohydraat
Microkristallijne cellulose
Aspartaam (E951)
Silica, colloïdaal watervrij
Magnesiumstearaat
Aardbei
guarana smaak (Maltodextrine, propyleenglycol, kunstmatige aroma's en Azijnzuur)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
7
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Blister (PVC / Polyamide /
aluminium / PVC / Aluminium / Polyester / Paper) met afpelbare
omhullende folie.
Verpakkingsgrootte: 6, 10, 30, 50 en 100 tabletten
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Ceft Limited
65 Delamere Road, Hayes
Middlesex UB4 0NN
Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Ondansetron Ceft 4 mg, RVG 105989
Ondansetron Ceft 8 mg, RVG 105990
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING
VAN DE VERGUNNING
24 augustus 2010
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
8
Printen
Doorsturen