Prograft 0,5 mg capsules, capsules
Registratienummer: RVG 22236
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Prograft 0,5 mg capsules, hard
Prograft 1 mg capsules, hard
Prograft 5 mg capsules, hard
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Prograft 0,5 mg capsules, hard
Elke capsule bevat 0,5 mg
tacrolimus (als monohydraat).
Hulpstof: 62,85 mg lactosemonohydraat
Prograft 1 mg capsules, hard
Elk capsule bevat 1 mg tacrolimus (als monohydraat).
Hulpstof: 61,35 mg lactosemonohydraat
Prograft 5 mg capsules, hard
Elke capsule bevat 5 mg tacrolimus (als monohydraat).
Hulpstof: 123,60 mg lactosemonohydraat
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE
VORM
Prograft 0,5 mg capsules, hard
Capsule, hard
Ondoorzichtig lichtgele gelatinecapsules, hard, met in rood de opdruk "0.5 mg" en "[f] 607" en
bevatten wit poeder.
Prograft 1 mg capsules, hard
Capsule, hard
Ondoorzichtig witte gelatinecapsules, hard, met in rood de opdruk "1 mg" en "[f] 617" en bevatten wit
poeder.
Prograft 5 mg capsules, hard
Capsule, hard
Ondoorzichtig grijsachtig rode gelatinecapsules, hard, met in wit de opdruk "5 mg" en "[f] 657" en
bevatten wit poeder.
4. KLINISCHE
GEGEVENS
4.1 Therapeutische
indicaties
Profylaxe van transplantaat afstoting bij allogene lever, nier of hart transplaat ontvangers.
Behandeling van afstoting van allogene transplantaten die eerder zonder succes met andere
immunosuppressieve geneesmiddelen werd behandeld.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met Prograft vereist nauwkeurige controles door ervaren en adequaat toegeruste
medewerkers. Het geneesmiddel en eventuele wijzigingen in de immunosuppressieve therapie dienen
alleen te worden voorgeschreven door artsen met ervaring in immunosuppressieve therapie en
behandeling van transplantatiepatiënten.
2
0,5 mg, 1 mg, 5 mg hard capsules and 5 mg/ml concentrate for solution for infusion / P 2 of 63
Onbedoelde, ongewilde of zonder toezicht uitgevoerde verwisseling van formuleringen van tacrolimus
met directe of verlengde afgifte is onveilig. Dit kan leiden tot transplantaatafstoting of verhoogde
incidentie van bijwerkingen, waaronder onvoldoende of overmatige immunosuppressie, als gevolg van
klinisch relevante verschillen in de systemische blootstelling aan tacrolimus. Patiënten dienen te
blijven op dezelfde formulering van tacrolimus met het daarmee overeenkomende dagelijkse
doseringsregime; wijzigingen in de formulering of het regime dienen uitsluitend plaats te vinden onder
scherp toezicht van een transplantatiespecialist (zie rubriek 4.4 en 4.8). Na overschakeling op een
alternatieve formulering moet een therapeutische geneesmiddelenmonitoring worden uitgevoerd en
dosisaanpassingen worden gedaan om te garanderen dat dezelfde systemische blootstelling van
tacrolimus behouden blijft.
Algemene overwegingen
Onderstaande aanbevolen aanvangsdoseringen dienen uitsluitend als richtlijn te worden beschouwd.
De dosering van Prograft dient primair te worden gebaseerd op klinische tekenen van afstoting en
verdraagbaarheid van de individuele patiënt, waarbij tacrolimus bloedconcentraties mede in
ogenschouw dienen te worden genomen (zie hieronder voor aanbevolen volbloed dalconcentraties).
Mochten zich klinische tekenen van afstoting voordoen dan dient een aanpassing van het
immunosuppressieve regime te worden overwogen.
Prograft kan intraveneus of oraal worden toegediend. In het algemeen kan met orale toediening van
Prograft worden begonnen; indien noodzakelijk, via een intranasale maagsonde na de inhoud van de
capsules in water te hebben gesuspendeerd.
Prograft wordt in de initiële postoperatieve fase doorgaans in combinatie met andere
immunosuppressiva toegediend. De Prograft dosis kan afhankelijk van het gekozen
immunosuppressieve regime variëren.
Wijze van toediening
Aanbevolen wordt de dagelijkse dosis, verdeeld over twee giften (b.v. 's ochtends en 's avonds) in te
nemen. Capsules dienen direct na uitname uit de blisterverpakking te worden ingenomen. Patiënten
dienen geadviseerd te worden het vochtabsorberend materiaal niet in te nemen. De capsules dienen
met vloeistof (bij voorkeur water) te worden ingenomen.
De capsules dienen in het algemeen op een lege maag of tenminste 1 uur voor of 2 - 3 uur na de
maaltijd te worden ingenomen om maximale absorptie te verkrijgen (zie rubriek 5.2).
Duur van de behandeling
Ter onderdrukking van transplantaatafstoting moet immunosuppressie worden gehandhaafd; in
verband hiermee kan geen indicatie over de duur van de orale behandeling worden gegeven.
Doseringsaanbevelingen Levertransplantatie
Profylaxe van transplantaat afstoting volwassenen
De aanvangsdosering van orale toediening bedraagt 0,10 - 0,20 mg/kg/dag, verdeeld over twee giften
(b.v. 's ochtends en 's avonds). Toediening dient circa 12 uur na het beëindigen van de operatie te
worden gestart.
Indien de klinische toestand van de patiënt orale toediening niet toelaat, kan worden begonnen met
intraveneuze toediening van 0,01 - 0,05 mg/kg/dag als 24-uurs continu infuus.
Profylaxe van transplantaat afstoting kinderen
De aanvangsdosering van de orale toediening bedraagt 0,30 mg/kg/dag, verdeeld over twee giften (b.v.
's ochtends en 's avonds). Indien de klinische toestand van de patiënt orale toediening niet toelaat, kan
een initiële intraveneuze dosis van 0,05 mg/kg/dag als 24-uurs continu infuus worden toegediend.
Dosis aanpassingen gedurende de periode post-transplantatie bij volwassenen en kinderen
Gedurende de periode post-transplantatie kan de dosering Prograft gewoonlijk worden verlaagd. In
een aantal gevallen zal het mogelijk zijn de immunosuppressieve co-medicatie te staken en door te
gaan met Prograft monotherapie. Verbetering van de conditie van de patiënt na de transplantatie kan
de farmacokinetiek veranderen, hetgeen aanleiding kan zijn voor verdere aanpassingen van de dosis.
Therapie bij afstoting volwassenen en kinderen
Verhoging van de Prograft dosis, aanvullende corticosteroïd therapie en introductie van korte kuren
met mono-/polyclonale antilichamen zijn allen toegepast om afstoting te behandelen.
3
0,5 mg, 1 mg, 5 mg hard capsules and 5 mg/ml concentrate for solution for infusion / P 3 of 63
Als zich toxische verschijnselen voordoen (zoals uitgesproken bijwerkingen zie rubriek 4.8) dient de
dosering van Prograft te worden verlaagd.
Bij conversie naar Prograft dient met de aanbevolen dosering voor primaire immunosuppressie te
worden begonnen.
Voor informatie over conversie van patiënten van
ciclosporine naar Prograft wordt verwezen naar de
rubriek `Dosering bij speciale patiëntenpopulaties'.
Doseringsaanbevelingen Niertransplantatie
Profylaxe van transplantaat afstoting volwassenen
De aanvangsdosering van orale toediening bedraagt 0,20 - 0,30 mg/kg/dag, verdeeld over twee giften
(b.v. 's ochtends en 's avonds). Toediening dient binnen 24 uur na het beëindigen van de operatie te
worden gestart.
Indien de klinische toestand van de patiënt orale toediening niet toelaat, kan worden begonnen met
intraveneuze toediening van 0,05 - 0,10 mg/kg/dag als 24-uurs continu infuus.
Profylaxe van transplantaat afstoting kinderen
De aanvangsdosering van de orale toediening bedraagt 0,30 mg/kg/dag, verdeeld over twee giften (b.v.
's ochtends en 's avonds). Indien de klinische toestand van de patiënt orale toediening niet toelaat, kan
een initiële intraveneuze dosis van 0,075 - 0,100 mg/kg/dag als 24-uurs continu infuus worden
toegediend.
Dosis aanpassingen gedurende de periode post-transplantatie bij volwassenen en kinderen
Gedurende de periode post-transplantatie kan de dosering Prograft gewoonlijk worden verlaagd. In
een aantal gevallen zal het mogelijk zijn de immunosuppressieve co-medicatie te staken, leidend tot
Prograft dual-therapie. Verbetering van de conditie van de patiënt na de transplantatie kan de
farmacokinetiek veranderen, hetgeen aanleiding kan zijn voor verdere aanpassingen van de dosis.
Therapie bij afstoting - volwassenen en kinderen
Verhoging van de Prograft dosis, aanvullende corticosteroïd therapie en introductie van korte kuren
met mono-/ polyclonale antilichamen zijn allen toegepast om afstoting te behandelen.
Indien zich toxische verschijnselen voordoen (zoals uitgesproken bijwerkingen zie rubriek 4.8) dient
de dosering van Prograft te worden verlaagd.
Bij conversie van patiënten naar Prograft dient met de aanbevolen dosering voor primaire
immunosuppressie te worden begonnen.
Voor informatie over conversie van patiënten van
ciclosporine naar Prograft wordt verwezen naar de
rubriek `Dosering bij speciale patiëntenpopulaties'.
Doseringsaanbevelingen Harttransplantatie
Profylaxe van transplantaat afstoting volwassenen
Prograft kan worden toegepast in combinatie met antilichaaminductie (hetgeen een vertraagde start
met Prograft therapie mogelijk maakt) of, in klinisch stabiele patiënten, zonder antilichaaminductie.
Na antilichaaminductie dient met een orale aanvangsdosering van 0,075 mg Prograft/kg/dag te worden
begonnen, verdeeld over twee giften (b.v. 's ochtends en 's avonds). Toediening dient binnen 5 dagen
na de operatie te worden gestart, zodra de klinische toestand van de patiënt is gestabiliseerd. Indien de
klinische toestand orale toediening niet toelaat, dient intraveneuze therapie met 0,01 tot 0,02
mg/kg/dag als een continu 24-uurs infuus geïnitieerd te worden.
Een alternatieve behandelstrategie is gepubliceerd waarbij binnen 12 uur na transplantatie oraal
tacrolimus werd toegediend. Deze behandeling was voorbehouden aan patiënten zonder orgaanfalen
(b.v. nierfalen). Er werd een initiële tacrolimus dosis van 2 tot 4 mg per dag gebruikt in combinatie
met mycophenolaat mofetil en corticosteroïden of in combinatie met
sirolimus en corticosteroïden.
Profylaxe van transplantaat afstoting kinderen
Prograft is toegepast in combinatie met en zonder antilichaaminductie bij harttransplantatie bij
kinderen. Bij patiënten zonder antilichaaminductie wordt een intraveneuze aanvangsdosering van 0,03
- 0,05 mg/kg/dag als continu 24-uurs infuus aanbevolen teneinde een volbloedconcentratie van 15 - 25
ng/ml te bereiken. Patiënten dienen zo spoedig als klinisch mogelijk op orale therapie te worden
overgezet. De eerste orale dosis dient 0,30 mg/kg/dag te bedragen en dient 8 tot 12 uur na staken van
de intraveneuze therapie te worden gestart.
Na antilichaaminductie dient, als de toediening van Prograft oraal wordt gestart, te worden begonnen
met een dosering van 0,10 - 0,30 mg/kg/dag verdeeld over twee giften (b.v. 's ochtends en 's avonds).
Dosis aanpassingen gedurende de periode post-transplantatie bij volwassenen en kinderen
4
0,5 mg, 1 mg, 5 mg hard capsules and 5 mg/ml concentrate for solution for infusion / P 4 of 63
Gedurende de periode post-transplantatie kan de dosering Prograft gewoonlijk worden verlaagd.
Verbetering van de conditie van de patiënt na de transplantatie kan de farmacokinetiek veranderen,
hetgeen aanleiding kan zijn voor verdere aanpassingen van de dosis.
Therapie bij afstoting - volwassenen en kinderen
Verhoging van de Prograft dosis, aanvullende corticosteroïd therapie en introductie van korte kuren
met mono-/polyclonale antilichamen zijn allen toegepast om afstoting te behandelen.
Bij conversie van volwassenen naar Prograft dient te worden begonnen met een orale
aanvangsdosering van 0,15 mg/kg/dag verdeeld over twee giften (b.v. 's ochtends en 's avonds).
Bij conversie van kinderen naar Prograft dient met een orale aanvangsdosering van 0,20 - 0,30
mg/kg/dag verdeeld over twee giften (b.v. 's ochtends en 's avonds) te worden gestart.
Voor informatie over conversie van patiënten van ciclosporine naar Prograft wordt verwezen naar de
rubriek `Dosering bij speciale patiëntenpopulaties'.
Doseringsaanbevelingen Afstotingstherapie, andere transplantaten
De doseringaanbevelingen voor long, pancreas en darm transplantatie zijn gebaseerd op een beperkte
hoeveelheid prospectieve data uit klinisch onderzoek. Bij longtransplantatiepatiënten is Prograft met
een orale aanvangsdosering van 0,10 - 0,15 mg/kg/dag gegeven, bij pancreastransplantatiepatiënten
bedroeg de orale aanvangsdosering 0,2 mg/kg/dag en bij darm transplantatie patiënten bedroeg de
orale aanvangsdosering 0,3 mg/kg/dag.
Dosering bij speciale patiëntenpopulaties
Patiënten met gestoorde leverfunctie
Verlaging van de dosis kan noodzakelijk zijn bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie om
de dal-bloedconcentraties binnen de aanbevolen marges te houden.
Patiënten met gestoorde nierfunctie
Daar de nierfunctie geen invloed op de farmacokinetiek van tacrolimus heeft, zullen op grond hiervan
geen doseringsaanpassingen noodzakelijk zijn. Echter, gezien de potentiële nefrotoxiciteit van
tacrolimus wordt aanbevolen de nierfunctie zorgvuldig te controleren (inclusief seriële metingen van
creatinineconcentratie, berekening van de creatinineklaring en bepaling van het urinevolume).
Kinderen
Over het algemeen hebben kinderen een 1½ - 2 maal hogere dosering nodig dan volwassenen om
dezelfde bloedconcentraties te bereiken.
Oudere patiënten
Op dit ogenblik zijn er geen aanwijzingen om aan te nemen dat bij oudere patiënten de dosering moet
worden aangepast.
Conversie van ciclosporine
Voorzichtigheid is geboden bij conversie van ciclosporine naar Prograft gebaseerde behandeling (zie
rubriek 4.4 en 4.5). Behandeling met Prograft kan worden gestart na overweging van de ciclosporine
bloedconcentraties en de klinische conditie van de patiënt. Bij verhoogde ciclosporine concentraties
dient toediening van Prograft te worden uitgesteld. In praktijk wordt 12 - 24 uur na staken van
ciclosporine met Prograft therapie gestart. Na conversie dient de bloedconcentratie van ciclosporine te
worden gevolgd, daar de klaring van ciclosporine kan zijn veranderd.
Aanbevelingen ten aanzien van de beoogde volbloed-dalconcentraties
De dosering dient bij iedere individuele patiënt primair te worden gebaseerd op de beoordeling van
klinische tekenen van afstoting en verdraagbaarheid.
Als hulp bij de bepaling van de optimale dosering zijn er verschillende immunoassay-methoden
beschikbaar om de volbloed-concentraties van tacrolimus te bepalen, waaronder een semi-
geautomatiseerde `microparticle enzyme immunoassay' (MEIA). Vergelijking van concentraties in
gepubliceerde literatuur met die van klinische patiënten dient met de nodige zorgvuldigheid en kennis
van de gebruikte assaymethoden te worden ondernomen. In de huidige klinische praktijk worden
volbloedconcentraties met behulp van immunoassay methoden bepaald.
Gedurende de periode na transplantatie dienen controles van de bloeddalconcentraties van tacrolimus
te worden uitgevoerd. Bij orale toediening dienen de bloeddalconcentratie monsters ongeveer 12 uur
na de laatste dosis, net voor de volgende dosis, te worden afgenomen. De frequentie van
bloedconcentratie bepalingen dient te worden gebaseerd op de klinische behoefte. Daar Prograft een
geneesmiddel is met een langzame klaring dient er rekening mee te worden gehouden dat
5
0,5 mg, 1 mg, 5 mg hard capsules and 5 mg/ml concentrate for solution for infusion / P 5 of 63
veranderingen in bloedspiegels pas enige dagen na dosis aanpassing meetbaar zijn. Dalconcentratie
bepalingen dienen in de vroege fase na transplantatie circa tweemaal per week te worden uitgevoerd,
en vervolgens periodiek gedurende de onderhoudstherapie. De bloeddalconcentratie dient tevens
bepaald te worden na een aanpassing van de dosering, na overschakeling op een ander
immunosuppressivum en na gelijktijdige toediening van stoffen die mogelijk de tacrolimus
volbloedconcentratie kunnen veranderen (zie rubriek 4.5).
Analyse van klinische studies duidt aan dat het merendeel van de transplantatiepatiënten met succes
kan worden behandeld met tacrolimus bloeddalconcentraties beneden de 20 ng/ml. Het is noodzakelijk
de klinische toestand van de patiënt in ogenschouw te nemen bij het interpreteren van de
volbloedconcentraties.
In de klinische praktijk zijn de volbloed dalconcentraties in de vroege fase post transplantatie over het
algemeen tussen 5 - 20 ng/ml bij levertransplantatiepatiënten en tussen 10 - 20 ng/ml bij nier- en
harttransplantatiepatiënten. Gedurende de onderhoudstherapie zijn bij zowel lever-, hart- als
niertransplantatiepatiënten de bloedconcentraties in het algemeen tussen de 5 - 15 ng/ml.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor tacrolimus of andere macroliden.
Overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Gedurende de vroege fase post transplantatie dient controle van de volgende parameters routinematig
te worden uitgevoerd: bloeddruk, ECG, neurologische- en visuele status, nuchtere
bloedglucoseconcentraties, elektrolyten (in het bijzonder
kalium), lever- en nierfunctietesten,
hematologische parameters, bloedstollingsbepalingen en plasma-eiwitbepalingen. Indien klinisch
relevante afwijkingen van deze parameters worden waargenomen, dienen aanpassingen van het
immunosuppressieve regime te worden overwogen.
Er zijn medicatiefouten gemeld, waaronder onbedoelde, ongewilde of zonder toezicht uitgevoerde
substitutie van tacrolimus formuleringen met directe of verlengde afgifte. Dit heeft geleid tot ernstige
ongewenste voorvallen, waaronder transplantaatafstoting, of andere bijwerkingen die mogelijk het
gevolg zijn van ofwel onvoldoende ofwel overmatige blootstelling aan tacrolimus. Patiënten dienen te
blijven op dezelfde formulering van tacrolimus met het daarmee overeenkomende dagelijkse
doseringsregime; wijzigingen in de formulering of het regime dienen uitsluitend plaats te vinden onder
scherp toezicht van een transplantatiespecialist (zie rubriek 4.2 en 4.8).
Fytotherapeutica die Sint Janskruid (
Hypericum perforatum) bevatten of andere fytotherapeutica
dienen gedurende therapie met Prograft te worden vermeden vanwege het risico van interacties die tot
verlaging van tacrolimus bloedspiegels en een verminderde klinische effectiviteit van tacrolimus
leiden (zie rubriek 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie).
Aangezien de bloedspiegels van tacrolimus aanzienlijk kunnen veranderen tijdens episodes van diaree
wordt extra monitoren van de tacrolimus concentratie aangeraden tijdens episodes van diaree.
Gecombineerde toediening van ciclosporine en tacrolimus dient te worden vermeden en
voorzichtigheid is geboden bij toediening van tacrolimus aan patiënten die voorheen met ciclosporine
zijn behandeld (zie rubrieken 4.2 en 4.5).
Ventriculaire hypertrofie of septumhypertrofie, gerapporteerd als cardiomyopathieën, zijn in zeldzame
gevallen waargenomen. Het merendeel van de gevallen was reversibel en betrof doorgaans kinderen
met tacrolimus bloeddalconcentraties die veel hoger waren dan de maximale aanbevolen waarden.
Andere factoren waarvan is vastgesteld dat zij het risico op deze klinische conditie verhogen zijn
onder andere het vooraf bestaan van een hartaandoening, corticosteroïdgebruik, hypertensie, nier-
en/of lever dysfunctie, infecties, volumeoverbelasting en oedeem. Dergelijke risicopatiënten, en met
name jonge kinderen en patiënten die een substantieel hogere dosering immunosuppressiva krijgen,
dienen regelmatig gemonitord te worden gebruikmakende van procedures zoals echocardiografie, pre-
en post transplantatie ECG (b.v. eerst op maand drie en vervolgens op maand 9 - 12). Indien zich
6
0,5 mg, 1 mg, 5 mg hard capsules and 5 mg/ml concentrate for solution for infusion / P 6 of 63
afwijkingen voordoen, dient dosisverlaging van Prograft of overschakeling op een ander
immunosuppressivum te worden overwogen. Tacrolimus kan het QT interval verlengen maar
momenteel is er geen substantieel bewijs beschikbaar dat Torsades de Pointes veroorzaakt kan
worden. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met de diagnose, of verdenking op congenitaal
verlengd QT syndroom.
Er zijn meldingen van de ontwikkeling van Epstein-Barr virus (EBV) gerelateerde lymfoproliferatieve
ziekten bij met Prograft behandelde patiënten. Patiënten overgezet naar Prograft dienen geen
gelijktijdige antilymfocyten behandeling te ondergaan. Van zeer jonge (< 2 jaar) EBV-VCA-
negatieve kinderen is gerapporteerd dat zij een groter risico op de ontwikkeling van een
lymfoproliferatieve ziekte lopen. Daarom dient in deze patiëntengroep de status van de EBV-VCA
serologie te worden vastgesteld alvorens met de Prograft behandeling te beginnen. Zorgvuldige
monitoring met behulp van EBV-PCR gedurende de therapie wordt aanbevolen. Een positieve EBV-
PCR kan gedurende maanden aanwezig zijn maar hoeft niet persé een indicatie van een
lymfoproliferatieve ziekte of lymfoom te zijn.
Bij patiënten die behandeld zijn met tacrolimus is melding gemaakt van de ontwikkeling van posterior
reversibel encefalopathy syndroom (PRES). Indien patiënten die tacrolimus gebruiken symptonen
hebben die mogelijk duiden op PRES, zoals hoofdpijn, veranderde geestelijke gesteldheid,
epilepsieaanvallen en problemen met zien, dient een radiologisch onderzoek (zoals bijvoorbeeld een
MRI-scan) uitgevoerd te worden. Indien de diagnose PRES wordt gesteld, wordt een adequate
behandeling van de bloeddruk en het onmiddellijk stoppen van de systemische tacrolimus geadviseerd.
De meeste patiënten herstellen volledig nadat gepaste maatregelen zijn genomen.
Patiënten die behandeld worden met immunosuppressiva, waaronder Prograft, hebben een verhoogd
risico op opportunistische infecties (viraal, bacterieel, fungaal en protozoaal). Hieronder vallen BK
virus geassocieerde nefropathie en JC virus geassocieerde progressieve multifocale leuko-
encefalopathie (PML). Deze infecties zijn vaak gerelateerd aan een hoge totale
immunosuppressieve
belasting en kunnen leiden tot ernstige of fatale condities die artsen dienen te overwegen bij patiënten
met verslechterende nierfunctie of neurologische symptomen.
Zoals met andere immunosuppressiva dient, met het oog op potentiële maligne veranderingen van de
huid, blootstelling aan zon- en UV-licht beperkt te blijven door beschermende kleding te dragen en
door zonnebrandcrème met een hoge beschermingsfactor te gebruiken.
Zoals bij andere potente immunosuppressieve middelen is het risico op secundaire kanker onbekend
(zie rubriek 4.8).
Aangezien Prograft lactose bevat, dient extra voorzichtigheid te worden betracht bij patiënten met
zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactase-deficiëntie of glucose-
galactose-malabsorptie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Metabole interacties
Systemisch beschikbaar tacrolimus wordt gemetaboliseerd via CYP3A4 in de lever. Er zijn ook
aanwijzingen voor metabolisme door CYP3A4 in de darmwand. Gelijktijdig gebruik van
geneesmiddelen (inclusief kruidengeneesmiddelen) waarvan bekend is dat zij CYP3A4 remmen of
induceren, kunnen het metabolisme van tacrolimus beïnvloeden en daardoor bloedconcentraties van
tacrolimus verhogen of verlagen. Daarom wordt aanbevolen de tacrolimus bloedconcentratie te volgen
wanneer zulke substanties gelijktijdig worden gebruikt, en zo nodig de dosis tacrolimus zo aan te
passen dat de bloedspiegel onveranderd blijft (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Remmers van het metabolisme
Klinisch is van de hiernavolgende middelen aangetoond dat zij de tacrolimus bloedspiegels verhogen:
Sterke interacties zijn waargenomen met de antimycotica
ketoconazol,
fluconazol,
itraconazol en
voriconazol, het macrolide
erytromycine en HIV proteaseremmers (zoals
ritonavir). Gelijktijdig
gebruik van deze middelen vereist in bijna alle patiënten verlaging van de tacrolimus dosis.
7
0,5 mg, 1 mg, 5 mg hard capsules and 5 mg/ml concentrate for solution for infusion / P 7 of 63
Zwakkere interacties zijn waargenomen met
clotrimazol,
claritromycine, josamycine,
nifedipine,
nicardipine,
diltiazem,
verapamil,
danazol,
ethinylestradiol,
omeprazol en nefazodon.
Op grond van
in vitro studies kunnen de volgende CYP3A4 remmers mogelijk het metabolisme van
tacrolimus beïnvloeden: bromocriptine, cortison, dapsone, ergotamine, gestodeen, lidocaïne,
mefenytoïne,
miconazol,
midazolam, nilvadipine,
norethisteron, kinidine,
tamoxifen,troleandomycine.
Het gebruik van grapefruitsap dient te worden vermeden omdat hiervan bekend is dat het de
bloedspiegel van tacrolimus kan verhogen.
Lansoprazol en cyclosporine kunnen in potentie het CYP3A4-metabolisme van tacrolimus remmen en
daarbij de tacrolimus volbloed-concentraties verhogen.
Inductoren van het metabolisme
Klinisch is van de hiernavolgende middelen aangetoond dat ze de tacrolimus bloedspiegel verlagen:
Sterke interacties zijn waargenomen met
rifampicine, fenytoïne en St. Janskruid (Hypericum
perforatum). Gelijktijdig gebruik van deze middelen vereist in bijna alle patiënten een dosisverhoging
van tacrolimus. Klinisch relevante interacties zijn ook waargenomen met
fenobarbital. Van
onderhoudsdoseringen met corticosteroïden is aangetoond dat ze tacrolimusbloedspiegels verlagen.
Hoge doses
prednisolon of methylprednisolon zoals gebruikt bij de behandeling van een acute
afstotingsperiode kunnen de tacrolimusbloedspiegel zowel verhogen als verlagen.
Carbamazepine, metamizol en
isoniazide kunnen in potentie de tacrolimus bloedspiegels verlagen.
Invloed van tacrolimus op het metabolisme van andere geneesmiddelen
Tacrolimus is een remmer van CYP3A4 en daarom kan bij gelijktijdige toediening van andere door
CYP3A4 gemetaboliseerde geneesmiddelen het metabolisme van deze geneesmiddelen veranderen.
De halfwaardetijd van ciclosporine wordt verlengd bij gelijktijdig gebruik met tacrolimus. Bovendien
kunnen zich synergistische/additieve nefrotoxische effecten voordoen. Daarom is gelijktijdige
toediening van ciclosporine en tacrolimus gecontraïndiceerd en dient voorzichtigheid te worden
betracht bij patiënten die voorheen met ciclosporine werden behandeld (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Tacrolimus verhoogt de plasmaconcentratie van fenytoïne.
Aangezien tacrolimus de klaring van steroïdengebaseerde anticonceptiva kan verminderen en daardoor
tot een verhoogde hormoon blootstelling kan leiden, dient in verband hiermee bijzondere aandacht te
worden geschonken aan de keuze van anticonceptieve maatregelen.
Er is slechts een beperkte hoeveelheid kennis beschikbaar over interacties tussen tacrolimus en
statines. De beschikbare gegevens suggereren dat de farmacokinetiek van statines grotendeels
onveranderd blijft bij gelijktijdige toediening van tacrolimus.
Uit dierstudies blijkt dat tacrolimus de klaring van
fenobarbital en fenazon kan verminderen en
daarmee de halfwaardetijd kan verhogen.
Andere interacties die tot klinisch schadelijke effecten hebben geleid
Gelijktijdig gebruik van tacrolimus met geneesmiddelen waarvan nefrotoxische of neurotoxische
effecten bekend zijn (zoals b.v. met aminoglycosiden, gyraseremmers,
vancomycine,
sulfamethoxazol+
trimethoprim, NSAID's, ganciclovir of
aciclovir) kan deze effecten versterken.
Verhoogde nefrotoxiciteit is waargenomen in combinatie met amfotericine B of
ibuprofen.
Daar tacrolimus in verband wordt gebracht met hyperkaliëmie of eventueel reeds aanwezige
hyperkaliëmie kan verhogen, dient het gebruik van grote hoeveelheden kalium of van kaliumsparende
diuretica (b.v.
amiloride,
triamtereen of
spironolacton) te worden vermeden.
Immunosuppressiva kunnen effect hebben op de reactie op vaccinatie, en vaccinatie gedurende
gebruik van tacrolimus kan minder effectief blijken. Het gebruik van levende, verzwakte vaccins dient
te worden vermeden.
Gegevens over eiwitbinding
Tacrolimus wordt uitgebreid aan plasma-eiwitten gebonden. Er dient rekening te worden gehouden
met mogelijke interacties met andere sterk plasma-eiwit gebonden geneesmiddelen (zoals b.v.
NSAIDs, orale anticoagulantia of orale antidiabetica).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
8
0,5 mg, 1 mg, 5 mg hard capsules and 5 mg/ml concentrate for solution for infusion / P 8 of 63
Uit humane gegevens blijkt dat tacrolimus de placenta kan passeren. Beperkt beschikbare gegevens
van transplantatiepatiënten laat, in vergelijking met andere immunosuppressiva, geen verhoogd risico
op complicaties van het verloop en uitkomst van de zwangerschap bij het gebruik van tacrolimus zien.
Vooralsnog zijn geen andere relevante epidemiologische gegevens bekend. Gezien de noodzaak tot
behandeling kan tacrolimus overwogen worden bij zwangere vrouwen indien er geen veiliger
alternatief beschikbaar is en wanneer de verkregen voordelen opwegen tegen het potentiële risico voor
de foetus. In het geval bij
in utero blootstelling wordt aangeraden de nieuwgeborene te monitoren op
potentiële bijwerkingen van tacrolimus (in het bijzonder effecten op de nieren). Er is risico op
vroeggeboorte (<37 weken) en tevens op hyperkaliëmie bij de nieuwgeborene welke echter spontaan
normaliseert.
Bij ratten en konijnen veroorzaakt tacrolimus embryofoetale toxiciteit bij doses waarbij maternale
toxiciteit optreedt (zie rubriek 5.3). Tacrolimus beïnvloed mannelijke fertiliteit bij ratten (zie rubriek
5.3).
Borstvoeding
Humane gegevens laten zien dat tacrolimus uitgescheiden wordt in de moedermelk. Aangezien
nadelige effecten op pasgeborenen niet kunnen worden uitgesloten, dienen vrouwen die een Prograft
behandeling ondergaan geen borstvoeding te geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Tacrolimus kan
visuele en neurologische stoornissen veroorzaken. Dit effect kan worden versterkt
wanneer Prograft in combinatie met alcohol wordt gebruikt.
4.8 Bijwerkingen
Het bijwerkingenprofiel van immunosuppresiva is vaak moeilijk vast te stellen ten gevolge van de
onderliggende aandoening en het gebruik van meerdere medicijnen.
Veel van de hieronder weergegeven bijwerkingen zijn reversibel en/of reageren op dosisverlaging.
Orale toediening lijkt met minder bijwerkingen te zijn geassocieerd dan intraveneus gebruik. De
hieronder genoemde bijwerkingen zijn gerangschikt naar orgaansysteem en in aflopende volgorde
frequentie van incidentie: Zeer vaak (1/10), Vaak (1/100, <1/10), Soms (1/1.000, <1/100), Zelden
(1/10.000, <1/1.000) en Zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet
worden bepaald).
Hartaandoeningen
Vaak: ischemische
hartziekte,
tachycardie
Soms:
ventriculaire aritmie en hartstilstand, hartfalen, cardiomyopathien, ventriculaire
hypertrofie, supraventriculaire aritmie, hartkloppingen, abnormaal ECG, abnormale
pols en hartslag
Zelden: pericardiale
effusie
Zeer zelden:
abnormaal echocardiogram
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak:
anemie, leukopenie, thrombocytopenie, leukocytose, afwijkende rode bloedcel analyse
Soms:
coagulatiestoornissen, afwijkende coagulatie en bloedings analyse, pancytopenie,
neutropenie
Zelden:
thrombotische thrombocytopenische purpura, hypoprotrombinemie
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
tremor, hoofdpijn
Vaak:
convulsies, verminderd bewustzijn, sensibiliteit- en gevoelsstoornissen, perifere
neuropathie, duizeligheid, verminderd vermogen tot schrijven,
zenuwstelselaandoeningen
Soms:
coma, hersenbloedingen en beroertes, verlamming en parese, encefalopathie, spraak-
en taalstoornissen, amnesie
9
0,5 mg, 1 mg, 5 mg hard capsules and 5 mg/ml concentrate for solution for infusion / P 9 of 63
Zelden:
hypertonie
Zeer zelden:
myasthenie
Oogaandoeningen
Vaak:
wazig zien, fotofobie, oogaandoeningen
Soms:
cataract
Zelden:
blindheid
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vaak:
oorsuizen
Soms:
gehoorsverlies
Zelden:
neuronsensorisch gehoorsverlies
Zeer zelden:
doofheid
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak: dyspnoe,
parenchymale long afwijkingen,
pleurale effusie, faryngitis, hoesten,
neusverstopping en ontstekingen
Soms:
ademhalingsstoornissen, ademhalingswegstoornissen, astma
Zelden
acute respiratoire distress syndroom
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
diarree, misselijkheid
Vaak:
ontstekingsreacties van het maagdarmstelsel, gastrointestinale ulceratie en perforatie,
gastrointestinale bloedingen, stomatitis en zweervorming, ascites, braken,
gastrointestinale en abdominale pijn, tekenen en symptomen van slechte
spijsvertering, constipatie, flatulentie, opgeblazen gevoel en zwelling in de buik,
zachte ontlasting, maagdarm klachten
Soms:
adynamische ileus, peritonitis, acute en chronische pancreatitis, verhoogd
bloedamylase, gastro-oesofageale
reflux ziekte, verstoorde maaglediging
Zelden:
onvolledige ileus, pseudocysten in de pancreas
Nier- en urinewegaandoeningen
Zeer vaak:
nierfunctiestoornissen
Vaak:
nierfalen, acuut nierfalen, oligurie, tubulair necrose, toxische nefropathie, problemen
met urineren, blaas en urethra gerelateerde symptomen
Soms:
anurie, hemolytisch uremisch syndroom
Zeer zelden:
nefropathie, hemorargische cystitis
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak:
pruritis, uitslag, alopecia, acne, toenemend zweten
Soms:
dermatitis, lichtovergevoeligheid
Zelden:
toxische epidermale necrolyse (syndroom van Lyell)
Zeer zelden:
syndroom van Stevens-Johnson
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
gewrichtspijn,
spierkrampen,
pijn in de ledematen, rugpijn
Soms:
gewrichtsklachten
Endocriene aandoeningen
Zelden:
hirsutisme
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak:
hyperglycemie, diabetes mellitus, hyperkaliëmie
Vaak: hypomagnesemie,
hypofosfatemie,
hypokaliemie, hypocalciemie, hyponatremie,
hypervolemie, hyperuricemie, verminderde eetlust, anorexia, metabole acidosis,
hyperlipidemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, andere stoornissen in de
elektrolythuishouding
10
0,5 mg, 1 mg, 5 mg hard capsules and 5 mg/ml concentrate for solution for infusion / P 10 of 63
Soms:
dehydratie, hypoproteïnemie, hyperfosfatemie, hypoglycemie
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zoals bekend bij andere krachtige immunosuppressiva, zijn patiënten die behandeld worden met
tacrolimus tevens regelmatig verhoogd vatbaar voor infecties (viraal, bacterieel, fungaal, protozoaal).
Het verloop van reeds bestaande infecties kan verergeren. Zowel gegeneraliseerde als locale infecties
kunnen voorkomen.
Gevallen van BK virus geassocieerde nefropathie, alsmede JC virus geassocieerde progressieve
multifocale leuko-encefalopathie (PML), zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met
immunosuppressiva, waaronder Prograft.
Letsel, intoxicaties en verrichtingencomplicaties
Vaak:
primaire transplantaat dysfunctie
Er zijn medicatiefouten gemeld, waaronder onbedoelde, ongewilde of zonder toezicht uitgevoerde
substitutie van tacrolimus formuleringen met directe of verlengde afgifte. Er is een aantal aan
medicatiefouten gerelateerde gevallen van transplantaatafstoting gemeld (frequentie kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Patiënten die immunosuppressieve therapie ondergaan lopen een verhoogd risico op maligniteiten.
Zowel benigne als maligne neoplasmata, inclusief EBV-geassocieerde lymfoproliferatieve afwijkingen
en huidmaligniteiten zijn in verband met tacrolimus therapie gerapporteerd.
Bloedvataandoeningen
Zeer vaak:
hypertensie
Vaak:
bloedingen, thromboembolische en ischemische gebeurtenissen, perifeer vasculaire
aandoeningen, vasculair hypotensieve aandoeningen
Soms:
infarct, diep veneuze trombose in het been, shock
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak:
asthenie, koorts, oedeem, pijn en onbehagen, verhoogd alkalische fosfatase in het
bloed, gewichtstoename, verstoorde gewaarwording van de lichaamstemperatuur
Soms:
multi-orgaanfalen, griepachtige verschijnselen, temperatuur intolerantie,
gewaarwording van een drukkend gevoel op de borst, zenuwachtig gevoel, abnormaal
gevoel, verhoogd lactaat dehydrogenase in het bloed, gewichtsafname
Zelden:
dorstig, vallen, strakke borstkas, verminderde mobiliteit, zweren
Zeer zelden:
toename vetweefsel
Immuunsysteemaandoeningen
Allergische- en anafylactische reacties zijn waargenomen bij patiënten die tacrolimus gebruiken (zie
rubriek 4.4).
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
lever enzym en functie afwijkingen, galstuwing en geelzucht, hepatocellulaire schade
en hepatitis, galgangontsteking
Zelden:
trombose van de leverarterie, veno-occlusieve leverziekte
Zeer zelden:
leverfalen, galgang stenose
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms:
pijnlijke menstruatie en uteriene bloedingen
Psychische stoornissen
Zeer vaak:
slapeloosheid
Vaak:
symptomen van angst, verwardheid en desoriëntatie, depressie, depressieve gevoelens,
stemmingsafwijkingen en stemmingswisselingen, nachtmerries, hallucinaties,
geestelijke gestoordheid
Soms: psychotische
aandoening
11
0,5 mg, 1 mg, 5 mg hard capsules and 5 mg/ml concentrate for solution for infusion / P 11 of 63
4.9 Overdosering
Er is weinig ervaring met overdosering. In een enkele gevallen is melding gemaakt van accidentele
overdosering waarbij de volgende verschijnselen werden waargenomen: tremor, hoofdpijn,
misselijkheid en braken, infecties, urticaria, lethargie, verhoogde BUN en verhoogde serumcreatinine
concentraties en verhoogde alanineaminotransferase concentraties.
Een specifiek antidotum voor Prograft therapie is niet beschikbaar. Indien overdosering wordt
vastgesteld, dienen algemene ondersteunende maatregelen en behandeling van de symptomen te
worden uitgevoerd.
Gebaseerd op het hoge moleculaire gewicht, de matige water-oplosbaarheid en sterke erytrocyten en
plasma-eiwit binding is het niet te verwachten dat tacrolimus dialyseerbaar is. Bij patiënten met zeer
hoge tacrolimus plasma concentraties werden hemofiltratie en hemodiafiltratie toegepast, waarbij de
tacrolimus concentraties aanzienlijk verminderd werden. In geval van een orale intoxicatie kan
maagspoelen en/of het gebruik van adsorbentia (zoals geactiveerde kool) van nut zijn als deze kort na
de inname worden gebruikt.
5. FARMACOLOGISCHE
EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische
eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: calcineurine remmers, ATC-code: L04AD02
Werkingsmechanisme en farmacodynamische effecten
De effecten van tacrolimus
spelen zich op moleculair niveau waarschijnlijk af als gevolg van een
binding aan een cytosolisch eiwit (FKBP12), dat verantwoordelijk is voor de intracellulaire
accumulatie van de stof. Het FKBP12-tacrolimus complex wordt specifiek en competitief aan
calcineurine gebonden, dat hierdoor wordt geremd leidend tot de blokkade van de calciumafhankelijke
T-cel signaaloverdracht, hetgeen de transcriptie van een specifieke set lymfokinegenen voorkomt.
Tacrolimus is een zeer krachtig immunosuppressivum, waarvan de werking in zowel
in vitro als
in
vivo experimenten is aangetoond.
Tacrolimus remt in het bijzonder de vorming van cytotoxische lymfocyten, die voornamelijk
verantwoordelijk zijn voor de afstoting van het transplantaat. Tacrolimus onderdrukt zowel de T-cel
activatie en de T-helpercel afhankelijke B-cel proliferatie, als de vorming van lymfokinen (zoals
interleukine -2, -3 en -interferon) en de expressie van de interleukine-2-receptor.
Gepubliceerde gegevens betreffende andere primaire orgaantransplantaties
Prograft heeft zich ontwikkeld tot een geaccepteerde behandeling als primair immunosuppressivum na
pancreas-, long- en darmtransplantatie. In gepubliceerde prospectieve studies is tacrolimus als primair
immunosuppressivum bij ongeveer 175 longtransplantatiepatiënten, 475
pancreastransplantatiepatiënten en 630 darmtransplantatiepatiënten onderzocht. In zijn algemeenheid
is het veiligheidsprofiel, zoals beschreven in deze gepubliceerde studies, vergelijkbaar met dat wat
werd gevonden in de grote studies gedaan bij primaire lever-, nier- en harttransplantatie. De
werkzaamheid van tacrolimus zoals gevonden in de meest omvangrijke studies worden hierna per
indicatie samengevat.
Longtransplantatie
Een interim analyse van een recente multicenter studie omvat 110 patiënten die 1:1 waren
gerandomiseerd op óf tacrolimus óf ciclosporine. Tacrolimus werd gestart als continu intraveneus
infuus met een aanvangsdosering van 0,01 - 0,03 mg/kg/dag en als orale toediening 0,05 - 0,3
mg/kg/dag. In het eerste jaar na transplantatie werd in de tacrolimusgroep in vergelijking met de
ciclosporinegroep, een lagere incidentie van acute rejectie episodes (11,5% vs. 22,6%) en van
chronische rejectie alsmede van bronchiolitis obliterans (2,86% vs. 8,57%) gevonden. De
eenjaarsoverleving bedroeg in de tacrolimusgroep 80,8% en in de ciclosporinegroep 83% (Treede et
al., 3rd ICI San Diego, US, 2004;Abstract 22).
In een gerandomiseerde studie werden 66 patiënten met tacrolimus behandeld en 67 met ciclosporine.
Tacrolimus werd gestart als continu intraveneus infuus met een aanvangsdosering van 0,025
12
0,5 mg, 1 mg, 5 mg hard capsules and 5 mg/ml concentrate for solution for infusion / P 12 of 63
mg/kg/dag en als orale toediening 0,15 mg/kg/dag, waarna de dosering zodanig werd aangepast dat
een dalvolbloedconcentratie van 10 - 20 ng/ml werd bereikt. De eenjaarsoverleving bedroeg in de
tacrolimusgroep 83% en in de ciclosporinegroep 71% en de tweejaarsoverleving resp. 76% en in de
ciclosporinegroep 66%. Acute rejectie episodes per 100 patiëntdagen kwamen numeriek minder voor
in de tacrolimusgroep (0,85 episodes) dan in de ciclosporinegroep (1,09 episodes). Bronchiolitis
obliterans ontwikkelde zich in 21,7% van de patiënten in de tacrolimusgroep tegen 38,0% in de
ciclosporinegroep (p = 0,025). Significant meer met ciclosporine behandelde patiënten (n = 13)
moesten naar tacrolimus worden geconverteerd dan tacrolimus behandelde patiënten naar ciclosporine
(n = 2) (p = 0,02) (van Keenan e.a., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).
In een additionele gerandomiseerde studie in twee centra werden 26 patiënten met tacrolimus
behandeld en 24 met ciclosporine. Tacrolimus werd gestart als continu intraveneus infuus met een
aanvangsdosering van 0,05 mg/kg/dag en als orale toediening 0,1 - 0,3 mg/kg/dag, waarna de dosering
zodanig werd aangepast dat een dalvolbloedconcentratie van 12 - 15 ng/ml werd bereikt. De
eenjaarsoverleving bedroeg in de tacrolimusgroep 73,1% en in de ciclosporinegroep 79,2%. Na 6
maanden en na 1 jaar was de afwezigheid van acute rejectie in de tacrolimusgroep hoger dan in de
ciclosporinegroep (resp. 57,7% vs. 45,8% en 50 % vs. 33,3%) (Treede et al., J Heart Lung Transplant
2001;20:511).
De drie studies tonen een overeenkomstige overleving, terwijl de incidentie van acute rejectie
numeriek lager was met tacrolimus. Tevens werd in een van de studies met tacrolimus een significant
lagere incidentie van bronchiolitis obliterans gevonden.
Pancreastransplantatie
In een multicenter studie werden 205 patiënten ingesloten die een gelijktijdige nier-
pancreastransplantatie ondergingen. Zij werden gerandomiseerd over tacrolimusbehandeling (n = 103)
of ciclosporinebehandeling (n = 102). De orale aanvangsdosering van tacrolimus bedroeg 0,2
mg/kg/dag, waarna de dosering zodanig werd aangepast dat een dalvolbloedconcentratie van 8 -
15 ng/ml op dag 5 werd bereikt en van 5 - 10 ng/ml na 6 maanden. De pancreas overlevingskansen
was na 1 jaar met tacrolimus significant hoger: 91,3% versus 74,5% met ciclosporine (p<0,0005),
terwijl de overlevingskans van het niertransplantaat gelijk was in beide groepen. In totaal werden 34
patiënten van ciclosporine naar tacrolimus geconverteerd, terwijl slechts 6 tacrolimus-behandelde
patiënten een andere immunosuppressieve therapie nodig hadden (Bechstein et al., Transplantation
2004;77:1221).
Dunnedarmtransplantatie
Gepubliceerde klinische ervaring met primair gebruik van Prograft bij dunnedarmtransplantatie van
een onderzoekscentrum toont de overlevingskans van het transplantaat bij 155 patiënten (65 enkel
dunnedarmtransplantatie, 75 lever en dunnedarm en 25 multiorgaan) van 75% na 1 jaar, 54% na 5 jaar
en 42% na 10 jaar bij behandeling met tacrolimus en
prednison. In de beginjaren bedroeg de orale
tacrolimus dosis 0,3 mg/kg/dag. Er was, met het toenemen van de ervaring gedurende 11 jaar een
continue verbetering van het resultaat zichtbaar. Hiertoe droegen diverse innovaties bij, zoals
technieken voor het vroegtijdig opsporen van Epstein-Barr virus (EBV) en CMV infecties,
beenmergboostering, het gebruik van de interleukine-2 antagonist
daclizumab, lagere
aanvangsdoseringen tacrolimus met als doel dalvolbloeddalconcentraties van 10 - 15 ng/ml en meer
recentelijk transplantaatbestraling (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001;234:404).
5.2 Farmacokinetische
eigenschappen
Absorptie
In de mens is aangetoond dat tacrolimus door het gehele maagdarmkanaal kan worden geabsorbeerd.
Na orale toediening van Prograft capsules worden maximale bloedconcentraties (Cmax) van tacrolimus
binnen ongeveer 1 - 3 uur bereikt. In sommige patiënten lijkt tacrolimus continu over een langere
periode geresorbeerd te worden, hetgeen tot een relatief vlak absorptieprofiel leidt. De biologische
beschikbaarheid van tacrolimus ligt tussen de 20% en 25%.
Bij levertransplantatiepatiënten werd bij orale toediening (0,30 mg/kg/dag), binnen gemiddeld drie
dagen in de meerderheid van de patiënten steady state concentraties van Prograft bereikt.
In gezonde vrijwilligers is aangetoond dat Prograft 0,5 mg, Prograft 1 mg en Prograft 5 mg capsules,
hard, bioequivalent zijn wanneer een gelijke dosis wordt toegediend.
De snelheid en mate van absorptie van tacrolimus is het grootst in nuchtere toestand. De aanwezigheid
van voedsel verlaagt zowel de snelheid als de mate van absorptie van tacrolimus, met het meest
13
0,5 mg, 1 mg, 5 mg hard capsules and 5 mg/ml concentrate for solution for infusion / P 13 of 63
uitgesproken effect bij een maaltijd met een hoog vetgehalte. Het effect van een sterk
koolhydraathoudende maaltijd is minder uitgesproken.
Bij stabiele levertransplantatiepatiënten was de orale biologische beschikbaarheid van Prograft
verminderd, indien het werd toegediend na inname van matig vethoudend voedsel (34% calorieën). In
volbloed werd een afname van AUC (27%) en Cmax (50%), en een toename van tmax (173%)
waargenomen.
In een studie met stabiele niertransplantatiepatiënten die direct na een standaard continentaal ontbijt
Prograft capsules kregen toegediend was het effect op de biologische beschikbaarheid minder
uitgesproken. In volbloed werd een afname van AUC (2 tot 12%) en Cmax (15 tot 38%), en een
toename van tmax (38 tot 80%) waargenomen.
Gal stroming heeft geen invloed op de absorptie van Prograft.
Er bestaat een sterke correlatie tussen AUC en volbloed steady state dalconcentraties. Het volgen van
volbloedconcentraties geeft daarom een goed beeld van de totale systemische blootstelling.
Distributie en Eliminatie
In de mens kan de distributie van tacrolimus na intraveneuze infusie als bifasisch worden omschreven.
In de circulatie is tacrolimus in hoge mate aan erytrocyten gebonden; hetgeen resulteert in een
volbloed : plasmaconcentratie distributieverhouding van ongeveer 20 : 1. In plasma is tacrolimus in
hoge mate aan eiwit gebonden (>98,8%), voornamelijk aan serumalbumine en zuur alfa-1-
glycoproteïne.
Tacrolimus heeft een groot verdelingsvolume. Het steady-state distributievolume bedraagt, gebaseerd
op plasmaconcentraties (in gezonde vrijwilligers) circa 1300 l, en gebaseerd op volbloedconcentraties
circa 47,6 l.
Tacrolimus is een substantie met langzame klaring. In gezonde vrijwilligers bedraagt de totale
lichaamsklaring (TLK), gebaseerd op volbloedconcentraties, circa 2,25 l/uur. Bij volwassen lever, nier
en harttransplantatiepatiënten worden waarden van resp. 4,1 l/uur 6,7 l/uur en 3,9 l/uur gevonden. Bij
pediatrische levertransplantatiepatiënten is de TLK ongeveer tweemaal hoger dan die bij volwassen
levertransplantatiepatiënten. Factoren, zoals lage hematocriet- en eiwit-niveaus, resulterend in een
hogere vrije fractie van tacrolimus, of een door corticosteroïden geïnduceerd verhoogd metabolisme
kunnen verantwoordelijk zijn voor de hogere klaring in de fase na de transplantatie.
De halfwaardetijd van tacrolimus is lang en variabel. Bij gezonde vrijwilligers is de gemiddelde
halfwaardetijd ongeveer 43 uur. Bij volwassen en pediatrische levertransplantatiepatiënten is de
gemiddelde halfwaardetijd resp. 11,7 uur en 12,4 uur, vergeleken met 15,6 uur bij volwassen
niertransplantatiepatiënten. De gevonden kortere halfwaardetijden bij transplantatiepatiënten is terug
te voeren op een snellere klaring.
Metabolisme en biotransformatie
Tacrolimus wordt extensief gemetaboliseerd in de lever, primair door cytochroom P450-3A4.
Tacrolimus wordt tevens aanzienlijk gemetaboliseerd in de darmwand. Er zijn meerdere metabolieten
aangetoond. Van slechts één van deze is
in vitro immunosuppressieve activiteit gelijk aan die van
tacrolimus aangetoond. De overige metabolieten hebben slechts zwakke immunosuppressieve
activiteit. Slechts één van de inactieve metabolieten is in de systemische circulatie in lage
concentraties aanwezig. Hierdoor dragen de metabolieten niet bij aan de farmacologische activiteiten
van tacrolimus.
Excretie
Na intraveneuze en orale toediening van 14C-gelabelled tacrolimus blijkt de meeste radioactiviteit met
de faeces te worden uitgescheiden. Ongeveer 2 % van de radioactiviteit werd geëlimineerd in de urine.
Minder dan 1 % van het onveranderde tacrolimus kan in urine en faeces worden teruggevonden
hetgeen erop wijst dat tacrolimus vrijwel geheel wordt gemetaboliseerd voor uitscheiding, met gal als
voornaamste eliminatieroute.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In toxiciteitstudies uitgevoerd met ratten en bavianen waren de nier en pancreas de primair aangedane
organen. Bij ratten werden toxische effecten gevonden op de ogen en de perifere zenuwen.
14
0,5 mg, 1 mg, 5 mg hard capsules and 5 mg/ml concentrate for solution for infusion / P 14 of 63
Reversibele cardiotoxische effecten werden waargenomen bij konijnen na intraveneuze toediening van
tacrolimus.
Bij ratten en konijnen werd embryofoetale toxiciteit waargenomen die zich beperkte tot doses die
significante toxiciteit bij de maternale dieren bewerkstelligde. In ratten werd de vrouwelijke
reproductie inclusief de geboorte beïnvloed bij toxische doses en het nageslacht vertoonde een
gereduceerd geboortegewicht, verminderde levensvatbaarheid en vertraagde groei.
In ratten werd een nadelig effect van tacrolimus op de mannelijke fertiliteit, in de vorm van een
gereduceerd aantal spermacellen en afgenomen bewegelijkheid, waargenomen.
6. FARMACEUTISCHE
GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Prograft 0,5 mg capsules, hard
Capsule inhoud:
Hypromellose Croscarmellosenatrium
Lactosemonohydraat
Magnesiumstearaat
Capsule omhulsel:
Titaandioxide (E 171)
Geel ijzeroxide (E172)
Gelatine
Drukinkt van capsule omhulsel: Schellak, lecithine (soja), simethicon, hydroxypropylcellulose, rood
ijzeroxide (E 172).
Prograft 1 mg capsules, hard
Capsule inhoud:
Hypromellose
Croscarmellosenatrium
Lactosemonohydraat
Magnesiumstearaat
Capsule omhulsel:
Titaandioxide (E 171)
Gelatine
Drukinkt van capsule omhulsel: Schellak, lecithine (soja), simethicon, hydroxypropylcellulose, rood
ijzeroxide (E 172).
Prograft 5 mg capsules, hard
Capsule inhoud:
Hypromellose
Croscarmellosenatrium
Lactosemonohydraat
Magnesiumstearaat
Capsule omhulsel:
Titaandioxide (E 171)
Rood ijzeroxide (E172).
Gelatine
Drukinkt van capsule omhulsel: Schellak, lecithine (soja), simethicon, Titaandioxide (E 171).
15
0,5 mg, 1 mg, 5 mg hard capsules and 5 mg/ml concentrate for solution for infusion / P 15 of 63
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Tacrolimus is niet verenigbaar met PVC. Slangen, spuiten en andere benodigdheden gebruikt bij het
bereiden en toedienen van een suspensie van de Prograft capsule inhoud mogen geen PVC bevatten.
6.3 Houdbaarheid 3 jaar
Na opening van de
aluminium folie verpakking: 1 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Dit geneesmiddel vereist geen speciale bewaartemperatuur.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Capsules dienen onmiddellijk na uitname uit de blisterverpakking te worden ingenomen.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen. Tien capsules per blisterverpakking. Twee, drie, vijf,
zes, negen of tien blisterverpakkingen met vochtabsorberend materiaal in aluminium folie verpakking.
Prograft 0,5 mg capsules, hard
Verpakkingen van 20, 30, 50, 60 en 100 capsules.
Prograft 1 mg capsules, hard
Verpakkingen van 20, 30, 50, 60, 90 en 100 capsules.
Prograft 5 mg capsules, hard
Verpakkingen van 30, 50, 60 en 100 capsules.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instrukties Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Astellas Pharma B.V.
Postbus 108
2350 AC Leiderdorp
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Prograft 1 mg capsules zijn in het register ingeschreven onder RVG 18107.
Prograft 5 mg capsules zijn in het register ingeschreven onder RVG 18108.
Prograft 0,5 mg capsules zijn in het register ingeschreven onder RVG 22236
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Prograft 0,5 mg capsules, hard
Datum van eerste vergunning: 12 juni 1998
Datum van laatste hernieuwing: 27 november 2007
16
0,5 mg, 1 mg, 5 mg hard capsules and 5 mg/ml concentrate for solution for infusion / P 16 of 63
Prograft 1 mg capsules, hard
Datum van eerste vergunning: 9 april 1996
Datum van laatste hernieuwing: 27 november 2007
Prograft 5 mg capsules, hard
Datum van eerste vergunning: 9 april 1996
Datum van laatste hernieuwing: 27 november 2007
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Laatste gedeeltelijke herziening betreft rubriek 4.5: 6 augustus 2010
17
0,5 mg, 1 mg, 5 mg hard capsules and 5 mg/ml concentrate for solution for infusion / P 17 of 63
Printen
Doorsturen