Prothiaden 75, dragees 75 mg
Registratienummer: RVG 09998
SAMENVATTING VAN DE KENMERKEN VAN HET PRODUCT
1
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Prothiaden 75
Prothiaden Mitis 25
2
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Een Prothiaden 75 dragee bevat 75
dosulepinehydrochloride.
Een Prothiaden Mitis 25 capsule bevat 25 mg dosulepinehydrochloride.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1
3
FARMACEUTISCHE VORM
Prothiaden 75:
dragee
Prothiaden Mitis 25:
capsule
4
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
THERAPEUTISCHE INDICATIES
Prothiaden is geschikt voor de behandeling van episodes van depressies in engere zin, in
het bijzonder die met vitale kenmerken.
4.2
DOSERING EN WIJZE VAN TOEDIENING
De behandeling beginnen met 75 mg Prothiaden per dag; deze dosis kan worden gegeven
als één avonddosis of als driemaal daags 25 mg. Als adequate dosering geldt een dagdosis
van 150 mg. Het verdient aanbeveling deze dosering in de eerste twee weken op te
bouwen; ook deze dosering kan als één gift 's avonds worden toegediend.
Voor Prothiaden is tot op heden geen therapeutisch venster van plasmaconcentraties
bekend. Uit studies en uit routinematige bepalingen van plasmaconcentraties is wel
gebleken dat een dosering van 150 mg per dag leidt tot een gemiddelde som van de
concentratie
dosulepine en de belangrijkste metaboliet, northiaden, van 100 tot ca. 200
ng/ml. Er zij echter op gewezen dat de interindividuele variatie in zowel hoogte van de
concentratie als metabolisatiepatroon groot is en dat een goede respons bij lagere
concentraties kan optreden en als voldoende beschouwde concentraties niet gepaard
hoeven te gaan met therapeutisch effect. Ongeveer vier weken na het begin van de
behandeling kan worden beoordeeld of verhoging tot de maximale dagdosering van 225 mg
noodzakelijk is; deze dosering dient gegeven te worden in twee giften: 's morgens 75 mg en
's avonds 150 mg. Wanneer na nog eens 2-4 weken geen respons zichtbaar is, heeft
verdere voortzetting van de behandeling met Prothiaden geen zin. Bij voldoende reactie
moet dezelfde dosering ten minste vier weken worden gehandhaafd. Daarna kan de
dosering over het algemeen geleidelijk worden verminderd, bijvoorbeeld tot de helft, tenzij
de symptomen terugkeren. De behandeling moet bij voorkeur worden voortgezet totdat de
patiënt 4-6 maanden volledig symptoomvrij is. Daarna kan worden uitgeslopen.
Dosering bij bejaarde patiënten
Vanwege de afgenomen klaring bij ouderen en hun grotere gevoeligheid voor met name
anticholinerge bijwerkingen is het raadzaam om met een lagere dosis te starten en de dosis
geleidelijk te verhogen. Zoals voor alle tricyclische antidepressiva geldt, dient de initiële
dosis onder streng medisch toezicht te worden toegediend en voorzichtig te worden
verhoogd (zie ook rubriek 4.4). De aanbevolen dosering is 50-75 mg per dag.
Prothiaden capsules en dragees kunnen het beste met wat water vlak voor of één uur na de
maaltijd worden ingenomen. Na gebruik dient het deksel van de flacon weer zorgvuldig
gesloten te worden.
4.3
CONTRA-INDICATIES
SmPC Prothiaden versie 09062010
(QRD 1.2, 10/2006)
pagina 1 van 7
- overgevoeligheid voor dosulepine of soortgelijke tricyclische antidepressiva of een van
de hulpstoffen.
- acuut
myocardinfarct.
4.4
BIJZONDERE WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGEN BIJ GEBRUIK
Het is noodzakelijk om Prothiaden voorzichtig te doseren en regelmatig strenge controle uit
te oefenen bij patiënten met:
- epilepsie en organisch hersensyndroom
- lever- of nierfunctiestoornissen
- mictiestoornissen (bijv. prostaathypertrofie)
- hartaandoeningen, zoals geleidingsstoornissen, angina pectoris en recent myocardinfarct
in verband met inductie van aritmieën, verlenging van de geleidingstijd e.d.
- lage
bloeddruk
- hyperthyreoïdie
- acuut nauwe-kamerhoekglaucoom, verhoogde intra-oculaire druk
Tevens is het belangrijk onderstaande punten in acht te nemen:
- Psychotische symptomen kunnen verergeren bij patiënten met schizofrene of andere
psychotische stoornissen. Paranoïde gedachten kunnen worden geïntensiveerd.
- Wanneer de depressieve fase van een manisch-depressieve psychose wordt behandeld,
kan deze overgaan in een manische fase.
- In verband met de kans op suïcide, vooral in het begin van de behandeling, moet slechts
een beperkte hoeveelheid medicatie aan de patiënt worden meegegeven.
- Indien zich keelpijn, koorts en symptomen van influenza in de eerste tien weken van de
behandeling voordoen verdient het sterk aanbeveling het bloedbeeld te controleren in
verband met mogelijke agranulocytose.
- Hoewel antidepressiva niet verslavend zijn, kan abrupt afbreken van de behandeling na
langdurige toediening misselijkheid, hoofdpijn en malaise teweegbrengen.
- Oudere patiënten zijn vaak gevoeliger voor antidepressiva, in het bijzonder komen
orthostatische hypotensie en anticholinerge bijwerkingen voor.
Suïcide/suïcidale gedachten of verergering van de aandoening
Depressie wordt geassocieerd met een verhoogd risico op suïcidale gedachten,
zelfverwonding en suïcide (aan suïcide gerelateerde gebeurtenissen). Dit risico blijft bestaan
tot een significante remissie optreedt. Omdat het mogelijk is dat gedurende de eerste paar
weken of langer geen verbetering optreedt, moeten patiënten zeer goed gevolgd worden tot
een dergelijke verbetering wel optreedt. Het is algemene klinische ervaring dat het risico op
suïcide in de vroege stadia van het herstel kan toenemen.
Van patiënten met een voorgeschiedenis van aan suïcide gerelateerde gebeurtenissen, of
patiënten die voorafgaand aan het begin van de behandeling een significante mate van
suïcidale ideeën vertonen, is bekend dat ze een groter risico lopen op het ontwikkelen van
suïcidale gedachten of suïcidepogingen en deze patiënten moeten tijdens de behandeling
zeer goed gevolgd worden. Een meta-analyse van placebo-gecontroleerde klinische
onderzoeken naar antidepressiva bij volwassen
patiënten met psychiatrische stoornissen toonde een toegenomen risico op suïcidaal gedrag
bij het gebruik van antidepressiva aan vergeleken met placebo bij patiënten jonger dan 25
jaar oud.
Patiënten, in het bijzonder hoog-risico patiënten, dienen nauwkeurig gevolgd te worden
tijdens behandeling met deze geneesmiddelen, in het bijzonder in het begin van de
behandeling en na dosisaanpassingen. Patiënten (en zorgverleners van patiënten) moeten
op de hoogte worden gebracht van de noodzaak om te letten op elke klinische verergering,
suïcidaal gedrag of suïcidale gedachten en ongewone gedragsveranderingen en de
noodzaak om onmiddellijk medisch advies in te winnen als deze symptomen zich voordoen.
SmPC Prothiaden versie 09062010
(QRD 1.2, 10/2006)
pagina 2 van 7
Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar
Dosulepinehydrochloride dient niet te worden gebruikt voor de behandeling van depressie bij
kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Studies bij depressie in deze leeftijdsgroep lieten geen gunstig effect zien voor de
therapeutische klasse van tricyclische antidepressiva. Studies met andere klassen
antidepressiva (SSRI's en SNRI's) hebben een risico op suïcide neigingen, zelfbeschadiging
en vijandigheid aangetoond dat was gerelateerd aan deze stoffen. Dit risico kan niet worden
uitgesloten voor dosulepinehydrochloride.
Ook is dosulepinehydrochloride geassocieerd met het risico op cardiovasculaire
bijwerkingen in alle leeftijdsgroepen. Daarnaast ontbreken lange-termijn
veiligheidsgegevens bij kinderen en adolescenten over groei,maturatie en cognitieve en
gedragsontwikkeling (zie rubriek 4.8 Bijwerkingen en rubriek 4.9 Overdosering).
4.5
INTERACTIES MET ANDERE GENEESMIDDELEN EN ANDERE VORMEN VAN
INTERACTIE
De sedatieve werking van antipsychotica, hypnotica, sedativa en anxiolytica, antihistaminica
en alcohol wordt versterkt, evenals de effecten van parasympathicolytica.
Alcohol dient te worden vermeden. De dosering van de genoemde geneesmiddelen dient in
voorkomende gevallen te worden verlaagd.
De tricyclische antidepressiva hebben eigenschappen van klasse I anti-aritmica.
Voorzichtigheid is geboden bij combinatie met anti-aritmica van deze klasse, bèta-blokkers
of calciumantagonisten (calciuminstroomblokkerende middelen, met name
verapamil)
vanwege een potentiërend effect op de AV-geleidingstijd en negatieve inotropie. Bij
combinatie met klasse I anti-aritmica en gelijktijdig kalium-uitdrijvende diuretica dient men
bedacht te zijn op een vertragend effect op de QT-tijd. De serumkaliumconcentratie dient
hierbij binnen normale grenzen te worden gehouden.
De bloeddrukverlagende werking van centraal werkende antihypertensiva, zoals
methyldopa en
clonidine (ook reserpine), kan worden verminderd.
Orale anticonceptiva, fenytoïne,
carbamazepine en barbituraten induceren door hun effect
op de lever een versnelling van het metabolisme van de antidepressiva. Anderzijds remmen
o.a.
cimetidine en een aantal antipsychotica dit metabolisme.
Antidepressiva kunnen in combinatie met thyreomimetica aanleiding geven tot
verschijnselen van hyperthyreoïdie. Overigens kunnen thyreomimetica het antidepressieve
effect versterken.
Het metabolisme van levodopa in de darm wordt versneld, mogelijk door vertraging van de
peristaltiek.
Tricyclische antidepressiva moeten bij voorkeur niet worden gecombineerd met MAO-
remmers vanwege het gevaar van interacties. Het gevaar bestaat hiervoor tot ongeveer 14
dagen na het staken van de behandeling met een MAO-remmer.
4.6
ZWANGERSCHAP EN BORSTVOEDING
Zwangerschap
Over gebruik van dosulepine in de zwangerschap bij de mens bestaan onvoldoende
gegevens om de mogelijke schadelijkheid te beoordelen. Er zijn tot dusver geen
aanwijzingen voor schadelijkheid bij dierproeven. Bij chronisch gebruik en na toediening In
de laatste weken kunnen neonatale onthoudingsverschijnselen optreden (zoals
ademhalingsstoornissen, lethargie, kolieken, verhoogde prikkelbaarheid, hypotonie of
hypertonie en tremor/spasmen/convulsies). In de tweede helft van de zwangerschap dienen
de maternale plasmaconcentraties regelmatig te worden gecontroleerd in verband met een
veranderende farmacokinetiek. Prothiaden dient alleen tijdens de zwangerschap te worden
gebruikt op strikte indicatie.
Borstvoeding
SmPC Prothiaden versie 09062010
(QRD 1.2, 10/2006)
pagina 3 van 7
Dosulepine gaat in kleine hoeveelheden over in de moedermelk. Nadelige effecten voor de
zuigeling zijn niet bekend. Prothiaden dient alleen tijdens de borstvoeding te worden
gebruikt op strikte indicatie.
4.7
BEÏNVLOEDING VAN DE RIJVAARDIGHEID EN VAN HET VERMOGEN OM MACHINES
TE BEDIENEN
Een beïnvloeding is niet geheel uitgesloten, aangezien sedatie kan optreden.
4.8
BIJWERKINGEN
Bijwerkingen kunnen voorkomen in de volgende frequenties:
Zeer vaak: > 1/10
Vaak: > 1/100, < 1/10
Soms: > 1/1.000, < 1/100
Zelden: > 1/10.000, < 1/1.000
Zeer zelden: <1/10.000, met inbegrip van meldingen van geïsoleerde gevallen.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De volgende bijwerkingen zijn gemeld:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Bloedbeeldafwijkingen, zoals eosinofilie en leukopenie, soms beenmergdepressie en
agranulocytose.
Endocriene aandoeningen
Zeer zelden: onvoldoende productie van antidiuretisch hormoon (ADH).
Psychische stoornissen
Verwardheid, agitatie, soms overgaand in delier of centraal anticholinerg syndroom;
paralytische ileus, hiatus hernia, psychosen inclusief manische reacties, agressieve
uitbarstingen, verergering van wanen en expressieve afasie. Er zijn gevallen van suïcidale
ideevorming en suïcidaal gedrag gemeld tijdens de behandeling met dosulepine of vlak na
het stoppen van de behandeling (zie rubriek 4.4).
Zenuwstelselaandoeningen
Tremor, slaperigheid, convulsies, myoclonus, sufheid, sedatie, hoofdpijn.
Oogaandoeningen
Soms: glaucoom.
Hartaandoeningen
Palpitaties, ECG-afwijkingen,
Soms: tachycardie, hartritmestoornissen, hartblok, verminderde contractiliteit
Bloedvataandoeningen
Duizeligheid, orthostatische hypotensie
Maagdarmstelselaandoeningen
Obstipatie, misselijkheid, braken, spasmen
Lever- en galaandoeningen
Diffuse verhoging van leverenzymen, soms intrahepatische cholestase, hepatitis (inclusief
veranderde leverfunctie), cholestatische geelzucht.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Transpiratie, exantheem en andere allergische huidreacties.
SmPC Prothiaden versie 09062010
(QRD 1.2, 10/2006)
pagina 4 van 7
Nier- en urinewegaandoeningen
Mictiestoornissen, soms overgaand in volledige urine-retentie.
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Erectie- en ejaculatiestoornissen, verminderde potentie, bij vrouwen vertraagd orgasme
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: atropine-achtige verschijnselen als droge mond, visus- en accommodatiestoornissen,
tachycardie, obstipatie en urineretentie. Deze verschijnselen treden voornamelijk op aan het
begin van de behandeling, maar nemen gewoonlijk af bij voortzetting van de behandeling.
Gewichtstoename.
Een aantal verschijnselen kan ook een symptoom van een depressie zijn, zoals geremdheid,
droge mond, obstipatie, tremor en duizeligheid.
Onttrekkingsverschijnselen kunnen voorkomen na het abrupt discontinueren van tricyclische
therapie en bestaan uit slapeloosheid, geïrriteerdheid en overmatige transpiratie.
Vergelijkbare symptomen zijn ook gerapporteerd bij neonaten van wie de moeder tijdens het
derde trimester van de zwangerschap met tricyclische antidepressiva werd behandeld (zie
ook rubriek 4.6).
Klasse-effecten
Epidemiologische studies, voornamelijk bij patiënten van 50 jaar en ouder, laten bij patiënten
die SSRls en TCAs krijgen een hoger risico op botfracturen zien. Het mechanisme dat dit
hogere risico veroorzaakt is onbekend.
4.9
OVERDOSERING
Symptomen Opwinding, rusteloosheid, hallucinaties, ataxie, dysartrie, tonisch-clonische krampen
(convulsies), gevolgd door een zich snel ontwikkelend coma. Hypo- of hyperreflexie.
Ademhalingsdepressie, hypoxie, hypo- of hyperthermie, hypotensie. Anticholinerge effecten:
mydriasis, droge warme huid, droge slijmvliezen, verminderde darmperistaltiek,
urineretentie, tachycardie. Daarnaast kunnen ernstige cardiale symptomen optreden, zoals
supraventriculaire ritmestoornissen, geleidingsstoornissen en afname van de contractiliteit
met als mogelijk gevolg cardiogene shock.
De klachten zijn gewoonlijk maximaal na 24 uur verdwenen, maar zij kunnen 4 tot 6 dagen
blijven bestaan, vooral wanneer de resorptie is vertraagd door een verminderde
darmperistaltiek.
Behandeling In verband met de ernst van de intoxicatie is opname noodzakelijk op een intensive care-
afdeling.
Indien mogelijk de patiënt laten braken, gevolgd door toediening van geactiveerde kool en
een osmotisch werkend laxans (zoals natriumsulfaat). Maagspoelen kan ook langer dan 12
uur na inname nog zinvol zijn. Bij gedaald bewustzijn eerst intuberen. Daarna geactiveerde
kool en een osmotisch werkend laxans in de maag achterlaten. In verband met de entero-
enterale kringloop kan de toediening van geactiveerde kool regelmatig worden herhaald. De
behandeling is verder symptomatisch en ondersteunend. Indien nodig kan dopamine of
isoprenaline worden gegeven.
Toediening van lidocaïne of
propranolol bij ectopische ritmestoornissen kan gevaarlijk zijn,
aangezien bij latere progressie van de intoxicatie een derdegraads AV-blok kan ontstaan.
De patiënt kan dan overlijden ten gevolge van onderdrukking van ectopische foci. Alleen bij
zeer ernstige ritmestoornissen kunnen anti-aritmica worden toegepast. Aangezien
fysostigmine de kans op het optreden van convulsies verhoogt, wordt het gebruik hiervan
ontraden. Bij convulsies kan
diazepam worden toegediend. Hemodialyse en geforceerde
SmPC Prothiaden versie 09062010
(QRD 1.2, 10/2006)
pagina 5 van 7
diurese zijn niet zinvol, aangezien tricyclische antidepressiva o.a. een zeer groot
verdelingsvolume hebben.
5
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
FARMACODYNAMISCHE EIGENSCHAPPEN
Dosulepine remt de heropname van de mono-aminen
noradrenaline, serotonine en in
mindere mate dopamine. In dierexperimenteel onderzoek is gebleken dat de verhoogde
concentratie
noradrenaline en serotonine in de hersenen leiden tot zgn. down-regulation van
de betrokken receptoren. De belangrijkste actieve metaboliet desmethyldosulepine
(northiaden) remt voornamelijk de heropname van noradrenaline. De overige twee
metabolieten, dosulepinesulfoxide en northiadensulfoxide bezitten minder activiteit.
Dosulepine heeft affiniteit voor diverse centrale receptoren; de histamine -1-, de muscarine-
en de alfa-1- adrenerge receptor; voor de laatste is de affiniteit echter zwak. De
antihistaminerge werking is verantwoordelijk voor sedatie, de affiniteit voor de muscarine-
receptor verklaart de anticholinerge bijwerkingen.
Algemeen Dit middel kan worden aangewend ter behandeling van een episode van een depressie in
engere zin. Aanwezigheid van vitale kenmerken, zoals anhedonie, psychomotorische
remming, doorslaapstoornissen (vroeg ontwaken) en gewichtsverlies, vergroten de kans op
een positieve respons. Overige vitale kenmerken zijn: interesseverlies, suïcidale gedachten
en dagschommeling ('s avonds een betere stemming dan 's morgens). De werking begint
over het algemeen pas na 1-2 weken merkbaar te worden.
5.2
FARMACOKINETISCHE EIGENSCHAPPEN
Dosulepine wordt goed uit het maagdarmkanaal opgenomen maar ondergaat een uitgebreid
eerste passage metabolisme in de lever. Uitgaande van volledige absorptie wordt de
biologische beschikbaarheid geschat op 30%.
Piekplasmaconcentraties van dosulepine worden binnen 2 tot 4 uur bereikt; de hoogte ervan
verloopt evenredig met de toegediende dosis, maar zoals met andere tricyclische
antidepressiva bestaat er een zeer grote interindividuele variabiliteit. In enkele studies zijn
gemiddelde steady-state plasmaconcentraties gevonden van 66 tot 87 ng/ml voor
dosulepine en van 17 tot 31 ng/ml voor northiaden bij een eenmaal daagse dosering van
150 mg. De variatie is echter zeer groot. De belangrijkste metabole omzettingen zijn N-
demethylering en S-oxidatie. Van de drie belangrijkste metabolieten (northiaden, het
sulfoxide hiervan en dosulepinesulfoxide) is glucuronidering bekend. De belangrijkste
eliminatie-route is de renale; een klein gedeelte wordt via de faeces uitgescheiden.
De terminale eliminatiehalfwaardetijd van de moederstof varieert tussen de 14 en 24 uur,
van northiaden tussen de 35 en 50 uur. In onderzoek bij bejaarde vrijwilligers is
aangetoond dat de eliminatiehalfwaardetijd significant verlengd is. Zoals bij alle
geneesmiddelen uit deze klasse is het verdelingsvolume groot, gevonden waarde variëren
tussen 11 en 78 l/kg.
5.3
GEGEVENS UIT HET PREKLINISCH VEILIGHEIDSONDERZOEK
Geen bijzonderheden.
6
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Prothiaden 75 bevat sucrose, calciumfosfaat, magnesiumstearaat, maïszetmeel, opalux (met
onder andere: titaandioxide (E 171)), povidon, talk,
glucose en carnaubawas.
Prothiaden Mitis 25 bevat, gelatine, titaandioxide (E 171), opacode (met onder andere:
ijzeroxide (E 172)), lactose, maïszetmeel en magnesiumstearaat.
SmPC Prothiaden versie 09062010
(QRD 1.2, 10/2006)
pagina 6 van 7
6.2
GEVALLEN VAN ONVERENIGBAARHEID
Er zijn tot nu toe geen onverenigbaarheden met Prothiaden bekend.
6.3
HOUDBAARHEID
Prothiaden capsules zijn 3 jaar houdbaar in flacon en 5 jaar in stripverpakking. De dragees
zijn 3 jaar houdbaar. De uiterste gebruiksdatum is op de verpakking aangegeven. Op de
strips treft U aan Exp., gevolgd door enkele getallen. Exp. betekent: Niet te gebruiken na. De
getallen geven de maand en het jaar aan.
6.4
SPECIALE VOORZORGSMAATREGELEN BIJ BEWAREN
De dragees en capsules dienen niet boven 25°C te worden bewaard.
6.5
AARD EN INHOUD VAN DE VERPAKKING
Prothiaden 75:
-
doosje met 30 witte dragees in doordrukstrips.
- EAV met 50 witte dragees in doordrukstrips.
Prothiaden Mitis 25:
- flacon met 30 capsules.
- EAV met 50 capsules in doordrukstrips.
- doosje met 30 capsules in doordrukstrips.
De capsules hebben de opdruk P25.
6.6
SPECIALE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
TEOFARMA S.r.l.
Via F.lli Cervi, 8
I-27010 Valle Salimbene (PV)
Italië
Tel. 0039 0382 422008
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Prothiaden 75: in het register ingeschreven onder RVG 09998.
Prothiaden Mitis 25: in het register ingeschreven onder RVG 09997.
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE
VERGUNNING
5 oktober 1983
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedeeltelijke herziening rubriek 4.4 & 4.8: 17 maart 2008
Laatste gedeeltelijke herziening rubriek 4.8: 11 juni 2010
SmPC Prothiaden versie 09062010
(QRD 1.2, 10/2006)
pagina 7 van 7
Printen
Doorsturen