Rifadin poeder voor infusievloeistof 600 mg
Registratienummer: RVG 08755
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rifadin, poeder voor infusievloeistof 600 mg
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Rifadin poeder voor infusievloeistof heeft als werkzaam bestanddeel
rifampicine.
Rifadin poeder voor infusievloeistof bevat 600 mg
rifampicine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Rifadin poeder voor infusievloeistof wordt geleverd in een flacon van 20 ml à 600 mg rifampicine met een
begeleidende ampul à 10 ml oplosmiddel (water voor injectie).
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Tuberculose en lepra
Alle vormen van tuberculose (zowel pulmonaal als extrapulmonaal) en alle vormen van lepra zowel de
paucibacillaire als de multibacillaire lepra, veroorzaakt door mycobacteriën die gevoelig zijn voor
rifampicine.
Het gebruik van Rifadin poeder voor infusievloeistof is geïndiceerd bij de behandeling van patiënten:
-
die orale therapie niet verdragen (gastro-intestinale stoornissen)
-
waarbij de absorptie gestoord is (malabsorptiestoornissen) of
-
die orale therapie (tijdelijk) niet tot zich kunnen nemen (post-operatieve of comateuze patiënten).
In verband met het optreden van resistentie moet rifampicine altijd worden gecombineerd met andere
tuberculostatica of antileprotica.
De betreffende nationale richtlijnen voor het gebruik van rifampicine bij tuberculose en bij lepra dienen te
worden gevolgd.
Andere infecties
In uitzonderingsgevallen kan van rifampicine gebruik worden gemaakt bij de behandeling van acute infecties
veroorzaakt door voor rifampicine gevoelige micro-organismen. Brucella infecties.
In verband met de mogelijkheid van snel optredende resistentie moet rifampicine altijd in combinatie met
andere antibiotica worden gegeven en alleen voor een kortdurende behandeling.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Tuberculose
Volwassenen:
De aanbevolen dagelijkse dosering is:
-
Patiënten < 50 kg: 450 mg rifampicine.
-
Patiënten ≥ 50 kg: 600 mg rifampicine.
Toe te dienen met behulp van een langzaam lopend infuus. De aanbevolen infusietijd bedraagt 1 tot 3 uur.
1
Rifadin poeder voor infusievloeistof SPC juni 10
Kinderen (ouder dan 1 jaar):
De dagelijkse dosis is over het algemeen 10-20 mg/kg lichaamsgewicht toe te dienen als aangegeven onder
volwassenen in één enkel langzaam lopend infuus; echter niet hoger dan 600 mg per dag
.
Kinderen (jonger dan 1 jaar): De dagelijkse dosis is over het algemeen 10 mg/kg lichaamsgewicht toe te dienen als aangegeven onder
volwassenen in één enkel langzaam lopend infuus.
Rifampicine moet altijd worden gecombineerd met andere tuberculostatica.
Lepra
Volwassenen:
De aanbevolen dagelijkse dosering is:
-
Patiënten < 50 kg: 450 mg rifampicine.
-
Patiënten ≥ 50 kg: 600 mg rifampicine.
Toe te dienen met behulp van een langzaam lopend infuus. De aanbevolen infusietijd bedraagt 1 tot 3 uur.
Kinderen (ouder dan 1 jaar):
De dagelijkse dosis is over het algemeen 10-20 mg/kg lichaamsgewicht toe te dienen als aangegeven onder
volwassenen in één enkel langzaam lopend infuus; echter niet hoger dan 600 mg per dag
. Kinderen (jonger dan 1 jaar): De dagelijkse dosis is over het algemeen 10 mg/kg lichaamsgewicht toe te dienen als aangegeven onder
volwassenen in één enkel langzaam lopend infuus.
Rifampicine moet altijd worden gecombineerd met andere antileprotica.
Brucellose
Volwassenen:
De aanbevolen dagelijkse dosering is 900 mg.
Toe te dienen met behulp van een langzaam lopend infuus. De aanbevolen infusietijd bedraagt 1 tot 3 uur.
Kinderen: De dagelijkse dosis is niet vastgesteld.
In geval van Brucellose, moet rifampicine altijd worden gecombineerd met een tetracycline-derivaat
(bijvoorbeeld
doxycycline).
Andere infecties Volwassenen: Afhankelijk van de ernst van de ziekte, is de dagelijkse dosis 600-1200 mg per dag, toe te dienen in één
infuus, of te verdelen over twee langzaam lopende infusies; de aanbevolen infusietijd bedraagt 1 tot 3 uur.
Kinderen: De dagelijkse dosis is niet vastgesteld.
In verband met de mogelijkheid van snel optredende resistentie moet rifampicine altijd in combinatie met
andere antibiotica worden gegeven.
Patiënten met een gestoorde leverfunctie
Bij patiënten met een gestoorde leverfunctie (in het bijzonder bij chronisch alcoholisme of levercirrose) dient
rifampicine in geval van noodzaak en onder streng medisch toezicht te worden toegediend (zie rubriek 4.4).
2
Rifadin poeder voor infusievloeistof SPC juni 10
Patiënten met nierfunctiestoornissen
De dosering behoeft niet te worden aangepast.
Ouderen
Individuele aanpassing van de dosering kan noodzakelijk zijn.
Wijze van toediening
Rifadin poeder voor infusievloeistof wordt toegediend door middel van langzame infusie. De aanbevolen
infusietijd bedraagt 1 - 3 uur. Zie rubriek 6.6 voor de bereiding van een intraveneus infuus.
Andere geneesmiddelen mogen niet gelijktijdig met het infuus worden toegediend.
4.3 Contra-indicaties
-
Overgevoeligheid voor rifampicine of andere rifamycinen of overgevoeligheid voor overige
bestanddelen van het preparaat.
-
Geelzucht.
-
Acute nierinsufficiëntie, trombocytopenie of hemolytische anemie als gevolg van rifampicine toediening
in de anamnese.
-
Gelijktijdige behandeling met
voriconazol en proteaseremmers, met uitzondering van
ritonavir indien
toegediend als volledige dosering of 600 mg tweemaal daags (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Waarschuwingen
Bij volwassenen die behandeld worden voor tuberculose met rifampicine, dienen de basiswaarden voor
leverenzymen, bilirubine, serumcreatinine, volledige bloedwaarden en bloedplaatjes gemeten te worden. Het
testen van de basiswaarden is niet noodzakelijk bij kinderen tenzij een complicerende factor bekend is of
klinisch wordt verwacht.
Patiënten dienen minstens 1 keer per maand tijdens de behandeling te worden gezien en dienen specifiek
gevraagd te worden naar symptomen die geassocieerd worden met bijwerkingen. Alle patiënten met
afwijkingen moeten, indien nodig, gevolgd worden, inclusief laboratoriumtesten.
Daar immunologische reacties, inclusief anafylaxie (zie rubriek 4.8), kunnen voorkomen bij
intermitterende therapie (minder dan 2 tot 3 keer per week) en na hervatten van de therapie na uitval
moeten patiënten nauwlettend worden gecontroleerd. Patiënten moeten worden gewaarschuwd de therapie
niet te onderbreken.
De behandeling met Rifadin dient onmiddellijk gestopt te worden, als zich ernstige acute
overgevoeligheidsreacties voordoen, zoals trombocytopenie, purpura, hemolytische anemie, dyspneu en
astma-achtige aanvallen, shock of nierfalen. Dit zijn bijwerkingen die rifampicine in uitzonderlijke
situaties kan uitlokken. Patiënten die zulke complicaties ontwikkelen, dienen nooit meer met rifampicine
behandeld te worden (zie rubriek 4.3).
De behandeling met Rifadin dient gestopt te worden als zich andere signalen van overgevoeligheid
voordoen, zoals koorts of huidreacties. Om veiligheidsredenen dient de behandeling niet voortgezet te
worden met rifampicine.
Voorzorgen
Lever
Patiënten met een verminderde leverfunctie dienen met voorzichtigheid en onder streng medisch toezicht
behandeld te worden (zie rubriek 4.3). Bij deze patiënten verdient het aanbeveling de dosering te verlagen,
het aantal chemotherapeutica en de dosering daarvan tot een minimum te beperken (speciaal in het geval van
hepatotoxische stoffen) en de leverfunctie te controleren, met name serumglutamaatpyruvaattransaminase
3
Rifadin poeder voor infusievloeistof SPC juni 10
(SGPT/ALAT) en serumglutamaatoxaalacetaattransaminase (SGOT/ASAT). Controle dient uitgevoerd te
worden vóór aanvang van de therapie en vervolgens wekelijks of om de twee weken herhaald te worden
gedurende de therapie. Bepaling van serumspiegels van rifampicine kan een bijdrage leveren aan de
optimalisering van de dosis. Indien zich signalen van leverbeschadiging voordoen dient de behandeling met
Rifadin te worden gestopt.
Zowel in deze gevallen als bij bejaarden, ondervoede patiënten en bij zuigelingen moet voorzichtigheid in
acht worden genomen, wanneer rifampicine met
isoniazide (INH) wordt gecombineerd.
In enkele gevallen kan tijdens de eerste dagen van de behandeling een hyperbilirubinemie ontstaan als
gevolg van het competitieve gebruik (door rifampicine en bilirubine) van de uitscheidingswegen van de lever
op cellulair niveau. Een gematigde toename van de bilirubine en/of transaminase is op zichzelf geen
aanwijzing om de behandeling te onderbreken. De beslissing dient liever genomen te worden na herhaling
van deze leverfunctietesten, waarbij de trend in de niveaus wordt gevolgd en deze in samenhang met de
klinische conditie van de patiënt wordt beschouwd (zie rubriek 4.3).
Verminderde nierfunctie
Bij patiënten met nierfunctiestoornissen is de klaring van rifampicine verminderd, maar niet in die mate dat
bij deze patiënten de normale therapeutische dosis moet worden aangepast.
Porfyrie
Rifampicine heeft enzyminducerende eigenschappen, waaronder activering van delta-
aminolaevulinezuursynthetase. Exacerbatie van porfyrie is gerapporteerd bij gebruik van rifampicine.
Contraceptie
Door de leverenzym-inducerende eigenschappen van rifampicine wordt de betrouwbaarheid van orale
anticonceptiva twijfelachtig. Aanvullende, niet-hormonale contraceptieve middelen moeten worden gebruikt
om een mogelijke zwangerschap tijdens de behandeling met rifampicine te voorkomen (zie rubriek 4.5).
Overig
Toediening van rifampicine veroorzaakt een rode verkleuring van urine, zweet, speeksel, traanvocht, sputum
en moedermelk. Alhoewel dit op zich een onschuldig verschijnsel is kan rifampicine echter wel een
blijvende verkleuring van zachte contactlenzen en kleding geven. Patiënten dienen hiervoor gewaarschuwd
te worden.
Bij behandeling van infecties met bèta-hemolytische streptokokken groep A moet na beëindiging van de
behandeling de uitroeiing van het micro-organisme bacteriologisch worden bevestigd. Onder klinische
genezing kunnen sommige streptokokken overleven ten gevolge van de ontwikkeling van secundaire
resistentie.
In geval van recidief dient een bacteriologische test te worden gedaan voordat therapie met rifampicine
wordt gestart/herstart.
Rifampicine is niet geïndiceerd voor de behandeling van aspecifieke longaandoeningen. Monotherapie van
een (gemaskeerd) tuberculeus proces kan resistentie van de tuberkel bacil voor rifampicine in de hand
werken.
Rifampicine vertoont geen kruisresistentie met andere antibiotica met uitzondering van de rifamycinen.
Rifadin poeder voor infusievloeistof
Rifadin poeder voor infusievloeistof is alleen bedoeld voor intraveneuze infusie en dient niet
intramusculair of subcutaan te worden toegediend. Vermijd extravasatie gedurende de toediening; lokale
irritatie en ontsteking als gevolg van extravasculaire infiltratie van de infusievloeistof zijn waargenomen.
Wanneer deze optreden, moet de infusie worden beëindigd en herstart op een andere plek.
4
Rifadin poeder voor infusievloeistof SPC juni 10
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Invloed van Rifadin op andere geneesmiddelen
Rifampicine is de meest sterke inductor van het cytochroom P450 systeem (CYP450), met name van de
twee subfamilies CYP3A en CYPC, welke meer dan 86% van de isoenzymen van CYP450
vertegenwoordigen. Derhalve kan rifampicine het metabolisme doen toenemen van vele gelijktijdig
toegediende geneesmiddelen die, geheel of gedeeltelijk, worden gemetaboliseerd door deze twee subfamilies
van CYP450. Rifampicine induceert bovendien ook UDP-glucuronyltransferase, een ander enzym betrokken
bij het metabolisme van diverse geneesmiddelen. Om de optimale therapeutische bloedspiegels te
handhaven, kan het nodig zijn om de doseringen van middelen die door deze enzymen worden
gemetaboliseerd, aan te passen wanneer gestart of gestopt wordt met de gelijktijdige toediening van
rifampicine.
De enzyminducerende effecten van rifampicine bereiken een piek binnen 10 dagen en nemen geleidelijk af
over een periode van 2 of meer weken na het stoppen van de rifampicine behandeling. Deze factoren moeten
in acht worden genomen als de dosis van andere geneesmiddelen wordt verhoogd tijdens de behandeling met
Rifadin.
Onderstaande tabel bevat voorbeelden van geneesmiddelen die door cytochroom P450 enzymen worden
gemetaboliseerd:
Therapeutische klasse
Voorbeelden van geneesmiddelen die door cytochroom P450 enzymen
worden gemetaboliseerd
Middelen bij infectieziekten
Anti-retrovirale middelen
-
zidovudine
- proteaseremmers, zoals
amprenavir, indinavir, nelfinavir,
ritonavir en saquinavir
- nonnucleoside reverse transcriptase remmers, zoals
nevirapine
en
efavirenz
Antischimmel middelen, zoals
fluconazol,
itraconazol en
ketoconazol
Macrolide antibiotica, zoals
claritromycine en
telithromycine
Fluorochinolonen
atovaquone
chlooramfenicol dapson doxycycline
kinine
mefloquine
praziquantel
Middelen bij cardiovasculaire
aandoeningen
Orale anticoagulantia, zoals warfarine
Anti-aritmica, zoals
disopyramide, mexilitine, kinidine,
propafenon en
tocaïnide
Bètablokkers, zoals
propranolol en
metoprolol
Calciumkanaalblokkers, zoals
diltiazem,
nifedipine en
verapamil
Hartglycosiden, zoals
digoxine
clofibraat
enalapril losartan
5
Rifadin poeder voor infusievloeistof SPC juni 10
Therapeutische klasse
Voorbeelden van geneesmiddelen die door cytochroom P450 enzymen
worden gemetaboliseerd
Narcotica Narcotische
analgetica
methadon
Hormonale therapie
Anti-oestrogenen, zoals
tamoxifen en toremifen
Oestrogenen
Orale
anticonceptiva
Progestinen
gestrinon levothyroxine
Psychotrope middelen
Antipsychotica, zoals:
haloperidol en
quetiapine
Barbituraten
Benzodiazepinen,
zoals
diazepam
Benzodiazepine-gerelateerde middelen, zoals
zopiclon en
zolpidem
Tricyclische antidepressiva, zoals amytriptyline en
nortriptyline
Middelen bij diabetes
Sulfonylureumderivaten, zoals tolbutamie,
glimepiride en
repaglinide
Thiazolidinedionen:
rosiglitazon
Immunosupressiva Corticosteroïden
ciclosporine tacrolimus
Overige
Anti-epileptica, zoals fenytoïne en
lamotrigine
Selectieve
5-HT3- receptor antagonisten:
ondansetron
Statinen, zoals
simvastatine en
fluvastatine
irinotecan riluzol theofylline
Patiënten die systemische hormonale contraceptiva gebruiken, wordt geadviseerd over te stappen op niet-
hormonale methoden om zwangerschap tegen te gaan tijdens de rifampicine-behandeling (zie ook rubriek
4.4).
Gebruik van de volgende geneesmiddelen gelijktijdig met Rifadin is gecontraïndiceerd: voriconazol en
proteaseremmers, met uitzondering van ritonavir indien gegeven als volledige dosis of 600 mg tweemaal
daags (zie rubriek 4.3). De kans op levertoxiciteit is verhoogd wanneer rifampicine gelijktijdig wordt
toegediend met de combinatie saquinavir/ritonavir. Daarom is gelijktijdig gebruik van Rifadin met
saquinavir/ritonavir ook gecontraïndiceerd.
Gelijktijdige toediening van rifampicine en atovaquone resulteerde in verlaagde plasmaconcentratie
atovaquone (ca. 50%) en verhoogde concentraties rifampicine (ca. 37%).
Gelijktijdig gebruik van rifampicine en
ketoconazol kan resulteren in verlaagde plasmaconcentraties van
ketoconazol en rifampicine. Deze combinatie moet zoveel mogelijk worden vermeden, aangezien ze elkaars
metabolisme beïnvloeden. Hierdoor is het niet mogelijk om een geschikt doseringsadvies te geven.
6
Rifadin poeder voor infusievloeistof SPC juni 10
Gelijktijdig gebruik van rifampicine en
enalapril heeft in één gedocumenteerde patiënt geresulteerd in
verlaagde serumconcentraties van enalaprilaat, de actieve metaboliet van enalapril. Dosisaanpassingen
kunnen nodig zijn indien dit geïndiceerd is bij de klinische toestand van de patiënt.
Wanneer rifampicine gelijktijdig wordt gegeven met
halothaan of
isoniazide, is de kans op levertoxiciteit
verhoogd. Gelijktijdig gebruik van rifampicine en halothaan dient vermeden te worden.
Patiënten die zowel rifampicine als isoniazide krijgen toegediend, dienen nauwkeurig gecontroleerd te
worden op levertoxiciteit.
Bij gelijktijdige toediening kan rifampicine de concentraties van coumarine anticoagulantia verminderen.
Aanbevolen wordt om de protrombinetijd dagelijks of zo vaak als nodig te meten en, indien nodig, de
dosering aan te passen.
Invloed van andere geneesmiddelen op Rifadin
Antacida beïnvloeden de absorptie van rifampicine. Dagelijkse doseringen van rifampicine dienen minstens
1 uur vóór de inname van antacida gegeven te worden.
Probenecid toegediend vóór rifampicine kan de serumspiegels van rifampicine verhogen.
Bij gelijktijdig gebruik kunnen bacteriostatische antibiotica de werkzaamheid van bactericide antibiotica
zoals rifampicine antagoneren, met name bij de behandeling van acute infecties.
Laboratorium en diagnostische testen
Therapeutische serumconcentraties van rifampicine blijken storend te kunnen werken op microbiologische
assays voor aantoning van serumspiegels van
foliumzuur en vitamine B12. Het gebruik van alternatieve
bepalingen moet worden overwogen.
Tijdelijke verhoging van broomsulftaleïne en serum bilirubine zijn waargenomen. Het verdient daarom
aanbeveling deze testen vóór de dagelijkse dosis rifampicine of 24 uur na de laatst toegediende dosis uit te
voeren.
Uitscheiding van contrastmiddelen via de gal kan verminderd zijn door rifampicine. Deze testen moeten
daarom vóór de ochtenddosis van rifampicine worden uitgevoerd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Over het gebruik van rifampicine in de zwangerschap bij de mens bestaan beperkte gegevens om de
mogelijke schadelijkheid te beoordelen. In dierproeven is dit geneesmiddel schadelijk gebleken (zie rubriek
5.3).
Gedurende de zwangerschap mag Rifadin alleen worden gebruikt indient het strikt noodzakelijk is de patiënt
te behandelen.
Indien Rifadin gedurende de laatste weken van de zwangerschap wordt gebruikt, kan dit postnatale
bloedingen bij moeder en pasgeborene veroorzaken. Behandeling van moeder en kind met vitamine K kan
dan aangewezen zijn.
Hoewel rifampicine in kleine hoeveelheden in de moedermelk overgaat, zijn geen schadelijke invloeden op
zuigelingen vastgesteld. Indien het noodzakelijk is de moeder met dit geneesmiddel te behandelen, kan
borstvoeding worden gehandhaafd.
7
Rifadin poeder voor infusievloeistof SPC juni 10
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Gezien de omstandigheden waaronder dit geneesmiddel wordt toegepast zijn waarschuwingen niet van
belang.
4.8 Bijwerkingen
Bijwerkingen kunnen in de volgende frequenties voorkomen: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10),
soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan
met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zelden:
-
Diffuse intravasculaire coagulatie.
Zeer zelden:
-
Agranulocytose.
Niet bekend:
-
Trombocytopenie*.
-
Eosinofilie, leukopenie.
* met of zonder purpura (gewoonlijk in geval van intermitterende therapie) maar is reversibel na staken van
de therapie. Hersenbloedingen, al dan niet fataal, zijn gemeld indien rifampicine therapie werd
gecontinueerd of werd hervat na het optreden van purpura.
Immuunsysteemaandoeningen
Niet bekend:
- Influenza-achtige ziekte*.
- Kortademigheid, piepende ademhaling.
- Bloeddrukdaling, shock.
- Acute hemolytische anemie.
- Anafylaxie.
* episodes met koorts, rillingen, hoofdpijn, duizeligheid en botpijnen en dat voornamelijk optreedt
gedurende de 3e tot 6e maand van de behandeling. De incidentie van het syndroom varieert maar kan in 50%
van de patiënten optreden die per week één dosis van 25 mg/kg of meer ontvangen.
Endocriene aandoeningen
Zelden:
-
Bijnierinsufficiëntie*
* bij patiënten met aangetaste bijnierfunctie.
Psychische stoornissen
Zelden:
-
Psychosen.
Maagdarmstelselaandoeningen
Niet bekend:
-
Misselijkheid, buikpijn, braken en diarree.
-
Pseudomembraneuze colitis.
8
Rifadin poeder voor infusievloeistof SPC juni 10
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Niet bekend:
-
Anorexie.
Lever- en galaandoeningen
Zelden:
-
Icterus, hepatorenaal syndroom.
Niet bekend: -
Hepatitis (zie rubriek 4.4).
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zelden:
-
Pemfigoïde reactie, erythema multiforme waaronder Stevens-Johnsons syndroom, toxisch epidermale
necrolyse en vasculitis.
Niet bekend:
-
Blozen, jeuk, huiduitslag.
-
Urticaria en ernstigere huidreacties door overgevoeligheid.
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Niet bekend:
-
Spierzwakte en myopathie.
Nier- en urinewegaandoeningen
Niet bekend:
- Acute nierinsufficiëntie (meestal door acute tubulaire necrose of acute interstitiële nefritis).
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Niet bekend:
-
Menstruatiestoornissen.
Congenitale, familiale en genetische aandoeningen
Niet bekend:
- Exacerbatie van porfyrie (zie rubriek 4.4).
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Niet bekend:
-
Oedeem.
-
Rode verkleuring van urine, zweet, speeksel, traanvocht, sputum en moedermelk..
-
Flebitis, pijn op de plaats van de injectie (bij intraveneuze toediening).
4.9 Overdosering
Symptomen
Misselijkheid, braken, buikpijn, pruritus, hoofdpijn en toenemende lethargie kunnen optreden korte tijd na
inname van een te grote dosis rifampicine. Tijdelijke verhoging van leverenzymen en/of bilirubine kan
voorkomen. Bruinrode of oranje verkleuring van huid, urine, zweet, speeksel, tranen en ontlasting kan
voorkomen en de verkleuring is evenredig met de toegediende dosis. Faciale en periorbitale oedeem zijn
tevens gerapporteerd in pediatrische patiënten. Hypotensie, sinus tachycardie, ventriculaire arythmiëen,
hartaanvallen en hartstilstand zijn gerapporteerd in sommige fatale gevallen.
Enkele uren na inname van een ernstige overdosis kunnen geelzucht en leververgroting optreden. Personen
met een (voorafgaande) leverschade hebben een grotere kans op het ontwikkelen van meer uitgesproken
leverfunctiestoornissen.
9
Rifadin poeder voor infusievloeistof SPC juni 10
Niet-fatale acute overdoses bij volwassenen zijn gemeld met doses tussen 9 en 12 gram rifampicine. Fatale
acute overdoses bij volwassenen zijn gemeld met doses tussen 14 en 60 gram. Niet-fatale overdoses van 100
mg/kg voor één of twee doses in pediatrische patiënten met leeftijd tussen 1 en 4 jaar zijn gemeld.
Behandeling
Bij intoxicatie is opname in een ziekenhuis geïndiceerd.
Anti-emetica kunnen nodig zijn in geval van ernstige, persisterende misselijkheid en braken. Actieve diurese
(waarbij vochtinname en -uitscheiding worden gemeten) bevordert de uitscheiding van het geneesmiddel.
Bij patiënten met voorheen adequate leverfuncties zal zeer waarschijnlijk herstel van de levergrootte en
leverfunctie intreden binnen 72 uur met een snelle normalisatie daarna. Intensieve ondersteunende
maatregelen (zoals beademing) moeten worden aangewend en individuele symptomen moeten worden
bestreden zodra deze optreden. Alhoewel niet bij de mens waargenomen, wijzen dierexperimentele studies in
de richting van een mogelijke neuro-depressieve werking bij zeer hoge doses rifampicine.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Middelen tegen tuberculose; ATC code: J04AB02
Werkingsmechanisme
Rifampicine oefent, zowel in vitro als in vivo, bactericide effecten uit op
Mycobacterium tuberculosis. Het
vertoont ook een variabele activiteit tegen andere atypische species van Mycobacterium.
Rifampicine is ook werkzaam tegen
Mycobacterium leprae, alsmede tegen verscheidene andere Gram-
positieve en Gram-negatieve bacteriën.
In vivo oefent rifampicine zijn bactericide effect niet alleen uit op micro-organismen in de extracellulaire
ruimten, maar ook in de intracellulaire ruimten.
Rifampicine remt de DNA-afhankelijke RNA-polymerase van gevoelige bacteriestammen, echter zonder
aantasting van de enzymatische systemen van de gastheer.
Resistentiemechanismen
Resistentie in
Mycobacterium tuberculosis ontstaat door het optreden van sequentiële mutaties in bepaalde
genen. Mutaties ontstaan spontaan door de natuurlijke mutatiesnelheid van genomisch DNA.
Resistentie tegen rifampicine ontwikkelt zich met een snelheid van 10-9. In 95% van de gevallen ontstaat
resistentie door nucleotide substituties in een 81 baseparen lange core regio van rpoB, de β-subunit van het
DNA-afhankelijke RNA-polymerase, waardoor de bindingsaffiniteit voor rifampicine verandert.
Tegen rifampicine resistente bacteriën vertonen geen kruisresistentie ten opzicht van andere antibiotica, met
uitzondering van de rifamycines.
Microbiologische gevoeligheid De gevoeligheidsbreekpunten voor rifampicine zoals vastgesteld door de Commissie Richtlijnen
Gevoeligheidsbepalingen (CRG) zijn ≤ 1 mg/l voor gevoelige bacteriestammen en > 1 mg/l voor resistente
bacteriestammen.
Ter illustratie volgt hieronder een tabel bacteriestammen die in vitro gevoelig zijn voor rifampicine:
Mycobacterium tuberculosis
Staphylococcus aureus
Neisseria meningitidis
Brucella spp
Mycobacterium leprae
10
Rifadin poeder voor infusievloeistof SPC juni 10
De prevalentie van resistentie kan zowel geografisch als in tijd variëren. Lokale informatie omtrent
resistentie is gewenst, in het bijzonder wanneer ernstige infecties behandeld worden. Indien nodig dient
advies van een deskundige te worden ingeroepen, in het bijzonder wanneer de lokale prevalentie van
resistentie zodanig is dat gebruik van het middel bij op zijn minste sommige typen infecties twijfelachtig is.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Na intraveneuze toediening worden de maximale bloedspiegels tegen het einde van de infusie bereikt en
deze zijn van dezelfde orde van grootte als de bloedspiegels bij orale toediening van dezelfde dosis. Zo
wordt bij intraveneuze toediening van 600 mg rifampicine bij een één uur durende infusie een serumspiegel
van 14 µg/ml en bij een drie uur durende infusie een serumspiegel van 7 µg/ml bereikt.
Distributie Rifampicine wordt voor 70-80% aan plasma-eiwit gebonden. Het schijnbaar verdelingsvolume bedraagt 1,6
± 0,2 l/kg, afhankelijk van de hoogte van de dosering. Rifampicine diffundeert goed naar de meeste
lichaamsweefsels, de concentraties van rifampicine in de lever, milt, nieren en het longweefsel, zijn hoger
dan de serumspiegel. In het pleuravocht is de concentratie nagenoeg gelijk aan de serumconcentratie.
Rifampicine passeert de placenta en de serumconcentratie in de foetus stelt zich in op een derde van de
serumconcentratie van de moeder. De tot dusver beschikbare gegevens tonen aan, dat na orale of
intraveneuze toediening van 600 mg rifampicine in het cerebrospinaalvocht concentraties worden verkregen
die hoger zijn dan de MRC's van de meest voorkomende pathogene kiemen, die meningitis kunnen
veroorzaken. In het exsudaat van de ontstekingshaarden heeft rifampicine een uitstekend
penetratievermogen. Ook in het beenweefsel diffundeert rifampicine en vooral in de epifysen, waar de
concentraties driemaal hoger zijn dan in de diafysen.
Biotransformatie In de mens, in het bijzonder in de lever, wordt rifampicine gedeeltelijk gemetaboliseerd tot desacetyl-
rifampicine. Dit afbraakprodukt bezit dezelfde antimicrobiële werking als rifampicine en is de voornaamste
fractie in de gal. Andere metabolieten zoals formyl-rifampicine worden tezamen met desacetyl-rifampicine
in de urine aangetroffen.
Eliminatie De eliminatiehalfwaardetijd bedraagt aan het begin van de behandeling, afhankelijk van de toegediende
dosis, 3-5 uur, deze neemt na 2-4 weken af tot 2-3 uur. Waarschijnlijk is dit een gevolg van een verhoogde
uitscheiding in de gal. Rifampicine wordt voor 30% in de urine uitgescheiden en voor het overige in de gal.
Rifampicine dat in de gal wordt uitgescheiden, wordt slechts in geringe mate teruggeresorbeerd.
5.3 Gegevens uit het preklinischveiligheidsonderzoek
Carcinogeniteit
Bij vrouwelijke muizen van een stam met een bekende aanleg voor hepatomen werd een significante
toename van zulke tumoren waargenomen na 1 jaar behandeling met rifampicine in hoeveelheden, die
equivalent waren aan 2 à 10 maal de maximale klinische doses. Bij muizen van een andere stam, die
gedurende 1 jaar en bij bij ratten, die gedurende 2 jaar behandeld waren, werd geen significante toename
vastgesteld van het aantal tumoren van welk type dan ook.
Reproductietoxiciteit
Bij hoge dagelijkse doses bleek rifampicine bij muizen en ratten in zoverre teratogeen te zijn, dat spina bifida
en een gespleten gehemelte vaker voorkwamen. Er is ook een studie uitgevoerd bij ratten waarin een hoge
dosering geen teratogene effecten veroorzaakte. Bij konijnen werd geen teratogeen effect geconstateerd. Bij
alle drie de diersoorten traden na toediening van hoge doseringen aspecifieke embryotoxische effecten op.
11
Rifadin poeder voor infusievloeistof SPC juni 10
Genotoxiciteit
In verscheidene kortdurende in vitro en in vivo testen induceerde rifampicine geen mutagene effecten. In
humane volbloedkweken werd een significante toename van het aantal chromosomale afwijkingen
aangetroffen. In beenmergcellen van de muis zijn sister chromatid exchanges waargenomen. Ook werd in
spermatocyten van muizen een verhoogde incidentie van chromosomale aberraties waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Rifadin poeder voor infusievloeistof 600 mg:
Natriumsulfoxylaatformaldehyde
Natriumhydroxide.
Ampul met oplosmiddel:
Water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Intraveneuze oplossingen die
natriumbicarbonaat bevatten en/of natriumlactaat zijn onverenigbaar met
rifampicine en mogen dus niet worden gebruikt.
Andere geneesmiddelen mogen niet gelijktijdig met het infuus worden toegediend.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
De preparaten mogen na de op de verpakking aangegeven vervaldatum niet meer worden gebruikt.
Het infuus moet binnen 6 uur na bereiding worden toegediend.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Rifadin poeder voor infusievloeistof wordt geleverd in een glazen flacon van 20 ml van 600 mg rifampicine
met een begeleidende ampul à 10 ml oplosmiddel (pyrogeenvrij water). De flacon is voorzien van een blauw
plastic kapje.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Rifadin poeder voor infusievloeistof bestaat uit een flacon met 600 mg rifampicine en een ampul met 10 ml
oplosmiddel. De flacon is voorzien van een blauw plastic kapje. Het Rifadin druppelinfuus wordt als volgt
bereid:
1. Verwijder met een injectiespuit al het oplosmiddel uit de ampul.
2. Verwijder het plastic kapje met de duim van de flacon.
3. Injecteer het oplosmiddel volledig in de flacon.
4. Schud de flacon goed gedurende 30 seconden.
5. Verwijder de aldus verkregen 10,56 ml rifampicine oplossing met een injectiespuit uit de flacon.
6. De concentratie van een zorgvuldig bereide oplossing bevat 56,8 mg/ml rifampicine. Voeg de oplossing
toe aan 500 ml van een 5%
glucose oplossing.
12
Rifadin poeder voor infusievloeistof SPC juni 10
Als infusiemedium wordt een 5% glucose oplossing (geschikt voor infusie) aanbevolen. Het infuus moet
binnen 6 uur na bereiding worden toegediend. De aanbevolen infusietijd bedraagt 1 - 3 uur.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
sanofi-aventis Netherlands B.V.
Kampenringweg 45 D-E
2803 PE Gouda
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
RVG 08755.
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE
VERGUNNING
28 juni 1982
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Laatste volledige herziening: 17 augustus 2010
13
Rifadin poeder voor infusievloeistof SPC juni 10
Printen
Doorsturen