Rifinah 300/150, filmomhulde tabletten 300 + 150 mg
Registratienummer: RVG 15460
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rifinah 300/150, filmomhulde tabletten 300 + 150 mg.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Rifinah is een combinatiepreparaat met als werkzame bestanddelen
rifampicine en
isoniazide. Rifinah
300/150 bevat 300 mg
rifampicine en 150 mg
isoniazide per dragee.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE
VORM
Filmomhulde tablet.
Rifinah 300/150 filmomhulde tabletten zijn staafvormig en oranje van kleur.
4. KLINISCHE
GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Alle vormen van tuberculose veroorzaakt door mycobacteriën die gevoelig zijn voor rifampicine en
isoniazide.
Er dient aandacht te worden geschonken aan officiële richtlijnen over het juiste gebruik van
antituberculose geneesmiddelen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Rifinah 300/150 filmomhulde tabletten met 300 mg rifampicine en 150 mg isoniazide.
Dosering
Therapie advies voor de verschillende patiëntengroepen:
Volwassenen Aanbevolen
doses per dag
Doseringsschema
bij Rifinah
rifampicine in mg
isoniazide in mg
< 50 kg
450
300
> 50 kg
600
300
2 x 300/150 1 dd
Kinderen Aanbevolen
doses
per dag
Doseringsschema
bij Rifinah
rifampicine 10-15 mg/kg isoniazide 5-10 mg/kg
20-30 kg
200-300
100-200
1 x 300/150 1 dd
30-40 kg
300-450
150-300
1 x 300/150 1 dd
Kinderen lichter dan 20 kg:
Rifinah filmomhulde tabletten zijn niet geschikt voor gebruik door kinderen lichter dan 20 kg. De
voorkeur wordt gegeven aan de toepassing van enkelvoudige preparaten (bijvoorbeeld in de vorm van
een suspensie).
Rifinah SPC nov09
1
Patiënten met nierfunctiestoornissen:
De dosering hoeft niet te worden aangepast bij patiënten met nierfunctiestoornissen (zie rubriek 4.4
"Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik").
Patiënten met leverfunctiestoornissen:
Bij patiënten met gestoorde leverfunctie (in het bijzonder bij chronisch alcoholisme of levercirrose)
dienen rifampicine en isoniazide als afzonderlijke preparaten en alleen in geval van noodzaak, onder
streng medisch toezicht te worden toegediend. Er kan worden overgegaan op Rifinah wanneer zowel
isoniazide als rifampicine goed worden verdragen in een dosering die kan worden gerealiseerd met
Rifinah filmomhulde tabletten (zie rubriek 4.4 "Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik").
Wijze van toediening
Rifinah dient 1 uur vóór of 2 uur na de maaltijd ingenomen te worden. Indien het innemen op de nuchtere
maag maagdarmbezwaren veroorzaakt, kan toediening direct na de maaltijd worden overwogen, rekening
houdend met de verminderde absorptie onder invloed van voedsel.
De behandeling van ernstig zieke patiënten vindt gewoonlijk klinisch plaats.
De duur van de behandeling is afhankelijk van de ernst van de ziekte. De benodigde behandelingsduur
kan 9 - 12 maanden bedragen. De vermelde doseringsschema's betreffen behandeling in zogenaamde
continue therapie.
Combinatie van Rifinah met andere tuberculostatica is mogelijk.
Gelijktijdige toediening van
pyridoxine (vitamine B6) wordt aangeraden (volwassenen: 20 mg/dag,
kinderen: 10 mg/dag).
Pyridoxine profylaxe (tot maximaal 50 mg per dag) dient te worden toegepast bij volwassenen met een
isoniazidedosering hoger dan 5 mg/kg lichaamsgewicht per dag, bij langzame acetyleerders, bij
nierpatiënten, bij diabetici, bij ouderen, bij alcoholisten en bij ondervoede kinderen.
4.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor rifampicine of andere rifamycinen of overgevoeligheid voor overige
bestanddelen van het preparaat.
- Porfyrie.
- Ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 25 ml/min (zie rubriek 4.4).
- Een voorgeschiedenis van door geneesmiddelen geïnduceerde hepatitis en acute leverziekten
ongeacht hun oorsprong.
- Gelijktijdige behandeling met voriconazole en protease remmers, met uitzondering van
ritonavir
indien toegediend als volledige dosering of 600 mg tweemaal daags (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Waarschuwingen
Bij bekende acetyleringsfenotypes dienen patiënten met een extreem snel of extreem langzaam
acetyleringsvermogen de twee componenten afzonderlijk te ontvangen om dosisaanpassing van
isoniazide mogelijk te maken.
De behandeling met Rifinah dient onmiddellijk gestopt te worden als zich ernstige acute
overgevoeligheidsreacties voordoen, zoals trombocytopenie, purpura, hemolytische anemie, dyspneu
en astma-achtige aanvallen, shock of nierfalen. Dit zijn
bijwerkingen zijn die rifampicine in
uitzonderlijke gevallen kan uitlokken. Patiënten die zulke complicaties ontwikkelen dienen nooit meer
met rifampicine behandeld te worden.
Rifinah SPC nov09
2
De behandeling met Rifinah dient gestopt worden als zich andere signalen van overgevoeligheid
voordoen, zoals koorts of huidreacties. Om veiligheidsredenen dient de behandeling niet voortgezet te
worden met rifampicine.
Rifinah wordt niet aanbevolen bij kinderen onder de 6 jaar wegens risico op aspiratie.
Rifinah is geen geschikte doseringsvorm voor gebruik bij de behandeling van patiënten
met een lichaamsgewicht minder dan 20 kg.
Voorzorgen
Bij het gebruik van Rifinah gelden dezelfde voorzorgen als de voorzorgen die van toepassing zijn op
de toediening van rifampicine en isoniazide als individuele geneesmiddelen.
Patiënten moeten worden ontraden de behandeling te onderbreken.
Verminderde leverfunctie, ondervoeding, alcoholisme
Rifampicine en isoniazide worden gemetaboliseerd in de lever. Verhoogde transaminase niveaus
boven de normale bovengrens (ULN, upper limit of normal) komen algemeen voor.
Leverdisfunctie kan optreden in de eerste weken van de behandeling, maar de leverfunctie keert
gewoonlijk spontaan terug op het normale niveau, zonder onderbreking van de behandeling, en over
het algemeen rond de derde behandelingsmaand.
Bij rifampicine komen klinische icterus of een aanwijzing voor hepatitis zelden voor, hoewel enige
toename van leverenzymen gebruikelijk is. Bij patiënten die zowel isoniazide als rifampicine nemen,
suggereert een cholestatisch beeld met verhoogd basische fosfatase dat rifampicine de veroorzaker is,
terwijl een toename in transaminasen veroorzaakt wordt door of isoniazide of rifampicine of de
combinatie van beide middelen.
Patiënten met een verminderde leverfunctie dienen met voorzichtigheid en onder strikt medisch
toezicht behandeld te worden. Bij deze patiënten dient zorgvuldige controle van de leverfunctie, met
name serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGPT/ALAT) en serumglutamaatoxaalacetaat-
transaminase (SGOT/ASAT), uitgevoerd te worden vóór aanvang van de therapie. Controle dient
vervolgens wekelijks of om de twee weken herhaald te worden gedurende de behandeling. Indien zich
signalen van leverbeschadiging voordoen, dient de behandeling met Rifinah te worden gestopt.
Een gematigde toename van bilirubine en/of transaminase is op zichzelf geen aanwijzing om de
behandeling te onderbreken. De beslissing dient liever genomen te worden na herhaling van deze
leverfunctietesten, waarbij de trend in de niveaus wordt gevolgd en deze in samenhang met de
klinische conditie van de patiënt worden beschouwd.
Onderbreking van de behandeling met isoniazide wordt aanbevolen als icterus wordt waargenomen of
als transaminasen 3 maal de ULN overschrijden. Het vaste combinatieproduct Rifinah dient vervangen
te worden door formuleringen van de individuele componenten rifampicine en isoniazide om
behandeling in dergelijke klinische omstandigheden mogelijk te maken.
Terugtrekking van rifampicine wordt alleen aanbevolen als de leverfunctie niet terugkeert tot het
normale niveau of als transaminasen 5 maal de ULN overschrijden. Het vaste combinatieproduct
Rifinah dient vervangen te worden door formuleringen van de individuele componenten om
behandeling in dergelijke klinische omstandigheden mogelijk te maken.
Het gebruik van isoniazide dient zorgvuldig gevolgd te worden bij patiënten met een chronische
leverziekte. Ernstige en soms fatale hepatitis veroorzaakt door isoniazide kan voorkomen en kan zich
zelfs na vele maanden van behandeling ontwikkelen. Hepatotoxiciteit samenhangend met isoniazide
therapie (vermoedelijk veroorzaakt door de metaboliet diacetylhydrazine) komt zelden voor in
patiënten tot 20 jaar, maar is gebruikelijker op hogere leeftijd en treft tot 3% van de patiënten boven
de 50 jaar. De incidentie van ernstige hepatotoxiciteit kan verminderd worden door zorgvuldige
bewaking van de leverfunctie.
Patiënten dienen bewaakt te worden met het oog op het optreden van voortekenen van hepatitis, zoals
vermoeidheid, zwakte, malaise, anorexie, misselijkheid of braken. Als deze symptomen zich voordoen
Rifinah SPC nov09
3
of als signalen van leverbeschadiging worden waargenomen, dan dient de behandeling onmiddellijk te
worden stopgezet. Voortgezet gebruik van Rifinah bij deze patiënten kan een ernstiger vorm van
leverbeschadiging veroorzaken.
Bij patiënten met chronische leverziekten, bij chronische alcoholici en bij ondervoede patiënten moet
het therapeutische nut van de behandeling met Rifinah afgewogen worden tegen de mogelijke risico's.
Als de antituberculose behandeling noodzakelijk wordt geacht, zou de dosering van rifampicine en
isoniazide aanpassing kunnen behoeven. Rifinah dient bij dergelijke patiënten niet gebruikt te worden,
omdat het alleen mogelijk is de dosering aan te passen door rifampicine en isoniazide afzonderlijk toe
te dienen.
Bij ondervoede of oudere patiënten kan pyridoxine (vitamine B6) suppletie nuttig zijn, aangezien
isoniazide in hoge doses kan leiden tot pyridoxine (vitamine B6) deficiëntie.
Verminderde nierfunctie
Bij ernstige nierinsufficiëntie kan de eliminatie van isoniazide vertraagd zijn. Dit leidt tot een hogere
systemische blootstelling, wat kan resulteren in een toename van bijwerkingen.
Rifinah dient met voorzichtigheid toegepast te worden bij patiënten met matige nierinsufficiëntie
(creatinineklaring 25-60 ml/min).
Hematologie
Het volledige bloedbeeld dient gecontroleerd te worden tijdens langdurige behandeling en bij
patiënten met leverfunctiestoornissen. Rifampicine dient permanent teruggetrokken te worden indien
zich trombocytopenie of purpura voordoen.
Diabetes mellitus
Diabetes mellitus kan moeilijker te reguleren zijn wanneer deze patiënten met isoniazide worden
behandeld.
Epilepsie
Patiënten die leiden aan convulsieve stoornissen dienen onder speciaal toezicht gehouden te worden
tijdens behandeling met Rifinah vanwege de neurotoxische effecten van isoniazide.
Neuropathie
Voorzichtigheid dient betracht te worden bij patiënten met perifere neuritis. Regelmatig neurologisch
onderzoek is noodzakelijk, vooral bij patiënten met een voorgeschiedenis van alcoholmisbruik. Het
gebruik van pyridoxine (vitamine B6) kan neuropathie als gevolg van isoniazide behandeling
voorkomen of verminderen, met name bij oudere en ondervoedde patiënten. Pyridoxine dient gegeven
te worden overeenkomstig officiële richtlijnen.
Contraceptie
Niet-hormonale contraceptieve middelen moeten worden gebruikt om een mogelijke zwangerschap
tijdens de behandeling met rifampicine te voorkomen (zie rubriek 4.5).
Alcohol
Patiënten dienen geen alcohol te gebruiken als ze behandeld worden met Rifinah.
Laboratoriumtesten
Volledig bloedbeeld en leverfunctietesten (SGPT/ALAT, SGOT/ASAT) dienen uitgevoerd te worden
vóór en met regelmatige tussenpozen tijdens de behandeling.
Co-medicatie
Rifampicine heeft een sterk inducerend effect op het cytochroom P450 systeem. Het kan het
metabolisme van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen doen toenemen, wat resulteert in
subtherapeutische plasmaspiegels en uitblijven van effect. Geneesmiddelen die via levermetabolisme
worden uitgescheiden, dienen alleen gelijktijdig met Rifinah te worden gebruikt, als de plasmaspiegel
Rifinah SPC nov09
4
of de klinische respons/bijwerkingen kunnen worden gevolgd en de dosis adequaat kan worden
aangepast (zie rubriek 4.5).
Gebruik van de volgende geneesmiddelen gelijktijdig met Rifinah wordt niet aanbevolen:
nevirapine,
simvastatine, orale anticonceptiva en ritonavir (indien toegediend in lage doseringen als
een booster kan een aanzienlijke reductie van de plasmaconcentratie optreden) (zie rubriek 4.5).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Invloed van andere geneesmiddelen op Rifinah
Antacida verminderen de biologische beschikbaarheid van rifampicine en isoniazide. Om deze
interactie te voorkomen dient Rifinah tenminste 1 uur voor het antacidum ingenomen te worden.
Corticosteroïden kunnen de plasmaspiegels van isoniazide verlagen door verhoging van zijn metabole
en/of renale klaring.
Invloed van Rifinah op andere geneesmiddelen
Rifampicine is de meest sterke inductor van het cytochroom P450 systeem (CYP450), met name van
de twee subfamilies CYP3A en CYP2C , welke meer dan 86% van de isoenzymen van CYP450
vertegenwoordigen. Derhalve kan rifampicine het metabolisme doen toenemen van vele gelijktijdig
toegediende geneesmiddelen die, geheel of gedeeltelijk, worden gemetaboliseerd door deze twee
subfamilies van CYP450. Rifampicine induceert bovendien ook UDP-glucuronyltransferase, een ander
enzym betrokken bij het metabolisme van diverse geneesmiddelen. Dit kan resulteren in
subtherapeutische plasmaspiegels van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen met een verminderd of
zelfs verlies van effect als gevolg.
Isoniazide remt het metabolisme van enkele geneesmiddelen wat leidt tot verhoogde
plasmaconcentraties.
Bovendien worden sommige geneesmiddelen tegenovergesteld beïnvloed door rifampicine en
isoniazide, bijvoorbeeld fenytoïne, warfarine en theofylline. Het netto effect kan niet voorspeld
worden en kan veranderen in de tijd.
Geneesmiddelen die via metabolisme worden geëlimineerd dienen alleen gelijktijdig met Rifinah te
worden gebruikt als de plasmaconcentraties of de klinische respons/bijwerkingen gevolgd kunnen
worden en de dosis adequaat kan worden aangepast. Controle dient regelmatig uitgevoerd te worden
tijdens de behandeling met Rifinah en gedurende 2-3 weken na het stoppen van de behandeling.
De enzyminducerende effecten van rifampicine bereiken een piek binnen 10 dagen en nemen
geleidelijk af over een periode van 2 of meer weken na het stoppen van de rifampicine behandeling.
Deze factoren moeten in acht genomen worden als de dosis van andere geneesmiddelen wordt
verhoogd tijdens de behandeling met Rifinah.
De invloed van Rifinah op de concentraties van andere gelijktijdig toegediende geneesmiddelen in
aanmerking nemende zijn de aanbevelingen als volgt:
Interacties met rifampicine:
- Gebruik van de volgende geneesmiddelen gelijktijdig met Rifinah is gecontraïndiceerd:
voriconazol en proteaseremmers, met uitzondering van ritonavir indien gegeven als volledige
dosis of 600 mg tweemaal daags (zie rubriek 4.3).
- Gebruik van de volgende geneesmiddelen gelijktijdig met Rifinah wordt niet aanbevolen:
nevirapine,
simvastatine, orale contraceptiva en ritonavir (indien gegeven in lage doses als booster
kan een aanzienlijke afname van de plasmaconcentratie optreden) (zie rubriek 4.4).
- Gebruik van de volgende geneesmiddelen gelijktijdig met Rifinah vereisen voorzorgen bij gebruik
door het monitoren van specifieke parameters of door klinische bewaking:
calciumantagonisten, klasse la anti-arritmica (kinidine,
disopyramide), orale anticoagulantia, azool
antimycotica (met uitzondering van voriconazol),
buspiron,
carvedilol (vanwege zijn gebruik bij
Rifinah SPC nov09
5
hartinsufficiëntie en zijn kleine therapeutische breedte bij deze indicatie), immunosuppressiva
(zoals
ciclosporine,
tacrolimus,
sirolimus),
clozapine, corticosteroïden,
gestrinon, oestrogenen en
progestagenen gegeven als hormonale vervangingstherapie,
haloperidol, thyroïdhormonen,
methadon,
morfine,
efavirenz,
propafenon,
terbinafine, tiagabine,
zidovudine,
zolpidem,
zaleplon,
carbamazepine, fenytoïne, theofylline, benzodiazepines,
digitalis,
dapson,
atovaquon,
repaglinide of orale antidiabetica van het sulfonylureumtype, beta-receptor antagonisten (indien hepatisch
gemetaboliseerd zoals
metoprolol,
propranolol),
chlooramfenicol,
clarithromycine,
telithromycine,
tricyclische antidepressiva, p-aminosalicylzuur,
cimetidine, mexiletine, nevirapine,
fluvastatine,
etorocoxib, rofecoxib, imidapril,
tropisetron.
Interacties met isoniazide:
- Gebruik van de volgende geneesmiddelen gelijktijdig met Rifinah vereisen voorzorgen bij gebruik
door bet monitoren van specifieke parameters of door klinische bewaking:
gehalogeneerde vluchtige
anaesthetica, glucocorticosteroïden,
ketoconazol, fenytoïne,
pyrazinamide,
stavudine,
carbamazepine, benzodiazepines,
ethosuximide, theofylline.
Interacties met voedsel
Voedsel met en hoog gehalte tyramine of histamine dient vermeden te worden. Isoniazide kan
monoamine-oxidase en diamine-oxidase remmen. Inname van voedsel dat tyramine (bijvoorbeeld
kaas, rode wijn) of histamine (bijvoorbeeld tonijn) bevat, kan leiden tot hoofdpijn, hartkloppingen,
blozen enzovoorts.
Interacties met diagnostische - en laboratoriumtesten
Rifampicine kan de galuitscheiding van contrastmedia vertragen tijdens radiografisch
galblaasonderzoek.
Microbiologische methoden toegepast voor de bepaling van plasmaconcentraties van
foliumzuur en
cyanocobalamine (vitamine B12) kunnen niet gebruikt worden tijdens rifampicinebehandeling, omdat
rifampicine in competitie is met bilirubine en broomsulfaleïne. Om vals positieve reacties te
voorkomen dient de broomsulfaleïne test de ochtend voor toediening van rifampicine uitgevoerd te
worden.
Andere interacties:
Rifampicine kan de effectiviteit van orale contraceptiva verminderen en patiënten die behandeld
worden met Rifinah dienen een niet-hormonale methode van contraceptie te gebruiken.
Oraal tyfusvaccin kan geïnactiveerd worden door gelijktijdig antibioticagebruik.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Behandeling dient van geval tot geval overwogen te worden nadat het voordeel van de
geneesmiddelcombinatie is beoordeeld. Rifinah kan dus tijdens de zwangerschap worden gegeven als
geoordeeld is dat het mogelijk voordeel voor de moeder opweegt tegen het mogelijk risico voor de
foetus.
Rifampicine
Uit beperkte klinische gegevens over blootgestelde zwangerschappen werd geen toename in het aantal
foetale afwijkingen gevonden. Rifampicine passeert de placenta. Toediening van rifampicine tijdens de
laatste paar weken van de zwangerschap kan postnatale bloedingen veroorzaken bij de moeder en de
pasgeborene. Studies bij dieren hebben reproductietoxiciteit aangetoond bij doses 150 mg/kg (zie
rubriek 5.3).
Isoniazide
Op basis van een grote hoeveelheid gegevens is niet waargenomen dat aangeboren afwijkingen vaker
voorkomen dan mag worden verwacht in de normale populatie. Isoniazide passeert de placenta.
Isoniazide vermindert de biologische beschikbaarheid van vitamine B6. Dierstudies hebben
Rifinah SPC nov09
6
reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3). Het risico op hepatotoxiciteit door isoniazide is
mogelijk verhoogd in zwangere vrouwen.
In geval van blootstelling tijdens het derde trimester wordt toediening van oraal
fytomenadion (vitamine
K) gedurende de laatste maand van de zwangerschap aan de moeder en bij de bevalling aan de
pasgeborenen aanbevolen, omdat rifampicine kan leiden tot moederlijke of neonatale bloedingen.
Suppletie van pyridoxine (vitamine B6) wordt aanbevolen gedurende de zwangerschap, omdat isoniazide
de biologische beschikbaarheid van vitamine B6 vermindert.
Rifampicine en isoniazide gaan over in moedermelk, maar er zijn geen nadelig effecten op zuigelingen
waargenomen. Borstvoeding wordt echter niet aangeraden vanwege de theoretische mogelijkheid op
neurotoxische effecten van isoniazide.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken
De patiënt moet goed worden geïnformeerd over bijwerkingen van isoniazide op het centrale
zenuwstelsel. Deze bijwerkingen kunnen de rijvaardigheid en de bekwaamheid om machines te
gebruiken beïnvloeden. Dergelijke activiteiten worden ontraden bij het optreden van dergelijke
bijwerkingen.
4.8 Bijwerkingen
De bijwerkingen worden hieronder vermeld in volgorde van systeem-orgaan klasse en frequenties.
Bijwerkingen kunnen in de volgende frequenties voorkomen: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, <
1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend
(kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zelden:
-
Diffuse intravasculaire coagulatie.
Zeer zelden:
- Agranulocytose.
Onbekend:
- Trombocytopenie*.
- Eosinofilie, (hemolytische) anemie, erytrocytaire aplasie, en leukopenie.
* met of zonder purpura (gewoonlijk in geval van intermitterende therapie) maar is reversibel na staken
van de therapie (rifampicine). Hersenbloedingen, al dan niet fataal, zijn gemeld indien rifampicine
therapie werd gecontinueerd of werd hervat na het optreden van purpura.
Immuunsysteemaandoeningen
Onbekend:
- Influenza-achtige ziekte*.
- Kortademigheid, piepende ademhaling, bronchospasmen of longbeschadiging (als gevolg van
vasculitis).
- Dyspneu, hypotensie, shock.
- Vasculitis.
- Anafylaxie.
- Acute hemolytische anemie.
- Acuut nierfalen (als gevolg van vasculitis, interstitiële nefritis of tubulaire necrose).
- Glomerulonefritis.
- Urineretentie.
- Koorts.
- Anafylactische reacties (isoniazide).
- Lupus Erythematodes (isoniazide) en verwante aandoeningen.
Rifinah SPC nov09
7
* episodes met koorts, rillingen, hoofdpijn, duizeligheid, ataxie, spierzwakte en botpijnen veelal
optredend tijdens de 3e tot 6e maand van de therapie. De frequentie en kan oplopen tot 50% van de
patiënten die wekelijks een dosis van 25 mg/kg of meer rifampicine krijgen.
Endocriene aandoeningen
Zelden:
- Bijnierinsufficiëntie*.
Onbekend:
- Isoniazide verstoort mogelijk het levermetabolisme van een aantal hormonen waardoor
menstruatiestoornissen, gynaecomastie, het syndroom van Cushing, pubertas praecox en moeilijk te
reguleren diabetes zouden kunnen ontstaan.
* bij patiënten met aangepaste bijnierfunctie.
Voedings- en stofwisselingsaandoeningen
Onbekend: - Verstoringen van het pyridoxine metabolisme.
- Verminderde eetlust.
Psychische stoornissen
Zelden: - Psychosen.
Zenuwstelselaandoeningen
Zelden:
- Duizeligheid, hoofdpijn, slaperigheid, stupor, ataxie, optische neuritis en atrofie, toxische
encephalopathie en toxische psychose.
- Convulsies.
- Stemmingstoornissen.
- Cognitieve aandoeningen.
- Geheugenstoornissen.
Onbekend:
- Polyneuropathie*.
* zich uitend in paresthesieën, spierzwakte en verlaagde peesreflexen etc. De incidentie is hoger bij
langzame acetyleerders.
Maagdarmstelselaandoeningen
Onbekend:
- Droge mond, misselijkheid, buikpijn, braken en diarree.
- Pseudomembraneuze colitis.
- Pancreatitis (isoniazide).
Lever en galaandoeningen
Vaak:
- Verhoogde transaminasen.
Zelden:
- Icterus, hepato-renaal syndroom.
Onbekend:
- Hepatitis (zie rubriek 4.4)*.
* ernstig en soms fataal, vooral bij ouderen en alcoholici (isoniazide).
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zelden:
- Pemfigoïde reactie, erythema multiforme waaronder Stevens-Johnsons syndroom, toxisch
epidermale necrolyse en vasculitis.
Rifinah SPC nov09
8
Onbekend:
- Blozen, jeuk, huiduitslag.
- Exantheem, urticaria en ernstigere huidreacties door overgevoeligheid.
- Rash, acne (isonazide).
- Exfoliatieve dermatitis, pemphigus (isoniazide).
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Onbekend:
- Spierzwakte en myopathie (rifampicine).
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Onbekend:
- Menstruatiestoornissen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Onbekend:
- Oedeem (rifampicine).
- Verkleuring van urine, zweet, speeksel, traanvocht en moedermelk.
- Pellagra (isoniazide).
4.9 Overdosering
Rifampicine
Toxiciteit: de symptomen en gevolgen van overdosering zijn variabel, zoals blijkt uit de praktijk.
Doseringen van 15 g en 60 g bij volwassenen resulteerden in fatale afloop, terwijl doses van 9 g bij
volwassenen resulteerden in ernstige intoxicatie en doses van 12 g bij adolescenten resulteerden in matige
intoxicatie.
Symptomen: maagdarmklachten, braken, zweten, dyspneu, toevallen, nierfalen, leveraantasting,
verminderd bewustzijn, gegeneraliseerde pruritis. Roodoranje verkleuring van huid en urine,
gezichtsoedeem. Mogelijk longoedeem.
Behandeling: indien aangewezen, maaglediging (binnen 1 uur na ingestie), herhaalde doses actieve kool.
Symptomatische behandeling. Dialyse kan vereist zijn in geval van nierfalen.
Isoniazide
Toxiciteit: de toxiciteit wordt versterkt door alcohol. De letale dosis is 80-150 mg/kg lichaamsgewicht.
Een dosis van 5 g aan een 15-jarige resulteerde in een dodelijke intoxicatie. Een dosis van 900 mg aan
een 8-jarige resulteerde in gematigde intoxicatie. Een dosis van 2 - 3 g aan een 3-jarige resulteerde in
ernstige intoxicatie. Een dosis van 3 g aan een 15-jarige en doses van 5 - 7,5 g aan volwassenen
resulteerden in extreem ernstige intoxicatie.
Symptomen: typische symptomen zijn toevallen en metabole acidose, ketonurie, hyperglykemie. Verder:
periorbitale myoclonus, duizeligheid, tinnitus, tremor, hyperreflexie, paresthesieën, hallucinaties,
verminderd bewustzijn. Ademhalingsdepressie, apneu. Tachycardie, aritmieën, hypotensie. Misselijkheid
en braken. Koorts, rabdomyolyse, diffuse intravasale stolling, hyperglykemie, hyperkaliëmie.
Leveraantasting.
Doseringen van isoniazide boven 10 mg/kg kunnen het zenuwstelsel ongunstig beïnvloeden, bijvoorbeeld
in de vorm van perifere neuropathie, en zodoende het vermogen van de patiënt om te rijden of machines
te bedienen verstoren.
Behandeling: indien aangewezen, maaglediging (binnen 1 uur na ingestie en mits de patiënt geen
toevallen ondervindt), actieve kool. Bloedmonsters dienen verzameld te worden voor onmiddellijke
bloedgasanalyse, elektrolyten, blood urea nitrogen (BUN),
glucose enzovoorts. In geval van toevallen en
metabole acidose wordt pyridoxine gegeven, 1 g per g isoniazide. In geval van toevallen en een
onbekende dosis wordt 5 g pyridoxine intraveneus gegeven. Bij afwezigheid van toevallen wordt
profylactisch 2 3 g pyridoxine intraveneus gegeven. Pyridoxine dient verdund te worden om vasculaire
irritatie te verminderen en wordt gedurende 30 minuten toegediend via infusiepomp of injectiespuitpomp.
De dosis wordt, indien nodig, herhaald.
Diazepam versterkt het effect van pyridoxine. Een hoge dosis
diazepam kan ook geprobeerd worden om de toevallen te bestrijden las pyridoxine niet beschikbaar is. In
ernstige gevallen is beademingstherapie aanbevolen. Correctie van metabole acidose en
Rifinah SPC nov09
9
elektrolytenverstoringen. Zorg voor goede diurese. Hemodialyse of hemoperfusie in geval van ernstige
intoxicatie. Symptomatische behandeling.
5. FARMACOLOGISCHE
EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Middelen tegen tuberculose; ATC code: J04AM02
Rifampicine is een rifamycine antibioticum. Isoniazide is een bactericide antituberculose geneesmiddel.
Werkingsmechanisme:
Rifampicine oefent, zowel in vitro als in vivo, bactericide effecten uit op Mycobacterium tuberculosis.
Het vertoont ook een variabele activiteit tegen andere atypische species van Mycobacterium.
In vivo oefent rifampicine zijn bactericide effect niet alleen uit op micro-organismen in de extracellulaire
ruimten maar ook in de intracellulaire ruimten.
Rifampicine remt de DNA-afhankelijke RNA-polymerase van gevoelige bacteriestammen, echter zonder
aantasting van de enzymatische systemen van de gastheer.
Isoniazide oefent een bactericide effect uit op met name snel groeiende populaties van Mycobacterium
tuberculosis. Het werkingsmechanisme is waarschijnlijk hoofdzakelijk gebaseerd op remming van de
mycolzuursynthese. Mycolzuur is een belangrijk bestanddeel van de mycobacterieële celwand.
Resistentiemechanismen:
Resistentie in Mycobacterium tuberculosis ontstaat door het optreden van sequentiële mutaties in
bepaalde genen. Mutaties ontstaan spontaan door de natuurlijke mutatiesnelheid van genomisch DNA.
Resistentie tegen isoniazide ontwikkelt zich met een snelheid van 10-5 tot 10-7 in vitro. Het kan ontstaan
door mutaties in diverse genen, waaronder katG, inhA, ahpC, oxyC, kasA, farA and ndh. Het
resistentiemechanisme is in 10-25 % van de gevallen niet bekend.
Resistentie tegen rifampicine ontwikkelt zich minder frequent met een snelheid van 10-9. In 95 % van de
gevallen ontstaat resistentie door nucleotide substituties in een 81 baseparen lange core regio van rpoB,
de -subunit van het DNA-afhankelijke RNA-polymerase, waardoor de bindingsaffiniteit voor
rifampicine verandert.
De waarschijnlijkheid om resistentie te ontwikkelen tegen zowel rifampicine als isoniazide is 1 op 10-14,
hetgeen zeer onwaarschijnlijk is gegeven het feit dat de ontstekingshaarden gewoonlijk 108 109 bacillen
bevatten. Dit vormt dan ook de rationale voor het combineren van beide middelen. Bij multidrug-
resistant tuberculosis (MDR-TB) is er sprake van resistentie tegen zowel isoniazide als rifampicine en dit
ontstaat gewoonlijk wanneer een isoniazide-resistente stam ook resistent wordt tegen rifampicine.
Hoewel isoniazide en rifampicine al tientallen jaren wijdverspreid gebruikt worden, blijft de frequentie
van het optreden van nieuwe gevallen van MDR-TB kleiner dan 4%.
Microbiologische gevoeligheid:
Rifampicine in concentraties van 0,005 tot 0,2 µg/ml remt de groei van Mycobacterium tuberculosis in
vitro. Rifampicine verhoogt de in vitro activiteit van streptomycine en isoniazide tegen M. tuberculosis,
maar niet die van
ethambutol.
Isoniazide is bacteriostatisch voor `sluimerende' bacteriën, maar is bactericide voor snel delende micro-
organismen. De minimaal tuberculostatische concentratie is 0,025 tot 0,05 µg/ml.
De volgend resistentieaantallen zijn waargenomen in nieuwe gevallen (nooit behandelde patiënten) in
West en Centraal Europa (gegevens volgens het EuroTB project, maart 2002):
Geneesmiddel Resistentie
Isoniazide
4,1 % (range: 0 9,3 %)
Rifampicine
0,7 % (range: 0 2,1 %)
Isoniazide en rifampicine (MDR-TB)
0,5 % (range: 0 2,1 %)
Rifinah SPC nov09
10
Extrapulmonaire tuberculose:
De behandeling van extrapulmonaire tuberculose met korteduur chemotherapie wordt aanbevolen door
WHO, IUATLD en verscheidene nationale commissies zoals de American Thoracic Society, hoewel er
niet dezelfde soort zorgvuldig uitgevoerde trials zijn voor extrapulmonaire tuberculose als voor
pulmonaire tuberculose.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Rifampicine
Rifampicine wordt goed geabsorbeerd indien ingenomen op een lege maag. De snelheid en mate van
absorptie nemen af wanneer het wordt ingenomen met voedsel. Maximale plasmaconcentraties worden
ongeveer 2 uur na toediening bereikt. Rifampicine wordt snel gedistribueerd over het lichaam. Echter,
de concentratie in cerebrospinale vloeistof is in het algemeen laag, behalve bij meningitis. Het
distributievolume is ongeveer 55 l. De eiwitbinding is hoog (80%). Rifampicine wordt gedesacetyleerd
tot de actieve metaboliet desacetylrifampicine. Rifampicine en desacetylrifampicine worden
uitgescheiden in de gal en rifampicine ondergaat een enterohepatische kringloop. Ongeveer 10% van
de dosis wordt onveranderd in de urine uitgescheiden.
De eliminatie halfwaardetijd is aanvankelijk 3 tot 5 uur, afnemend tot 2-3 uur na herhaalde toediening.
De eliminatiesnelheid stijgt gedurende de eerste 6 tot 10 dagen van therapie door auto-inductie van de
microsomale oxidatieve leverenzymen. Na hoge doses kan de eliminatie langzamer verlopen vanwege
verzadiging van de excretie via de gal.
Isoniazide
Isoniazide wordt snel geabsorbeerd na orale toediening. De snelheid en mate van absorptie nemen af
wanneer het wordt ingenomen met voedsel. Maximale plasmaconcentraties werden 1-2 uur na
toediening bereikt. Isoniazide wordt snel verdeeld over de meeste van de lichaamsvochten en weefsels.
Het verdelingsvolume is ongeveer 43 l. De eiwitbinding is zeer gering, ongeveer 0 à 10%. Isoniazide
wordt geacetyleerd door N-acetyltransferase tot N-acetylisoniazide. Het wordt daarna
gebiotransformeerd tot isonicotinezuur en monoacetylhydrazine. Monoacetylhydrazine wordt in
verband gebracht met hepatotoxiciteit via de vorming van een reactieve intermediaire metaboliet. De
acetyleringssnelheid is genetisch bepaald; langzame acetyleerders worden gekenmerkt door een
relatief gebrek aan hepatisch N-acetyltransferase. Ongeveer 50 % van de Kaukasiers en Amerikanen
van Afrikaanse afkomst zijn langzame acetyleerders. De meerderheid van de eskimo's en Aziaten met
Mongoolse etniciteit, zoals Japanners, Chinezen en Vietnamezen, zijn snelle acetyleerders.
De halfwaardetijd ligt over het algemeen tussen 1 en 4 uur, maar kan variëren tussen 0,5 en 6 uur,
afhankelijk van de acetyleringssnelheid. Ongeveer 75-95% van de dosis wordt via de nieren binnen 24
uur uitgescheiden, voornamelijk als de inactieve metabolieten N-acetylisoniazide en isonicotinezuur.
Karakteristieken bij speciale patiëntengroepen
Rifampicine
Ingeval van verminderde nierfunctie wordt de eliminatiehalfwaardetijd bij doses boven de 600 mg per
dag (10 mg/kg) verlengd. Rifampicine wordt niet geëlimineerd uit het bloed door hemodialyse.
Bij patiënten met verminderde leverfunctie zijn de plasmaconcentraties verhoogd en is de
eliminatiehalfwaardetijd verlengd. Voor de behandeling van patiënten met verminderde leverfunctie,
zie rubriek 4.4.
Isoniazide
Bij langzame acetyleerders met ernstig verminderde nierfunctie kan accumulatie van isoniazide
optreden. In dergelijke gevallen dient de serumconcentratie van isoniazide nauwlettend gecontroleerd
te worden en, indien noodzakelijk, de dosering verlaagd.
Bij verminderde leverfunctie is de eliminatiehalfwaardetijd van isoniazide verlengd. Voor gebruik bij
patiënten met verminderde leverfunctie, zie rubriek 4.4.
Rifinah SPC nov09
11
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bij vrouwelijke muizen werd een significante toename van hepatomen waargenomen na 1 jaar
behandeling met rifampicine in hoeveelheden die equivalent waren aan 2 tot 10 maal de maximale
klinische doses. Bij muizen van een andere stam en bij ratten waren carcinogeniteitsstudies negatief.
Van rifampicine wordt vermoed dat het niet mutageen is in bacteriën, Drosophila melanogaster of
muizen in vivo. Een toename van het aantal chromosomale afwijkingen werd aangetroffen wanneer
bloedcel kweken werden behandeld met rifampicine. Van rifampicine is bericht dat het
immunosuppressieve eigenschappen bezit bij konijnen, muizen, ratten, cavia's, humane lymfocyten in
vitro en de mens.
In zwangere ratten, muizen en konijnen deed zich een aspecifiek embryotoxisch effect voor na doses
boven de 150 mg/kg per dag. Bij ratten en muizen werd een toegenomen incidentie van spina bifida en
gespleten gehemelte waargenomen binnen dezelfde dosis range.
Isoniazide heeft een zwak direct genotoxisch effect en is een promutagene substantie door de vorming
van de toxische metabolieten hydrazine en acetylhydrazine via metabole activering. Chromosomale
veranderingen in lymfocyten van patiënten die behandeld werden met isoniazide zijn niet beschreven,
terwijl een toegenomen mate van chromosomale veranderingen is beschreven in samenhang met
combinatietherapie.
Tegenstrijdige resultaten zijn gemeld over de mogelijkheid van isoniazide om teratogene effecten te
induceren in diermodellen. Isoniazide kan een embryocide effect uitoefenen. Effecten op de
vruchtbaarheid zijn niet geconstateerd. Beperkte gegevens wijzen uit dat isoniazide longtumoren
produceert bij muizen na verscheidene manieren van toediening. Beschikbare gegevens van humane
blootstelling duiden er niet op dat isoniazide carcinogeen is voor de mens bij doses toepasselijk bij de
behandeling en profylaxe van tuberculose.
Bij kippenembryo's werden na toediening van isoniazide diverse afwijkingen gevonden aan het
zenuwstelsel en het skelet. Deze afwijkingen konden voorkomen worden door vitamine B6 suppletie.
Isoniazide was niet teratogeen bij ratten, konijnen en muizen.
6. FARMACEUTISCHE
GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Microkristallijne cellulose (E460), magnesiumstearaat (E572), calciumstearaat (E572),
natriumlaurylsulfaat, natriumcarboxymethylcellulose (E466), acaciahars (E414), gelatine,
magnesiumcarbonaat (E504), titaandioxide (E171), kaoline (E559), talk (E553b), polyvinylpyrrolidon
(E1201), siliciumdioxide (E551), glansmiddelen (waaronder bijenwas) en kleurstof E110. Rifinah
300/150 bevat circa 180 mg
saccharose per dragee.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Geen bijzonderheden.
6.3 Houdbaarheid
Rifinah filmomhulde tabletten mogen na de op de verpakking aangegeven vervaldatum niet meer worden
gebruikt. De houdbaarheid is 4 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.
Rifinah SPC nov09
12
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Rifinah 300/150 filmomhulde tabletten worden geleverd in dozen met 60 filmomhulde tabletten, 3
blisterverpakkingen met 20 filmomhulde tabletten elk.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzonderheden.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
sanofi-aventis Netherlands B.V.
Kampenringweg 45 D-E
2803 PE Gouda
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Rifinah 300/150 filmomhulde tabletten zijn in het register ingeschreven onder RVG 15460.
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING
VAN DE VERGUNNING
3 oktober 1994
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DEZE TEKST
Laatste volledige herziening: 11 december 2009
Rifinah SPC nov09
13
Printen
Doorsturen