Prozac 20 mg dispergeerbare tabletten, dispergeerbare tabletten
Registratienummer: RVG 19429
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Prozac 20 mg dispergeerbare tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat
fluoxetine hydrochloride overeenkomend met 20mg
fluoxetine.
Hulpstoffen: iedere tablet bevat 6,71 mg sorbitol.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie Rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE
VORM
Dispergeerbare tabletten.
De tabletten zijn wit, uitgerekt, zonder laagje en met breukgleuf, gegraveerd met `4400'.
De tablet kan in gelijke helften verdeeld worden.
4. KLINISCHE
GEGEVENS
4.1. Therapeutische
indicaties
Volwassenen
Ernstige depressieve episoden.
Obsessieve-compulsieve stoornis.
Boulimia nervosa: Prozac is geïndiceerd als aanvulling op psychotherapie voor het verminderen van
eetbuien en purgeergedrag.
Kinderen en adolescenten van 8 jaar en ouder:
Matige tot ernstige depressieve episoden, indien de depressie niet verbetert na 4-6 sessies
psychotherapie. Antidepressieve medicatie dient alleen aan een kind of een jong persoon met matige
tot ernstige depressie gegeven te worden indien gecombineerd met gelijktijdige psychotherapie.
4.2. Dosering en wijze van toediening
Uitsluitend bestemd voor orale toediening.
Ernstige depressieve episoden
Volwassenen en ouderen:
De aanbevolen dosis is 20 mg per dag. De dosering dient 3-4 weken na aanvang van de behandeling
geëvalueerd en zo nodig bijgesteld te worden. Daarna dient de dosering zo nodig bijgesteld te worden
indien het klinisch noodzakelijk wordt geacht. Hoewel bij hogere doseringen het risico van
bijwerkingen toeneemt, kan bij het uitblijven van respons op de 20 mg dosering, een geleidelijke
dosisverhoging tot een maximum van 60 mg worden overwogen (zie Rubriek 5.1 Farmacodynamische
eigenschappen). Dosisaanpassingen moeten zorgvuldig op de individuele patiënt worden afgestemd,
zodat de patiënt op een zo laag mogelijke effectieve dosering kan worden gehouden.
Bij patiënten met depressie dient behandeling tenminste 6 maanden te worden voortgezet om er zeker
van te zijn dat zij vrij zijn van symptomen.
Obsessieve-compulsieve stoornis
Volwassenen en ouderen: de aanbevolen dosis is 20 mg per dag. Hoewel het risico van bijwerkingen
toeneemt bij hogere doseringen dan 20mg/dag kan bij sommige patiënten met onvoldoende respons op
de 20 mg, na twee weken een geleidelijke dosisverhoging worden overwogen tot een maximum van 60
mg.
Indien binnen 10 weken geen verbetering wordt waargenomen, moet de behandeling met fluoxetine
worden heroverwogen. Na het bereiken van een goede therapeutische respons kan de behandeling
worden voortgezet met een op de individuele patiënt afgestemde dosering. Hoewel systematische
onderzoeken naar het antwoord op de vraag hoe lang behandeling met fluoxetine moet worden
voortgezet ontbreken, is obsessieve-compulsieve stoornis (OCD) een chronische aandoening en is het
redelijk, voortzetting na 10 weken te overwegen bij patiënten die responderen. Dosisaanpassingen
moeten zorgvuldig op de individuele patiënt worden afgestemd, zodat de patiënt op een zo laag
mogelijke effectieve dosering kan worden gehouden. De behandelingsbehoefte moet met regelmaat
opnieuw worden bepaald. Sommige artsen zijn voorstander van gelijktijdige toepassing van
gedragspsychotherapie bij patiënten die goed op farmacotherapie reageren.
De werkzaamheid op langere termijn (meer dan 24 weken) is bij OCD niet vastgesteld.
Boulimia nervosa - Volwassenen en ouderen: Een dosis van 60 mg per dag wordt aanbevolen.
De werkzaamheid op langere termijn (meer dan 3 maanden) is bij boulimia nervosa niet vastgesteld.
Volwassenen- Alle indicaties: De aanbevolen dosis kan worden verhoogd of verlaagd. Naar
doseringen hoger dan 80 mg per dag is geen systematisch onderzoek verricht.
Fluoxetine kan als een enkele dosis per dag of verdeeld over meerdere doses worden toegediend en
kan tijdens of tussen de maaltijden worden ingenomen.
Na beëindiging van de toediening blijven actieve bestanddelen van het geneesmiddel nog wekenlang
in het lichaam aanwezig. Men dient dit bij aanvang of beëindiging van de behandeling in ogenschouw
te nemen.
Kinderen en adolescenten van 8 jaar en ouder (Matige tot ernstige depressieve episoden):
De behandeling dient gestart en gevolgd te worden onder specialistische supervisie. De aanvangsdosis
is 10 mg/dag. Dosisaanpassingen dienen voorzichtig te gebeuren, op individuele basis, om de laagst
effectieve dosering voor de patiënt te behouden.
Na één tot twee weken kan de dosering verhoogd worden naar 20 mg/dag. Er is minimale ervaring van
klinisch onderzoek met dagelijkse doseringen hoger dan 20 mg. Er zijn beperkte gegevens bekend van
behandelingen langer dan 9 weken.
Kinderen met een laag gewicht:
Door de hogere plasma spiegels bij kinderen met een laag gewicht kan het therapeutisch effect met een
lagere dosering bereikt worden (zie Rubriek 5.2).
Voor kinderen die reageren op de behandeling dient de noodzaak voor behandeling herzien te worden
na 6 maanden. Indien geen klinisch voordeel is bereikt binnen 9 weken, dient de behandeling te
worden heroverwogen
Ouderen: Bij verhoging van de dosis is voorzichtigheid geboden en de dagelijkse dosis dient in het
algemeen de 40 mg niet te overschrijden. De maximale aanbevolen dosis bedraagt 60 mg per dag.
Men dient een lagere of minder frequente dosis (bijv. om de dag 20 mg) te overwegen bij patiënten
met leverfunctiestoornissen (zie 5.2 Farmacokinetische gegevens) of bij patiënten bij wie gelijktijdige
toediening van andere geneesmiddelen het risico van interactie met Prozac (zie 4.5 Interacties) in zich
bergt.
Onthoudingsverschijnselen gezien na staken van Prozac: Abrupt staken dient vermeden te worden.
Indien de behandeling met Prozac wordt stopgezet dient de dosering geleidelijk over een periode van
tenminste één tot twee weken verlaagd te worden om het risico op onthoudingsverschijnselen te
verminderen (zie Rubriek 4.4 `Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik' en Rubriek 4.8
`Bijwerkingen'). Indien onverdraagbare symptomen optreden na een afname van de dosis of na staken
van de behandeling, kan hervatting van de laatst voorgeschreven dosis overwogen worden. Vervolgens
kan de arts doorgaan met verlaging van de dosis, maar dan geleidelijker.
4.3. Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor fluoxetine of voor één van de hulpstoffen.
Monoamine-oxidaseremmers:
Er zijn gevallen van ernstige en soms fatale reacties gemeld bij
patiënten bij wie een selectieve serotonine-heropnameremmer (SSRI) werd toegediend in combinatie
met een monoamine-oxidaseremmer (MAOI) en bij patiënten bij wie medicatie met een SSRI recent is
gestaakt en vervangen door medicatie met een MAOI. Een behandeling met fluoxetine kan pas worden
aangevangen twee weken nadat medicatie met een irreversibele MAOI is gestaakt.
In sommige gevallen werden symptomen waargenomen gelijkend op het serotoninesyndroom (dat op
zijn beurt gelijkenis vertoont met het maligne neuroleptisch syndroom en als zodanig kan worden
gediagnosticeerd). Bij patiënten die dergelijke reacties ondervinden kunnen cyproheptadine of
dantroleen een gunstige invloed hebben. Enkele symptomen van medicinale interactie met een MAOI
zijn: hyperthermie, stijfheid, myoclonus, autonome instabiliteit, soms met snelle fluctuatie van
levensfuncties, veranderingen in de mentale gesteldheid, zoals verwardheid, geïrriteerdheid en
extreme agitatie die zich kan ontwikkelen tot delirium en coma.
Daarom is fluoxetine gecontra-indiceerd in combinatie met een niet-selectieve MAOI. Ook hier
moeten na het beëindigen van een behandeling met fluoxetine ten minste 5 weken verstrijken voordat
met een MAOI kan worden begonnen. Indien fluoxetine chronisch en/of in een hoge dosering is
voorgeschreven, moet worden overwogen dit interval te verlengen.
De combinatie van fluoxetine met een reversibele MAOI (bijvoorbeeld
moclobemide) wordt afgeraden.
Na beëindiging van medicatie met een reversibele MAOI kan behandeling met fluoxetine de
daaropvolgende dag worden aangevangen.
4.4. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Waarschuwingen
Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar
In klinische studies werden suïcidaal gedrag (zelfmoordpogingen en zelfmoordgedachten) en
vijandigheid (voornamelijk agressie, oppositioneel gedrag en woede) vaker waargenomen bij kinderen
en adolescenten die behandeld werden met antidepressiva dan bij degenen die behandeld werden met
placebo. Prozac dient alleen gebruikt te worden bij kinderen en adolescenten tussen 8 en 18 jaar voor
de behandeling van matige tot ernstige depressie en het dient niet toegepast te worden voor andere
indicaties. Indien, op grond van een klinische noodzaak, een besluit wordt genomen om te behandelen,
dan dient de patiënt zorgvuldig gecontroleerd te worden op het optreden van suïcidale symptomen.
Daarnaast zijn er slechts weinig langetermijn veiligheidsgegevens bekend bij kinderen en adolescenten
inbegrepen gegevens over groei, sexuele rijping en cognitieve, emotionele en gedragsontwikkeling
(zie Rubriek 5.3).
In een 19 weken durend klinisch onderzoek werd een afgenomen lengtegroei en een afname van de
gewichtstoename gezien bij kinderen en adolescenten behandeld met fluoxetine (zie Rubriek 4.8). Het
is niet vastgesteld of er een effect is op het bereiken van normale volwassenen lengte. Een mogelijke
vertraging van de puberteit kan niet uitgesloten worden (zie Rubriek 5.3 en 4.8). Groei en puberteit
ontwikkeling (lengte, gewicht en TANNER
stadium) dienen daarom gevolgd te worden tijdens en na
behandeling met fluoxetine. Indien één van beide vertraagd is, dient verwijzing naar een kinderarts
overwogen te worden.
In klinisch onderzoek met kinderen is manie en hypomanie vaak gemeld (zie Rubriek 4.8). Daarom is
regelmatig onderzoek voor het optreden van manie/hypomanie aanbevolen. Fluoxetine dient gestaakt
te worden bij iedere patiënt die in een manische fase raakt.
Het is van belang dat de voorschrijver zorgvuldig de risico's en voordelen van de behandeling
bespreekt met het kind/adolescent en/of de ouders.
Huiduitslag en overgevoeligheidsreacties: Gemeld zijn: huiduitslag, anafylactoïde reacties en
progressieve systemische reacties, soms ernstig (aan de huid, nieren, lever of longen). Indien
huiduitslag of andere overgevoeligheidsverschijnselen worden waargenomen waarvoor geen andere
etiologie kan worden vastgesteld, moet de behandeling met fluoxetine worden gestaakt.
Voorzorgsmaatregelen
Convulsies: Convulsies vormen bij het gebruik van antidepressiva een risicofactor. Daarom moet
behandeling met fluoxetine, evenals bij andere antidepressiva het geval is, bij patiënten met een
voorgeschiedenis van convulsies met omzichtigheid worden aangevangen. De behandeling moet
worden gestaakt indien zich bij een patiënt convulsies ontwikkelen of indien de frequentie van
convulsies toeneemt. Het gebruik van fluoxetine moet worden vermeden bij patiënten met instabiele
epilepsie, en patiënten met beheersbare epilepsieklachten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd.
Manie: Bij patiënten met een voorgeschiedenis van manie/hypomanie moeten antidepressiva met
omzichtigheid worden gebruikt. Zoals bij alle antidepressiva het geval is, moet medicatie met
fluoxetine worden gestaakt indien een patiënt in een manische fase geraakt.
Lever-/nierfunctie: Fluoxetine wordt uitgebreid gemetaboliseerd door de lever en wordt door de nieren
uitgescheiden. Bij patiënten met een significante leverdysfunctie wordt een lagere dosering dan 20mg
per dag, bijvoorbeeld toediening om de dag (bijvoorbeeld iedere tweede dag), aanbevolen. Bij aan
dialysebehandeling onderworpen patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen (glomerulatiesnelheid <
10 ml/min) is, na toediening van 20 mg fluoxetine per dag gedurende 2 maanden, geen verschil
waargenomen in de plasmaniveaus van fluoxetine of norfluoxetine in vergelijking met
controlepatiënten met een normale nierfunctie.
Hartaandoeningen: In ECG's afgenomen bij 312 patiënten die in dubbelblinde klinische onderzoeken
fluoxetine kregen toegediend, zijn geen tot hartblock leidende geleidingsafwijkingen waargenomen.
De klinische ervaring bij acute hartstoornissen is echter beperkt. Daarom is omzichtigheid aan te
raden.
Gewichtsverlies: Bij patiënten die fluoxetine gebruiken kan gewichtsverlies optreden. Gewoonlijk
blijft de mate hiervan echter in verhouding met het lichaamsgewicht bij aanvang van de behandeling.
Diabetes: Bij diabetespatiënten kan behandeling met een SSRI invloed hebben op de glykemische
regulatie. Tijdens therapie met fluoxetine is hypoglykemie waargenomen en na het staken van de
therapie heeft zich bij diabetespatiënten hyperglykemie ontwikkeld. Het kan noodzakelijk zijn, de
dosering van
insuline en/of orale hypoglycaemica aan te passen.
Suïcide/suïcidale gedachten: Depressie wordt geassocieerd met een verhoogd risico op suïcidale
gedachten, zelfverwonding en suïcide (aan suïcide gerelateerde gebeurtenissen). Dit risico blijft
bestaan tot een significante remissie optreedt. Omdat het mogelijk is dat gedurende de eerste paar
weken of langer geen verbetering optreedt, moeten patiënten zeer goed gevolgd worden tot een
dergelijke verbetering wel optreedt. Het is algemene klinische ervaring dat het risico op suïcide in de
vroege stadia van het herstel kan toenemen.
Andere psychiatrische condities waarvoor Prozac wordt voorgeschreven kunnen ook geassocieerd
worden met een toegenomen risico op aan suïcide gerelateerde gebeurtenissen. Bovendien kunnen
deze condities comorbide zijn met episodes van depressie in engere zin. Dezelfde
voorzorgsmaatregelen die in acht worden genomen bij de behandeling van patiënten met ernstige
depressieve stoornis moeten daarom in acht worden genomen bij de behandeling van patiënten met
andere psychiatrische aandoeningen.
Van patiënten met een voorgeschiedenis van aan suïcide gerelateerde gebeurtenissen, of patiënten die
voorafgaand aan het begin van de behandeling een significante mate van suïcidale ideeën vertonen, is
bekend dat ze een groter risico lopen op het ontwikkelen van suïcidale gedachten of suïcidepogingen
en deze patiënten moeten tijdens de behandeling zeer goed gevolgd worden. Een meta-analyse van
placebogecontroleerde klinische onderzoeken naar antidepressiva bij volwassen patiënten met
psychiatrische stoornissen toonde een toegenomen risico op suïcidaal gedrag bij het gebruik van
antidepressiva aan vergeleken met placebo bij patiënten jonger dan 25 jaar oud.
Patiënten, in het bijzonder hoogrisico patiënten, dienen nauwkeurig gevolgd te worden tijdens
behandeling met deze geneesmiddelen, in het bijzonder in het begin van de behandeling en na
dosisaanpassingen. Patiënten (en verzorgers van patiënten) moeten op de hoogte worden gebracht van
de noodzaak om te letten op elke klinische verergering, suïcidaal gedrag of suïcidale gedachten en
ongewone gedragsveranderingen en de noodzaak om onmiddellijk medisch advies in te winnen als
deze symptomen zich voordoen.
Akathisie/psychomotorische rusteloosheid: Het gebruik van fluoxetine is geassocieerd met de
ontwikkeling van akathisie, een aandoening die gekenmerkt wordt door een subjectief onplezierige of
uitputtende rusteloosheid en behoefte veel te bewegen, vaak gepaard gaande met niet kunnen stilzitten
of stilstaan. Hierop is de meeste kans in de eerste weken van de behandeling. Bij patiënten die deze
symptomen ontwikkelen, kan een verhoging van de dosis schadelijk zijn.
Ontwenningsverschijnselen gezien bij het staken van de SSRI behandeling:
Ontwenningsverschijnselen als de behandeling wordt gestaakt komen vaak voor, met name als het
staken plotseling gebeurt (zie Rubriek 4.8 `Bijwerkingen'). Bij klinisch onderzoek traden
bijwerkingen op bij het staken van de behandeling bij ca. 60% van de patiënten in zowel de fluoxetine
als de placebo groep. Van deze bijwerkingen waren 17% in de fluoxetine groep en 12% in de
placebogroep ernstig van aard.
Het risico op ontwenningsverschijnselen kan afhankelijk zijn van een aantal factoren zoals de duur en
dosering van de behandeling en de snelheid waarmee de dosis verlaagd wordt. Duizeligheid,
sensorische verstoringen (waaronder paresthesie), slaapstoornissen (waaronder slapeloosheid en
intense dromen), asthenie, agitatie of angst, misselijkheid of overgeven, tremor en hoofdpijn zijn de
meest gemelde reacties. In het algemeen zijn deze symptomen licht tot matig, maar bij sommige
patiënten kunnen ze hevig van intensiteit zijn. Ze treden meestal op binnen de eerste paar dagen na het
staken van de behandeling. In het algemeen zijn deze symptomen zelfbeperkend en verdwijnen
meestal binnen 2 weken, hoewel ze bij sommige mensen langer kunnen duren (2-3 maanden of
langer). Daarom wordt geadviseerd om Prozac geleidelijk af te bouwen bij het staken van de
behandeling over een periode van tenminste één tot twee weken, afhankelijk van de behoefte van de
patiënt (zie: `Ontwenningsverschijnselen gezien bij staken van de behandeling met Prozac', Rubriek
4.2 `Dosering en wijze van toediening').
Hemorragie: Er is melding gemaakt van cutane bloedingsafwijkingen in samenhang met het gebruik
van SSRI's, zoals ecchymose en purpura. Ecchymose is gemeld als een sporadisch optredende reactie
op behandeling met fluoxetine. Andere hemorragische verschijnselen (bijv. gynaecologische
bloedingen, gastro-intestinale bloedingen en andere cutane of mucosale bloedingen) zijn slechts zelden
gemeld. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die SSRI's gebruiken, vooral bij gelijktijdig gebruik
met orale anticoagulantia, geneesmiddelen die de trombocytenfunctie beïnvloeden (bijv. atypische
antipsychotica zoals
clozapine, fenothiazinen, de meeste tricyclische antidepressiva,
aspirine,
NSAID's) of andere geneesmiddelen waardoor het risico van bloeding wordt vergroot, alsmede bij
patiënten met een voorgeschiedenis van bloedingsstoornissen.
Elektroconvulsieve therapie (ECT): Er zijn sporadisch meldingen geweest van langdurige convulsies
bij met fluoxetine behandelde patiënten die aan ECT werden onderworpen. Voorzichtigheid is daarom
geboden.
Sint-Janskruid: Bij gelijktijdig gebruik van selectieve serotonine-heropnameremmers en Sint-
Janskruid (
Hypericum perforatum) kan een toename van de serotonerge werkingen zoals
serotoninesyndroom optreden.
In zeldzame gevallen is melding gemaakt van serotoninesyndroom of van reacties gelijkend op
maligne neuroleptisch syndroom in samenhang met behandeling met fluoxetine, vooral wanneer
fluoxetine werd toegediend in combinatie met andere serotonerge (o.a. L-tryptofaan) en/of
neuroleptische geneesmiddelen. Aangezien deze syndromen kunnen leiden tot mogelijk
levensbedreigende aandoeningen, dient men de behandeling met fluoxetine te staken indien dergelijke
reacties optreden (deze worden gekenmerkt door samenvallende symptomen zoals hyperthermie,
stijfheid, myoclonus, autonome instabiliteit met snelle fluctuatie van levensfuncties, veranderingen in
de mentale gesteldheid, zoals verwardheid, geïrriteerdheid en extreme agitatie die zich kan
ontwikkelen tot delirium en coma). In zulke gevallen moet ondersteunende symptomatische
behandeling worden ingezet.
Vanwege de aanwezigheid van sorbitol dienen patiënten met zeldzame erfelijke problemen van
fructose intolerantie dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5.
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interactiestudies zijn enkel uitgevoerd bij volwassenen.
Halfwaardetijd: Bij overweging van farmacodynamische of farmacokinetische interacties tussen
geneesmiddelen (bijvoorbeeld bij overschakeling van fluoxetine op andere antidepressiva) dient men
rekening te houden met de lange eliminatiehalfwaardetijd van zowel fluoxetine als norfluoxetine (zie
Rubriek 5.2 `Farmacokinetische eigenschappen').
Monoamine-oxidaseremmers: (zie Rubriek 4.3`Contra-indicaties').
Niet aanbevolen combinaties:
MAOI-A (zie Rubriek 4.3)
Combinaties die bij gebruik voorzorgen vereisen:
MAOI-B (
selegiline): risico van serotoninesyndroom. Klinische bewaking wordt aanbevolen.
Fenytoïne: Bij gebruik in combinatie met fluoxetine zijn veranderingen in de bloedwaarden
waargenomen. In enkele gevallen zijn toxiciteitsverschijnselen opgetreden. Men dient aandacht te
besteden aan het gebruik van conservatieve titratieschema's voor fenytoïne en aan het bewaken van de
klinische status.
Serotonerge geneesmiddelen: Gelijktijdige toediening met serotonerge geneesmiddelen (bijv.
tramadol, triptanen) kan bijdragen aan het risico van serotoninesyndroom. Het gebruik met triptanen
brengt bovendien de risico's van coronaire vasoconstrictie en arteriële hypertensie met zich mee.
Lithium en tryptofaan: Er zijn meldingen geweest van serotoninesyndroom bij het gelijktijdig gebruik
van SSRI's met lithium of tryptofaan. Daarom moet men bij het gelijktijdig gebruik van fluoxetine
met deze middelen met voorzichtigheid te werk gaan. Bij gebruik van fluoxetine in combinatie met
lithium moet de klinische bewaking intenser en van een hogere frequentie zijn.
CYP2D6 iso-enzym: Omdat het metabolisme van fluoxetine (evenals tricyclische antidepressiva en
andere selectieve serotonine-antidepressiva) verband houdt met het hepatisch cytochroom CYP2D6
iso-enzymsysteem, kan gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die ook door dit enzymsysteem
worden gemetaboliseerd interacties tussen de middelen als gevolg hebben. Men dient gelijktijdige
behandeling met geneesmiddelen die vooral door dit iso-enzym worden gemetaboliseerd, en die een
smalle therapeutische index hebben (zoals flecaïnide, encaïnide,
carbamazepine en tricyclische
antidepressiva), te initiëren of bij te stellen op de lage kant van hun doseringsbereik. Deze aanwijzing
gaat ook op indien tijdens de voorafgaande 5 weken fluoxetine is gebruikt.
Orale anticoagulantia: Gemeld is dat verandering van antistollingseffecten (laboratoriumwaarden
en/of klinische tekenen en symptomen), zelden, zonder consequent patroon maar wel met inbegrip van
verhevigde bloeding, optreedt wanneer fluoxetine gelijktijdig met orale anticoagulantia wordt
toegediend. Patiënten die met warfarine worden behandeld moeten nauwgezet op stollingseffecten
worden bewaakt wanneer behandeling met fluoxetine wordt aangevangen of gestaakt. (zie Rubriek 4.4
`Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik',
Hemorragie).
Elektroconvulsieve therapie (ECT): Er zijn sporadisch meldingen geweest van langdurige convulsies
bij met fluoxetine behandelde patiënten die aan ECT werden onderworpen. Voorzichtigheid is daarom
geboden.
Alcohol: Bij formeel onderzoek bleek dat fluoxetine het alcoholgehalte in het bloed niet verhoogt en
dat het de werkingen van alcohol niet versterkt. De combinatie van behandeling met SSRI's en het
gebruik van alcohol wordt echter afgeraden.
Sint-Janskruid: Farmacodynamische interacties tussen fluoxetine en het kruidengeneesmiddel Sint-
Janskruid (
Hypericum perforatum) kunnen optreden, die kunnen leiden tot een toename van
serotoninerge werkingen zoals het serotonine syndroom.
4.6. Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap: Epidemiologische gegevens suggereren dat het gebruik van SSRI's tijdens de
zwangerschap, in het bijzonder aan het eind van de zwangerschap, de kans op blijvende pulmonaire
hypertensie bij de pasgeborene (PPHN) kan verhogen. De waargenomen kans was ongeveer 5
gevallen per 1000 zwangerschappen. In de algemene populatie komen 1 tot 2 gevallen van PPHN per
1000 zwangerschappen voor.
Hoewel fluoxetine tijdens de zwangerschap gebruikt kan worden. moet echter wel voorzichtigheid
worden betracht, vooral tijdens de laatste zwangerschapsfase en direct voor aanvang van de weeën,
aangezien sommige andere werkingen bij pasgeborenen zijn gemeld: geïrriteerdheid, tremor,
hypotonie, aanhoudend huilen, moeite met zuigen of met slapen.
Deze symptomen kunnen wijzen op zowel serotonerge effecten als ontwenningssyndroom. Het tijdstip
en de duur van deze symptomen kunnen verband houden met de lange halfwaardetijd van fluoxetine
(4-6 dagen) en van de werkzame metaboliet norfluoxetine (4-16 dagen).
Borstvoeding: Gebleken is dat fluoxetine en diens metaboliet norfluoxetine met humane moedermelk
worden uitgescheiden. Er zijn ongunstige reacties gemeld bij zuigelingen die met moedermelk werden
gevoed. Indien geoordeeld wordt dat behandeling met fluoxetine als noodzakelijk is, moet men
overwegen af te zien van borstvoeding. Als de borstvoeding echter wordt voortgezet, dient de laagst
mogelijke effectieve dosering te worden voorgeschreven.
4.7. Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Hoewel is aangetoond dat fluoxetine bij gezonde vrijwilligers geen invloed uitoefent op de
psychomotorische capaciteiten, kan elk psychoactief geneesmiddel afbreuk doen aan het
beoordelingsvermogen of de vaardigheden. Patiënten moet worden geadviseerd, het autorijden of het
bedienen van gevaarlijke apparaten te vermijden.
4.8. Bijwerkingen
De bijwerkingen kunnen met het voortschrijden van de behandeling in intensiteit en frequentie
verminderen en leiden in het algemeen niet tot beëindiging van de behandeling.
Evenals bij andere SSRI's zijn de volgende ongewenste bijwerkingen waargenomen:
Het gehele lichaam: Overgevoeligheid (bijv. pruritus, huiduitslag, urticaria, anafylactoïde reacties,
vasculitis, serumziekte-achtige reacties, angio-oedeem) (zie Rubriek 4.3 `Contra-indicaties' en
Rubriek 4.4 `Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik'), koude rillingen,
serotoninesyndroom, fotosensitiviteit en, zeer zelden erythema multiforme dat kan overgaan in het
Stevens-Johnson Syndrome of toxische epidermale necrolyse (syndroom van Lyell).
Spijsverteringsstelsel: Gastro-intestinale stoornissen (bijv. diarree, misselijkheid, braken, dyspepsie,
dysfagie, parageusie), droge mond. Zelden zijn abnormale uitslagen van leverfunctieonderzoeken
gerapporteerd. Zeer zelden: gevallen van idiosyncratische hepatitis.
Zenuwstelsel: Hoofdpijn, slaapstoornissen (bijv. abnormale dromen, insomnia, slaperigheid),
duizeligheid, anorexia, vermoeidheid, euforie, kortstondige abnormale bewegingen (bijv.
zenuwtrekken, ataxie, tremor, myoclonus), convulsies en zelden psychomotorische
rusteloosheid/akathisie (zie Rubriek 4.4 `Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik').
Zeer zelden serotoninesyndroom.
Psychiatrische stoornissen: Hallucinaties, manische reacties, verwardheid, agitatie, angst en verwante
symptomen (bijv. nervositeit), verminderd concentratie- en denkvermogen (bijv. depersonalisatie),
paniekaanvallen, suïcidale gedachten en gedrag (deze symptomen kunnen door de onderliggende
aandoening worden veroorzaakt).
Er zijn gevallen van suïcidale ideevorming en suïcidaal gedrag gemeld tijdens de behandeling met
fluoxetine of vlak na het stoppen van de behandeling (zie rubriek 4.4).
Urogenitaal stelsel: Urineretentie, hoge mictiefrequentie. Seksuele dysfunctie (vertraagde of
uitblijvende ejaculatie, anorgasmie), priapisme, galactorroe
. Diverse stoornissen:
Alopecie, geeuwen, abnormale visus (bijv. vertroebelde visus, mydriasis),
zweten, vasodilatatie, artralgie, myalgie, orthostatische hypotensie, ecchymose. Andere hemorragische
verschijnselen (bijv. gynaecologische bloedingen, gastro-intestinale bloedingen en andere cutane of
mucosale bloedingen) zijn zelden gemeld (zie Rubriek 4.4 `Bijzondere waarschuwingen en
voorzorgen bij gebruik',
Hemorragie).
Hyponatriëmie: Hyponatriëmie (met inbegrip van serumnatriumgehalten lager dan 110 mmol/l) is
zelden gerapporteerd en bleek na beëindiging van de fluoxetinemedicatie reversibel te zijn. Sommige
van deze gevallen waren mogelijk het gevolg van ongepaste afscheiding van het antidiuretische
hormoon. Het merendeel van de rapporten had betrekking op oudere patiënten en patiënten die
diuretica gebruikten of anderszins een volumevermindering hadden.
Ademhalingsstelsel: Faryngitis, dyspneu. Pulmonale reacties (waaronder ontstekingsprocessen van
uiteenlopende histopathologie en/of fibrose) zijn zelden gerapporteerd. Dyspneu is mogelijk het enige
voorafgaande symptoom.
Botbreuken: Epidemiologische onderzoeken, voornamelijk uitgevoerd bij patiënten van 50 jaar en
ouder, laten een verhoogde kans op botbreuken zien bij patiënten die SSRI´s en TCA´s krijgen. Het
mechanisme dat tot dit risico leidt in niet bekend.
Ontwenningsverschijnselen gezien na staken van de behandeling met fluoxetine: Staken van fluoxetine
leidt vaak tot ontwenningsverschijnselen. Duizeligheid, sensorische aandoeningen (waaronder
paresthesie), slaapstoornissen (waaronder slapeloosheid en intense dromen), asthenie, agitatie of angst,
misselijkheid en/of overgeven, tremor en hoofdpijn zijn de meest gemelde reacties. Over het algemeen
zijn deze symptomen licht tot matig en zelfbeperkend, hoewel ze bij sommige patiënten ernstig
kunnen zijn en/of langer duren (zie Rubriek 4.4 `Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij
gebruik'). Daarom wordt geadviseerd om, als behandeling met fluoxetine niet meer nodig is, deze
geleidelijk af te bouwen door geleidelijke verlaging van de dosis (zie Rubriek 4.2 `Dosering en wijze
van toediening' en zie Rubriek 4.4 `Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik').
Kinderen en adolescenten (zie Rubriek 4.4):
In klinisch onderzoek met kinderen en adolescenten werd suïcidaal gerelateerd gedrag (suïcide
pogingen en suïcidale gedachten) en vijandigheid vaker waargenomen bij behandeling met
antidepressiva dan bij behandeling met placebo.
De veiligheid van fluoxetine is niet systematisch vastgesteld voor chronische behandeling langer dan
19 weken.
In pediatrische klinisch onderzoek werden manische reacties, waaronder manie en hypomanie, vaak
gerapporteerd (2,6% van de fluoxetine behandelde patiënten vs. 0% placebogecontroleerde), welke in
de meeste gevallen leidde tot staken van de behandeling. Deze patiënten hadden van te voren geen
episodes van manie of hypomanie gehad.
Na 19 weken behandeling, waren pediatrische patiënten die behandeld werden met fluoxetine 1,1 cm
minder in lengte gegroeid (p=0,004) en 1,1 kg minder in gewicht aangekomen (p=0,008) dan patiënten
die behandeld werden met placebo. Geïsoleerde gevallen van groeiachterstand zijn ook gemeld na
klinisch gebruik.
Geïsoleerde gevallen van bijwerkingen die mogelijk wijzen op vertraagde seksuele ontwikkeling of
seksuele disfunctie zijn ook gemeld uit pediatrische onderzoek. (zie ook Rubriek 5.3)
In pediatrische onderzoek is fluoxetine geassocieerd met een afname in alkaline fosfaat spiegels.
4.9. Overdosering
Gevallen van overdosering van uitsluitend fluoxetine hebben doorgaans een goedaardig verloop. Bij
overdosering zijn onder meer de volgende symptomen waargenomen: misselijkheid, braken,
convulsies, cardiovasculaire dysfunctie uiteenlopend van asymptomatische aritmieën tot hartstilstand,
pulmonale dysfunctie en tekenen van verandering in het centrale zenuwstelsel, variërend van
opwinding tot coma. Sterfgevallen als gevolg van overdosering van uitsluitend fluoxetine hebben zich
uiterst sporadisch voorgedaan. Bewaking van hart- en levensfuncties wordt aanbevolen, evenals
algemene symptomatische en ondersteunende maatregelen. Een specifiek antidotum is niet bekend.
Van geforceerde diurese, dialyse, hemoperfusie en wisseltransfusie is weinig positief effect te
verwachten. Geactiveerde kool, die met sorbitol kan worden gebruikt, kan even doeltreffend zijn als
of doeltreffender dan braken of maagspoeling. Houd bij de behandeling van overdosering rekening
met de mogelijkheid van meervoudige medicinale inwerking. Bij patiënten die buitensporige
hoeveelheden van een tricyclisch antidepressivum hebben ingenomen kan intensieve medische
observatie voor langere duur noodzakelijk zijn, indien zij tevens fluoxetine gebruiken of hebben
gebruikt.
5. FARMACOLOGISCHE
EIGENSCHAPPEN
5.1. Farmacodynamische
eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: Selectieve serotonine-heropnameremmers, ATC code: N06A B03
Fluoxetine is een selectieve remmer van de heropname van serotonine; deze functie is waarschijnlijk
bepalend voor het werkingsmechanisme. Fluoxetine kent praktisch geen affiniteit tot andere
receptoren zoals 1-, 2- en -adrenerge serotonerge, dopaminerge, histaminerge1 (H1), muscarinerge
receptoren en GABA-receptoren.
Ernstige depressieve episoden: Er zijn klinische onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met ernstige
depressieve episoden versus placebogroepen en actieve controlegroepen. Prozac bleek, gemeten naar
de Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D), significant effectiever dan placebo. In deze
onderzoeken leverde Prozac een significant hogere responsscore (naar wordt weergegeven door een
afname van 50% in de HAM-D score) en remissiescore op, in vergelijking met placebo.
Dosisrespons: Studies met een vaste dosering bij patiënten met ernstige depressie liet een vlakke
dosisresponscurve zien, wat geen verhoging van effectiviteit suggereert bij gebruik van een hogere
dosis dan de aanbevolen dosering. Het is echter klinische ervaring dat sommige patiënten baat hebben
bij het optitreren van de dosering.
Obsessieve-compulsieve stoornis: In kortetermijnonderzoeken (minder dan 24 weken) bleek
fluoxetine significant effectiever dan placebo. Een dosering van 20 mg per dag leverde therapeutisch
effect op, maar hogere doses (40 of 60 mg per dag) brachten hogere responscijfers teweeg. De
werkzaamheid is niet in langetermijnonderzoeken (drie verlengingsfasen van kortetermijnonderzoeken
en een recidive-preventieonderzoek) aangetoond.
Boulimia nervosa: In kortetermijnonderzoeken (minder dan 16 weken) met polikliniekpatiënten die
voldeden aan de DSM-III-R-criteria voor boulimia nervosa, bleek fluoxetine in een dosering van 60
mg per dag significant effectiever voor de vermindering van eetbuien, braken en purgeergedrag dan
placebo. Ten aanzien van de werkzaamheid op langere termijn kunnen echter geen conclusies worden
getrokken.
Er zijn twee placebogecontroleerde onderzoeken uitgevoerd met patiënten die voldeden aan de
diagnostische criteria voor premenstruele dysforische stoornis (PMDD) volgens DSM-IV. De
patiënten werden voor deelname toegelaten indien hun symptomen van een zodanige ernst waren dat
zij afbreuk deden aan de sociale en beroepsmatige functies en aan relaties met anderen. Patiënten die
orale anticonceptiemiddelen gebruikten, werden niet toegelaten. In het eerste onderzoek, waarin
gedurende 6 cycli continu 20 mg per dag werd gedoseerd, werd verbetering waargenomen met
betrekking tot de primaire werkzaamheidsparameter (geïrriteerdheid, angst en dysforie). In het tweede
onderzoek, met intermitterende dosering in de luteale fase (20 mg per dag gedurende 14 dagen)
gedurende 3 cycli, werd verbetering waargenomen met betrekking tot de primaire
werkzaamheidsparameter (Daily Record of Severity of Problems score). Uit deze onderzoeken kunnen
echter ten aanzien van de werkzaamheid en de behandelingsduur geen definitieve conclusies worden
getrokken.
Ernstige depressieve episoden (kinderen en adolescenten)
: Klinisch onderzoek is uitgevoerd bij
kinderen en adolescenten ouder dan 8 jaar in vergelijking tot placebo. Prozac, bij een dosis van 20 mg,
bleek significant meer effectief dan placebo in twee kortdurende pivotale studies, zoals gemeten door
de afname van de Childhood Depression Rating Scale-Revised (CDRS-R) totaal scores en de Clinical
Global Impression of Improvement (CGI-I) scores. In beide studies voldeden de patiënten aan de
criteria voor matig tot ernstige MDD (DSM-III of DSM-IV) van 3 verschillende evaluaties door
praktiserende kinderpsychiaters. Werkzaamheid in de fluoxetine studies kan afhankelijk zijn van de
inclusie van een selectieve patiënten populatie (één die niet spontaan hersteld is binnen een periode
van 3-5 weken en bij wie de depressie vasthoudend was ondanks aanzienlijke aandacht). Er zijn
slechts beperkte gegevens beschikbaar over de veiligheid en werkzaamheid na 9 weken. In het
algemeen is het bewijs voor de werkzaamheid van fluoxetine bescheiden.
Respons waarden (primaire eindpunt gedefinieerd als een 30% daling in CDRS-R score) liet een
statistisch significant verschil zien in één van de twee pivotale studies (58% voor fluoxetine versus
32% voor placebo, p=0,013 en 65% voor fluoxetine versus 54% voor placebo, p=0,093). In deze beide
studies waren de gemiddelde absolute veranderingen in CDRS-R van baseline tot eindpunt 20 voor
fluoxetine versus 11 voor placebo, p=0,002 en 22 voor fluoxetine versus 15 voor placebo, p<0,001.
5.2. Farmacokinetische
gegevens
Absorptie
Fluoxetine wordt na orale toediening goed vanuit het maagdarmkanaal geabsorbeerd.
De biologische
beschikbaarheid wordt niet door voedselinname beïnvloed.
Distributie
Fluoxetine is extensief gebonden aan plasma-eiwitten (ca. 95%) en wordt breed gedistribueerd
(distributievolume: 20-40 l/kg). Na enkele weken behandeling worden steady-state
plasmaconcentraties bereikt. Na langdurige medicatie zijn de steady-state concentraties gelijk aan de
concentraties die na 4 tot 5 weken worden waargenomen.
Metabolisme Fluoxetine heeft een niet-lineair farmacokinetisch profiel met het effect van de eerste leverpassage.
De maximale plasmaconcentratie wordt in het algemeen 6 tot 8 uur na toediening bereikt. Fluoxetine
wordt extensief gemetaboliseerd door het enzym CYP2D6. Fluoxetine wordt primair door de lever
gemetaboliseerd tot de werkzame metaboliet norfluoxetine (demethylfluoxetine), door demethylering.
Eliminatie
De eliminatiehalfwaardetijd van fluoxetine is 4 tot 6 dagen en die van norfluoxetine bedraagt 4 tot16
dagen. Deze lange halfwaardetijden zijn bepalend voor het voortduren van de werkzaamheid van het
middel gedurende 5-6 weken na beëindiging. De uitscheiding geschiedt voornamelijk (ca. 60%) via de
nieren. Fluoxetine wordt uitgescheiden in moedermelk.
Risicogroepen
· Ouderen: Bij gezonde ouderen worden de kinetische parameters niet veranderd in vergelijking met
jongere patiënten.
· Kinderen en adolescenten: De gemiddelde fluoxetine concentratie bij kinderen is ongeveer 2 keer
hoger dan waargenomen bij adolescenten en de gemiddelde norfluoxetine concentratie 1,5 keer
hoger. Steady state plasma concentraties zijn afhankelijk van lichaamsgewicht en zijn hoger in
kinderen met een laag gewicht (zie Rubriek 4.2 ). Zoals bij volwassenen accumuleren fluoxetine
en norfluoxetine in grote mate na meervoudig orale dosis; steady state concentraties werden
bereikt binnen 3-4 weken van dagelijks doseren.
· Leverinsufficiëntie:
In geval van leverinsufficiëntie (alcoholische cirrose) worden de halfwaardetijden van fluoxetine
en norfluoxetine verlengd tot respectievelijk 7 en 12 dagen. Een lagere of minder frequente
dosering moet dan worden overwogen.
· Nierinsufficiëntie:
Na toediening van fluoxetine als enkelvoudige dosis bij patiënten met een lichte, matige of
volledige nierinsufficiëntie (anurie) zijn de kinetische parameters niet veranderd in vergelijking
met gezonde vrijwilligers. Na herhaalde toediening kan echter een verhoging van het steady state
plateau van plasmaconcentraties worden waargenomen.
5.3. Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In vitro-onderzoeken en onderzoeken met proefdieren verschaffen geen aanwijzingen van
carcinogeniteit of mutageniteit.
In een juveniele toxicologische studie in CD ratten resulteerde toediening van 30 mg/kg/dag van
fluoxetine hydrochloride op postnatale dagen 21 tot 90 tot irreversibele testiculaire degeneratie en
necrose, epididymale epitheliale vacuolatie, onvolgroeidheid en inactiviteit van het vrouwelijke
voortplantingsstelsel en afgenomen vruchtbaarheid. Vertraging in seksuele ontwikkeling trad op bij
mannen (10 en 30 mg/kg/dag) en vrouwen (30 mg/kg/dag). De significantie van deze bevindingen bij
mensen is onbekend. Ratten die 30 mg/kg kregen hadden ook een afgenomen femur lengte vergeleken
met de controle groep en skeletspier degeneratie, necrosis en regeneratie. Bij 10 mg/kg/dag plasma
spiegels bereikt bij dieren werden waarden gevonden van ca. 0,8 tot 8,8 keer (fluoxetine) en 3,6 tot
23,2 keer (norfluoxetine) de waarden normaal gesproken gezien bij pediatrische patiënten. Bij 3
mg/kg/dag waren plasmaspiegels bereikt bij dieren van ca. 0,04 tot 0,5 keer (fluoxetine) en 0,3 tot 2,1
keer (norfluoxetine) van de waarden die normaal gesproken worden gezien bij pediatrische patiënten.
Een studie bij juveniele muizen liet zien dat door remming van de serotonine drager de vorming van
botgroei voorkomt. Deze bevinding lijkt ondersteund te worden door klinische waarnemingen. De
reversibiliteit van dit effect is niet vastgesteld.
Een andere studie in juveniele muizen (behandeld op postnatale dagen 4 tot 21) liet zien dat remming
van de serotonine drager langdurige effecten had op het gedrag van de muizen. Er is geen informatie
beschikbaar of dit effect reversibel was. De klinische relevantie van deze bevinding is niet vastgesteld.
6. FARMACEUTISCHE
GEGEVENS
6.1. Lijst van hulpstoffen
Dispergeerbare tablet:
microkristallijne cellulose
saccharinenatrium
mannitol sorbitol,
anijszaad smaakstof
pepermunt smaakstof
colloïdaal siliciumoxide
zetmeel
natriumstearylfumaraat
cross-povidon.
6.2. Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3. Houdbaarheid
2 jaar.
6.4. Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30 °C.
.
6.5. Aard en inhoud van de verpakking
Doosjes met 14, 20, 28, 30, 50, 56, 70 en 100 tabletten in PVC/PE/PCTFE
Aluminium doordrukstrip.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6. Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V.
Grootslag 1-5
3991 RA Houten
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Prozac tablet, dispergeerbare tablet 20 mg, is in het register ingeschreven onder RVG 19429.
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
16 januari 1997
Datum van laatste hernieuwing:
02 april 2008
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Laatste gedeeltelijke herziening van de tekst: betreft rubriek 4.6 en 4.8 5 augustus 2010
Printen
Doorsturen