Rispenon 1 mg/ml drank, drank
Registratienummer: RVG 32888
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rispenon 1 mg/ml drank
2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Rispenon-drank bevat als werkzaam bestanddeel 1 mg
risperidon per ml.
Hulpstoffen: sorbitol 50 mg/ml
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE VORM
Drank.
Rispenon 1 mg/ml drank is een heldere, kleurloze drank.
4. KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Risperidon is geïndiceerd voor de behandeling van schizofrenie.
Risperidon is geïndiceerd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episodes bij
bipolaire stoornissen.
Risperidon is geïndiceerd voor de kortdurende behandeling (tot 6 weken) van aanhoudende agressie
bij patiënten met matige tot ernstige ziekte van Alzheimer die niet reageren op niet-farmacologische
methodes en als er gevaar is voor de patiënt of anderen.
Risperidon is geïndiceerd voor de kortdurende symptomatische behandeling (tot 6 weken) van
aanhoudende agressie bij kinderen vanaf 5 jaar en adolescenten met een minder dan gemiddeld
intellectueel functioneren of met mentale retardatie, gediagnosticeerd volgens de DSM-IV-criteria,
met een gedragsstoornis, bij wie de ernst van agressief of ander storend gedrag een farmacologische
behandeling vereist. De farmacologische behandeling dient een integraal onderdeel te vormen van een
uitgebreider behandelingsprogramma, inclusief psychosociale en educatieve interventie. Het wordt
aanbevolen dat risperidon wordt voorgeschreven door een specialist in kinderneurologie en kinder- en
jongerenpsychiatrie of artsen die goed vertrouwd zijn met de behandeling van gedragsstoornissen bij
kinderen en adolescenten.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Schizofrenie
Volwassenen
Risperidon kan eenmaal of tweemaal daags worden ingenomen.
Patiënten dienen te beginnen met risperidon in een dosering van 2 mg/dag. De dosering kan op de
tweede dag worden verhoogd tot 4 mg. Vervolgens kan de dosering behouden blijven of zo nodig
individueel verder worden aangepast. De meeste patiënten zullen baat hebben bij een dagelijkse dosis
tussen 4 en 6 mg. Bij sommige patiënten kan een langzamere titratie en een lagere start- en
onderhoudsdosering aangewezen zijn.
Doses hoger dan 10 mg/dag zijn niet effectiever gebleken dan lagere doses en kunnen leiden tot een
hogere incidentie van extrapiramidale symptomen. De veiligheid van doseringen hoger dan 16 mg per
dag is niet onderzocht en derhalve worden dergelijke doseringen niet aangeraden.
Ouderen
Een startdosis van 0,5 mg tweemaal per dag wordt aanbevolen. Deze dosering kan individueel worden
aangepast met stappen van telkens 0,5 mg tweemaal per dag, tot een dosis van 1 à 2 mg per dag.
Kinderen
Het gebruik van risperidon wordt niet aanbevolen bij kinderen / adolescenten jonger dan 18 jaar met
schizofrenie wegens het ontbreken van klinische gegevens met betrekking tot de werkzaamheid.
Manische episodes bij bipolaire stoornissen
Volwassenen
Risperidon dient eenmaal daags te worden ingenomen, te beginnen met 2 risperidon. Indien
aanpassing van de dosis is aangewezen, dient te gebeuren in een interval van niet minder dan 24 uur
en met stappen van 1 mg per dag. Risperidon kan toegediend worden in flexibele doses over een
bereik van 1 tot 6 mg per dag om de behandeling te optimaliseren volgens de mate van werkzaamheid
en verdraagbaarheid van elke patiënt. Dagelijkse doses hoger dan 6 mg risperidon werden niet
onderzocht bij patiënten met manische episodes.
Net als bij alle symptomatische behandelingen, dient het belang van voortzetting van het gebruik van
risperidon voortdurend te worden nagegaan en gerechtvaardigd.
Ouderen
Een startdosis van 0,5 mg tweemaal per dag wordt aanbevolen. Deze dosering kan individueel worden
aangepast met stappen van telkens 0,5 mg tweemaal per dag tot 1 tot 2 mg tweemaal per dag. Omdat
de klinische ervaring bij ouderen beperkt is, dient voorzichtigheid in acht te worden genomen.
Kinderen
Het gebruik van risperidon wordt niet aanbevolen bij kinderen / adolescenten jonger dan 18 jaar met
bipolaire manie door het ontbreken van klinische gegevens met betrekking tot de werkzaamheid.
Aanhoudende agressie bij patiënten met matige tot ernstige ziekte van Alzheimer
Een tweemaaldaagse startdosis van 0,25 mg wordt aanbevolen. Zo nodig kan deze dosering
individueel worden aangepast met stappen van 0,25 mg tweemaal daags, niet vaker dan om de andere
dag. Voor de meeste patiënten is 0,5 mg tweemaal per dag de optimale dosering. Sommige patiënten
kunnen echter baat hebben bij doseringen tot 1 mg tweemaal daags.
Risperidon mag niet langer dan 6 weken gebruikt worden bij Alzheimerpatiënten met aanhoudende
agressie. Tijdens de behandeling dienen de patiëntenregelmatig te worden gecontroleerd en dient de
noodzaak om de behandeling voort te zetten opnieuw te worden beoordeeld.
Gedragsstoornissen
Kinderen en adolescenten van 5 tot 18 jaar
Voor kinderen van 50 kg of zwaarder wordt een startdosis van 0,5 mg eenmaal daags aanbevolen. Zo
nodig kan deze dosering individueel worden aangepast met stappen van 0,5 mg eenmaal daags, niet
vaker dan om de andere dag indien nodig. Voor de meeste patiënten is 1 mg eenmaal per dag de
optimale dosering. Sommige patiënten kunnen echter baat hebben bij 0,5 mg eenmaal per dag, terwijl
anderen 1,5 mg eenmaal per dag nodig kunnen hebben. Voor kinderen die minder wegen dan 50 kg
wordt een startdosis van 0,25 mg eenmaal daags aanbevolen. Zo nodig kan deze dosering individueel
worden aangepast met stappen van 0,25 mg eenmaal daags, niet vaker dan om de andere dag. Voor de
meeste patiënten is 0,5 mg eenmaal per dag de optimale dosering. Sommige patiënten kunnen echter
baat hebben bij 0,25 mg eenmaal per dag, terwijl anderen 0,75 mg eenmaal per dag nodig kunnen
hebben.
Net als bij alle symptomatische behandelingen, dient het belang van voortzetting van het gebruik van
risperidon voortdurend te worden nagegaan en gerechtvaardigd.
Risperidon wordt niet aanbevolen voor kinderen jonger dan 5 jaar, aangezien er geen ervaring is bij
kinderen jonger dan 5 jaar met deze stoornis.
Nier- en leverinsufficiëntie
Patiënten met nierinsufficiëntie kunnen de actieve antipsychotische fractie in mindere mate elimineren
dan volwassenen met een normale nierfunctie. Bij patiënten met een verminderde leverfunctie is de
concentratie van de vrije fractie van risperidon in het plasma verhoogd.
Bij alle indicaties dienen de startdosis en de daarop volgende doseringen bij patiënten met nier- of
leverinsufficiëntie te worden gehalveerd en dient titratie van de dosis langzamer te gebeuren.
Risperidon dient bij deze groep patiënten met voorzichtigheid te worden gebruikt.
Wijze van toediening
Risperidon dient oraal te worden ingenomen. Voedsel heeft geen invloed op de absorptie van
risperidon.
Bij het stoppen wordt geadviseerd om de medicatie geleidelijk af te bouwen. Acute
onttrekkingssymptomen, waaronder misselijkheid, braken, transpireren en slapeloosheid werden zeer
zelden beschreven na een plotse stopzetting van hoge doses antipsychotica (zie rubriek 4.8). Recidief
van psychotische symptomen kan ook optreden, en het optreden van onwillekeurige
bewegingsstoornissen (zoals acathisie, dystonie en dyskinesie) werd gemeld.
Overschakelen van andere antipsychotica
Indien om medische redenen gewenst, wordt het aanbevolen bij het starten van de risperidon-therapie
de voorgaande behandeling geleidelijk af te bouwen. Indien het medisch gewenst is over te
schakelen van depotantipsychotica op Risperidon, dient men de risperidon-therapie te starten op het
moment van de volgende geplande injectie. Men dient regelmatig na te gaan of bestaande
antiparkinsonmedicatie nog voortgezet moet worden.
Voor instructies over het gebruik van Risperidon drank, zie rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
Bekende overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Er zijn bij gebruik van antipsychotica gevallen van veneuze tromob-emboli gemeld. Aangezien
patiënten onder behandeling met antipsychotica zich vaak presenteren met verworven risicofactoren
voor veneuze trombo-embolie, dienen alle mogelijke risicofactoren hiervoor voorafgaand aan en
tijdens de behandeling met Rispenon onderkend te worden en voorzorgsmaatregelen getroffen te
worden.
Oudere patiënten met dementie
Algemene mortaliteit
In een meta-analyse van 17 gecontroleerde studies met atypische antipsychotica, waaronder oraal
risperidon, was de mortaliteit bij oudere patiënten met dementie die werden behandeld met
atypische antipsychotica verhoogd in vergelijking met placebo. In placebogecontroleerde studies met
oraal risperidon in deze populatie bedroeg de incidentie van de mortaliteit 4,0% bij patiënten
behandeld met risperidon, tegenover 3,1% bij patiënten behandeld met placebo. De odds-ratio was
1,21 (95% exact betrouwbaarheidsinterval 0,7; 2,1). De gemiddelde leeftijd van de patiënten die
overleden was 86 jaar (bereik 67-100).
Gelijktijdig gebruik van furosemide
In de placebogecontroleerde studies met risperidon bij oudere patiënten met dementie werd een
hogere mortaliteit vastgesteld bij patiënten die werden behandeld met een combinatie van
furosemide en risperidon (7,3%; gemiddelde leeftijd 89 jaar, bereik 75-97) dan bij patiënten behandeld met
risperidon alleen (3,1%; gemiddelde leeftijd 84 jaar, bereik 70-96) of met furosemide alleen (4,1%;
gemiddelde leeftijd 80 jaar, bereik 67-90). De verhoogde mortaliteit bij patiënten behandeld met
furosemide plus risperidon werd in twee van de vier klinische studies gezien. Gelijktijdig gebruik van
risperidon met andere diuretica (voornamelijk thiazidediuretica, gebruikt in lage dosis) werd niet
geassocieerd met gelijkaardige bevindingen.
Er werd geen pathofysiologisch mechanisme vastgesteld dat deze bevinding kan verklaren en er is
geen consistent patroon van doodsoorzaken vastgesteld. Toch dient men voorzichtig te zijn en de
risico's en voordelen van deze combinatie of gelijktijdige behandeling met andere krachtige diuretica
af te wegen vóór toediening. Er was geen verhoogde mortaliteit bij patiënten die andere diuretica
gebruikten in combinatie met risperidon. Ongeacht de behandeling was dehydratie een algemene
risicofactor voor mortaliteit en dit dient daarom bij oudere patiënten met dementie te worden
vermeden.
Cerebrovasculaire bijwerkingen
In placebogecontroleerde studies bij oudere patiënten met dementie was er een significant hogere
incidentie van cerebrovasculaire bijwerkingen zoals `Cerebrovascular Accidents (CVA's)' (soms met
fatale afloop) en `Transient Ischemic Attacks (TIA)'s bij patiënten die werden behandeld met
risperidon in vergelijking met patiënten behandeld met placebo (gemiddelde leeftijd 85 jaar; bereik
73 tot 97). De gepoolde gegevens uit zes placebogecontroleerde studies bij voornamelijk oudere
patiënten (>65 jaar) met dementie toonden aan dat cerebrovasculaire bijwerkingen (ernstige en
nieternstige gevallen samen) optraden bij 3,3% (33/1009) van de patiënten behandeld met risperidon
en bij 1,2% (8/712) van de patiënten behandeld met placebo. De odds-ratio was 2,96 (95% exact
betrouwbaarheidsinterval 1,34; 7,50). Het mechanisme voor dit verhoogde risico is niet bekend. Een
verhoogd risico kan niet uitgesloten worden voor andere antipsychotica of andere patiëntpopulaties.
Risperidon dient met de nodige voorzorg gebruikt te worden bij patiënten die risico lopen op een
beroerte.
Het risico op cerebrovasculaire aandoeningen (CVA) lag significant hoger bij patiënten met
gemengde of vasculaire dementie in vergelijking met de ziekte van Alzheimer. Daarom mogen
patiënten met andere types van dementie dan de ziekte van Alzheimer niet behandeld worden met
risperidon.
Artsen wordt aangeraden de risico's en voordelen van het gebruik van risperidon bij oudere
patiënten met dementie na te gaan en daarbij rekening te houden met de risicofactoren voor CVA bij
de individuele patiënt. Patiënten en verzorgers dienen te worden gewaarschuwd om tekenen en
symptomen van mogelijke cerebrovasculaire bijwerkingen, zoals plotselinge zwakte of verlamming in
gezicht, armen of benen, spraakproblemen of problemen met zien, onmiddellijk te melden. Alle
behandelmogelijkheden, inclusief stoppen met risperidon, dienen onmiddellijk te worden overwogen.
Voor aanhoudende agressie bij patiënten met matige tot ernstige ziekte van Alzheimer mag
risperidon alleen voor korte duur worden gebruikt in aanvulling op niet-farmacologische methodes
waarvan de werkzaamheid beperkt of afwezig was en als er een mogelijk risico is dat de patiënt een
gevaar vormt voor zichzelf en anderen.
Patiënten dienen regelmatig opnieuw te worden beoordeeld, waarbij de noodzaak tot voortzetting van
de behandeling opnieuw moet worden beoordeeld.
Orthostatische hypotensie
Als gevolg van de alfablokkerende eigenschappen van risperidon kan orthostatische hypotensie
optreden, vooral tijdens het begin van de behandeling. In postmarketingobservaties werd klinisch
significante hypotensie gezien bij gelijktijdig gebruik van risperidon en behandeling met
antihypertensiva. Risperidon dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met
cardiovasculaire aandoeningen (bijv. hartfalen, myocardinfarct, geleidingsstoornissen, dehydratie,
hypovolemie, of cerebrovasculaire aandoeningen) en de dosis dient geleidelijk aan te worden
getitreerd zoals wordt aanbevolen (zie rubriek 4.2).Een vermindering van de dosis dient overwogen te
worden indien hypotensie optreedt.
Tardieve dyskinesie/extrapiramidale symptomen (TD/EPS)
Geneesmiddelen met antagonistische activiteit op de dopaminereceptor zijn geassocieerd met de
inductie van tardieve dyskinesie, gekenmerkt door ritmisch optredende onwillekeurige bewegingen,
vooral van de tong en/of het gezicht. Het optreden van extrapiramidale symptomen is een risicofactor
voor tardieve dyskinesie. Indien tekenen en symptomen van tardieve dyskinesie optreden, dient men te
overwegen om te stoppen met alle antipsychotica.
Maligne neurolepticasyndroom
Het maligne neurolepticasyndroom, gekenmerkt door hyperthermie, spierstijfheid, autonome
instabiliteit, veranderd bewustzijn en verhoogde serumconcentraties van creatinefosfokinase, werd
gemeld bij behandeling met antipsychotica. Bijkomende tekenen kunnen zijn: myoglobinurie
(rhabdomyolyse) en acuut nierfalen. In dit geval dienen alle antipsychotica, ook risperidon, te
worden beëindigd.
Ziekte van Parkinson en Lewy-body-dementie
Artsen dienen de risico's tegen de voordelen af te wegen als ze antipsychotica zoals risperidon,
voorschrijven aan patiënten met de ziekte van Parkinson of met lewylichaamdementie. De ziekte van
Parkinson kan verergeren met risperidon. Deze beide groepen kunnen een verhoogd risico hebben op
maligne neurolepticasyndroom en op een verhoogde gevoeligheid voor antipsychotica; deze patiënten
werden uitgesloten uit het klinische onderzoek. Deze verhoogde gevoeligheid kan zich manifesteren
als verwardheid, afgestomptheid, instabiele houding met veelvuldig vallen, naast extrapiramidale
symptomen.
Hyperglykemie
Hyperglykemie of verergering van reeds bestaande diabetes werd in zeer zeldzame gevallen tijdens de
behandeling met risperidon gemeld. Bij patiënten met diabetes en patiënten met risicofactoren voor
het ontwikkelen van diabetes mellitus wordt een regelmatige klinische opvolging aanbevolen.
Hyperprolactinemie
Studies in weefselculturen suggereren dat de celgroei in borsttumoren bij de mens mogelijk
gestimuleerd wordt door prolactine. Hoewel er tot op heden geen duidelijk verband met de toediening
van antipsychotica werd aangetoond in klinische en epidemiologische studies, wordt voorzichtigheid
aangeraden bij patiënten met een relevante medische achtergrond. Risperidon dient met
voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met bestaande hyperprolactinemie en bij patiënten
met gedocumenteerde prolactine-afhankelijke tumoren.
Verlenging van het QT-interval
Verlenging van het QT-interval is tijdens postmarketingervaring zeer zelden gemeld. Zoals met andere
antipsychotica dient men voorzichtig te zijn bij het voorschrijven van risperidon aan patiënten met een
bekende cardiovasculaire aandoening, QT-verlenging in de familiale voorgeschiedenis, bradycardie of
verstoringen van de elektrolyten (hypokaliëmie, hypomagnesiëmie), aangezien dit het risico van
aritmie kan versterken. Daarnaast dient men eveneens voorzichtig te zijn bij het voorschrijven van
risperidon in combinatie met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval kunnen
verlengen.
Epileptische aanvallen
Risperidon dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die in het verleden
epileptische aanvallen hebben doorgemaakt of een andere aandoening hebben waardoor hun drempel
voor epileptische aanvallen mogelijk is verlaagd.
Priapisme
Priapisme kan voorkomen bij behandeling met risperidon als gevolg van de blokkade van de
alfaadrenerge receptoren.
Regulering van de lichaamstemperatuur
Aan antipsychotische geneesmiddelen wordt de eigenschap toegeschreven dat ze het mechanisme om
basale lichaamstemperatuur te verlagen, verminderen. Gepaste zorg wordt aanbevolen als
risperidon wordt voorgeschreven aan patiënten die mogelijk in bepaalde omstandigheden verkeren
die kunnen bijdragen tot een verhoging van de basale lichaamstemperatuur, bijv. overmatige
inspanning, blootstelling aan extreme hitte, gelijktijdige behandeling met anticholinerge activiteit, of
onderhevig zijn aan uitdroging.
Kinderen en adolescenten
Voordat risperidon aan kinderen of adolescenten met gedragsstoornissen wordt voorgeschreven
dienen eerst de lichamelijke sociale oorzaken van het agressief gedrag achterhaald te worden zoals
pijn of ongepaste verwachtingen uit de omgeving.
Sedatie met risperidon dient nauwgezet opgevolgd te worden bij deze populatie omdat er mogelijke
gevolgen op het leervermogen zijn. Een wijziging in het tijdstip van toediening kan mogelijk de
impact van sedatie op de concentratie van kinderen en adolescenten verbeteren.
Risperidon werd geassocieerd met gemiddelde stijgingen in lichaamsgewicht en Quetelet-index
(BMI). De veranderingen in lichaamslengte tijdens open-label extensiestudies op lange termijn
bleven binnen de verwachte normen voor de leeftijd. De effecten van risperidongebruik langer dan 1
jaar op de groei en seksuele rijping werden niet voldoende geëvalueerd.
Vanwege de mogelijke effecten van langdurige hyperprolactinemie op groei en seksuele rijping bij
kinderen en adolescenten, moet een regelmatige klinische controle van de endocrinologische status
overwogen worden, met inbegrip van metingen van lichaamslengte, gewicht, seksuele rijping,
opvolging van menstrueel functioneren en andere mogelijke effecten van prolactine.
Tijdens de behandeling met risperidon moet regelmatig gecontroleerd worden op extrapiramidale
symptomen en andere bewegingsstoornissen.
Voor specifieke doseringsaanbevelingen bij kinderen en adolescenten, zie rubriek 4.2.
Hulpstoffen
Bevat sorbitol. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructose-intolerantie dienen dit
geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Zoals met andere antipsychotica wordt geadviseerd voorzichtig te zijn bij het voorschrijven van
risperidon in combinatie met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen,
zoals klasse-Ia-antiaritmica (bijv. kinidine, dysopiramide, procaïnamide), klasse-III-antiaritmica
(bijv.
amiodaron,
sotalol), tricyclische antidepressiva (bijv.
amitriptyline) tetracyclische antidepressiva
(bijv.
maprotiline), bepaalde antihistaminica, andere antipsychotica, bepaalde
antimalariamiddelen (bijv. kinine en mefloquine), en geneesmiddelen die de elektrolytenbalans
verstoren (hypokaliëmie, hypomagnesiëmie), bradycardie, of die welke het metabolisme van
risperidon in de lever remmen. Deze lijst is indicatief en niet uitputtend.
Mogelijke effecten van risperidon op andere geneesmiddelen
Gezien het verhoogde risico op sedatie dient risperidon voorzichtig te worden gebruikt in combinatie
met andere centraal werkzame geneesmiddelen, waaronder met name alcohol, opiaten, antihistaminica
en benzodiazepinen.
Risperidon kan het effect van levodopa en andere dopamine-agonisten verzwakken. Als deze
combinatie noodzakelijk wordt geacht, vooral in het eindstadium van de ziekte van Parkinson, dient
de laagst werkzame dosis voor iedere behandeling te worden voorgeschreven.
Risperidon kan het effect versterken van alcohol. Patiënten moeten daarom het advies krijgen geen
alcohol te gebruiken.
Klinisch significante hypotensie werd tijdens de postmarketingfase waargenomen bij gelijktijdig
gebruik van risperidon en behandeling met antihypertensiva.
Risperidon vertoont geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van
lithium, valproaat,
digoxine of
topiramaat.
Mogelijke effecten van andere geneesmiddelen op risperidon
Voor
carbamazepine werd aangetoond dat het de plasmaconcentratie van de actieve antipsychotische
fractie van risperidon verlaagt. Vergelijkbare effecten kunnen ook worden gezien met
rifampicine,
fenytoïne en
fenobarbital, die ook CYP 3A4-leverenzymen en P-glycoproteïne induceren. Als
carbamazepine of andere inducerende geneesmiddelen van CYP 3A4-leverenzymen/P-glycoproteïne
worden gestart of gestopt, dient de arts de dosering van risperidon opnieuw vast te stellen.
Fluoxetine en
paroxetine, remmers van CYP 2D6, verhogen de plasmaconcentratie van risperidon,
maar die van de actieve antipsychotische fractie in mindere mate. Naar verwachting kunnen andere
remmers van CYP 2D6, zoals kinidine of
haloperidol, de plasmaconcentraties van risperidon op
dezelfde manier beïnvloeden. Als gelijktijdige behandeling met
fluoxetine of
paroxetine wordt gestart
of beëindigd, dient de arts de dosering van risperidon opnieuw vast te stellen.
Verapamil, een remmer van CYP 3A4 en P-glycoproteïne, verhoogt de plasmaconcentratie van
risperidon.
Galantamine en
donepezil vertonen geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van risperidon
en de actieve antipsychotische fractie.
Fenothiazines, tricyclische antidepressiva en sommige bètablokkers kunnen de plasmaconcentratie
van risperidon verhogen, maar niet de concentratie van de actieve antipsychotische fractie.
Amitriptyline heeft geen invloed op de farmacokinetiek van de actieve antipsychotische fractie.
Cimetidine en
ranitidine verhogen de biologische beschikbaarheid van risperidon, maar verhogen
slechts marginaal de biologische beschikbaarheid van de actieve antipsychotische fractie.
Erytromycine, een CYP 3A4-remmer, verandert de farmacokinetiek van risperidon en de actieve
antipsychotische fractie niet.
Het in combinatie gebruiken van psychostimulantia (bijv.
methylfenidaat) met risperidon bij
kinderen en adolescenten had geen invloed op de farmacokinetiek en werkzaamheid van
risperidon.
Zie rubriek 4.4 betreffende de verhoogde mortaliteit bij oudere patiënten met dementie die gelijktijdig
furosemide krijgen.
Gelijktijdig gebruik van oraal risperidon met
paliperidon wordt ontraden, aangezien paliperidon de
actieve metaboliet van risperidon is, en de combinatie van deze twee kan leiden tot extra bloostelling
aan de actieve antipsychotische fractie.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van risperidon bij zwangere vrouwen. Volgens
gegevens na het in de handel brengen werden omkeerbare extrapiramidale symptomen waargenomen
bij pasgeborenen na gebruik van risperidon tijdens het laatste trimester van de zwangerschap. Om die
reden dienen pasgeborenen nauwgezet te worden gecontroleerd. Risperidon was niet teratogeen in
onderzoek bij dieren maar er werden wel andere soorten reproductietoxiciteit waargenomen (zie
rubriek 5.3). Het mogelijke risico voor de mens is niet bekend. Daarom mag risperidon niet worden
gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij dit overduidelijk noodzakelijk is. Als het tijdens de
zwangerschap nodig is om te stoppen, dient dit niet abrupt te gebeuren.
Borstvoeding
In onderzoek bij dieren werden risperidon en 9-hydroxy-risperidon uitgescheiden in de melk. Er werd
aangetoond dat risperidon en 9-hydroxy-risperidon ook bij de mens in kleine hoeveelheden in de melk
worden uitgescheiden. Er zijn geen gegevens beschikbaar over bijwerkingen bij kinderen die
borstvoeding krijgen. Daarom moeten de voordelen van borstvoeding worden afgewogen tegen de
mogelijke risico's voor het kind.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Door de mogelijke effecten op het zenuwstelsel en het zicht (zie rubriek 4.8) kan risperidon
geringe tot matige invloed hebben op het vermogen om voertuigen te besturen en machines te
bedienen. Daarom dient aan de patiënt te worden aanbevolen om geen voertuigen te besturen of
machines te bedienen voordat duidelijk is hoe zij op het geneesmiddel reageren.
4.8 Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerkingen (incidentie 10%) zijn: parkinsonisme, hoofdpijn en
slapeloosheid.
Hieronder staan alle bijwerkingen die in klinisch onderzoek en in de postmarketingfase werden
gemeld. De bijwerkingen worden als volgt uitgedrukt: zeer vaak (1/10), vaak (1/100 tot <1/10),
soms (1/1000 tot <1/100), zelden (1/10,000 tot <1/1000), zeer zelden (<1/10,000), en onbekend
(niet te schatten op basis van de gegevens uit klinisch onderzoek).
Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen gerangschikt volgens afnemende ernstgraad.
Bijwerkingen per orgaansysteemklasse en frequentie
Onderzoeken
Vaak
Verhoogde prolactineconcentratie in bloeda, Gewichtstoename
Soms
Verlengd QT-interval op elektrocardiogram, Abnormaal
elektrocardiogram, Verhoogde suikerspiegel, Verhoogde
transaminasespiegel, Lager aantal witte bloedcellen, Verhoogde
lichaamstemperatuur, Verhoogd aantal eosinofielen, Verlaagd
hemoglobinegehalte, Verhoogde creatinefosfokinaseactiviteit in het
bloed
Zelden
Verlaagde lichaamstemperatuur
Hartaandoeningen
Vaak
Tachycardie
Soms
Atrioventriculair blok, Bundeltakblok, Atriumfibrilleren,
Sinusbradycardie, Palpitaties
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Soms
Anemie, Trombocytopenie
Zelden
Granulocytopenie
Niet bekend
Agranulocytose
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Parkinsonismeb, Hoofdpijn
Vaak
Acathisieb, Duizeligheid, Tremorb, Dystonieb, Slaperigheid, Sedatie,
Lethargie, Dyskinesiea
Soms
Uitblijven van prikkelrespons, Bewustzijnsverlies, Syncoop,
Verminderd bewustzijnsniveau, Cerebrovasculair accident,
Voorbijgaande ischemische aanval (TIA), Dysartrie,
Aandachtsstoornissen, Hypersomnia, Posturale duizeligheid,
Evenwichtsstoornissen, Tardieve dyskinesie, Spraakstoornis,
Abnormale coördinatie, Hypo-esthesie
Zelden
Neuroleptisch maligne syndroom, Diabetisch coma, Cerebrovasculaire
stoornis, Hersenischemie, Bewegingsstoornissen
Oogaandoeningen
Vaak
Wazig zicht
Soms
Conjunctivitis, Oculaire hyperemie, Tranende ogen, Zwelling van de
ogen, Droge ogen, Toegenomen traanproductie, Fotofobie
Zelden
Verminderde gezichtsscherpte, Rollende ogen, Glaucoom
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms
Oorpijn, Oorsuizen
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak
Dyspneu, Epistaxis, Hoesten, Verstopte neus, Faryngolaryngeale pijn
Soms
Wheezing (fluitende ademhaling), Aspiratiepneumonie, Longstuwing,
Ademhalingsstoornis, Roggelen, Luchtwegstuwing, Dysfonie
Zelden
Slaapapneusyndroom, Hyperventilatie
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak
Braken, Diarree, Constipatie, Misselijkheid, Abdominale pijn,
Dyspepsie, Droge mond, Onbehaaglijk gevoel in de maag
Soms
Slikstoornissen, Gastritis, Fecale incontinentie, Fecaloom
Zelden
Darmobstructie, Pancreatitis, Gezwollen lippen, Cheilitis
Stoornissen van de nieren en urinewegen
Vaak
Enuresis
Soms
Dysurie, Urine-incontinentie, Pollakiurie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
Rash, Erytheem
Soms
Angio-oedeem, Huidletsel, Huidstoornissen, Pruritus, Acne,
Huidverkleuring, Alopecia, Seborroeïsche dermatitis, Droge huid,
Hyperkeratose
Zelden
Roosvorming
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak
Artralgie, Rugpijn, Pijn in de extremiteiten
Soms
Spierzwakte, Myalgie, Nekpijn, Zwelling van de gewrichten,
Abnormale houding, Gewrichtsstijfheid, Pijn op de borst van
musculoskeletale oorsprong
Zelden
Rhabdomyolyse
Endocriene aandoeningen
Zelden
Onaangepaste uitscheiding van antidiuretisch hormoon (SIADH)
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak
Toegenomen eetlust, Verminderde eetlust.
Soms
Anorexie, Polydipsie
Zeer zelden
Diabetische ketoacidose
Niet bekend
Waterintoxicatie
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak
Pneumonie, Griep, Bronchitis, Infectie van de bovenste
ademhalingswegent, urineweginfectie
Soms
Sinusitis, Virusinfectie, Oorinfectie, Tonsillitis, Cellulitis, Otitis
media, Ooginfectie, Gelokaliseerde infectie, Acarodermatitis,
Luchtweginfectie, Cystitis, Onychomycose
Zelden
Chronische otitis media
Bloedvataandoeningen
Soms
Hypotensie, Orthostatische hypotensie, Roodheid
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
Pyrexie, Vermoeidheid, Perifeer oedeem, Asthenie, Pijn op de borst
Soms
Gezichtsoedeem, Gangstoornissen, Abnormaal gevoel, Traagheid,
Griepachtige ziekte, Dorst, Onprettig gevoel op de borst, Rillingen
Zelden
Perifeer oedeem, Hypothermie, Geneesmiddelontwenningssyndroom,
Perifere afkoeling
Immuunsysteemaandoeningen
Soms
Overgevoeligheid
Zelden
Overgevoeligheid voor het geneesmiddel
Niet bekend
Anafylactische reactie
Lever- en galaandoeningen
Zelden
Geelzucht
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms
Amenorroe, Seksuele stoornissen, Erectiele stoornis,
Ejaculatiestoornisx, Galactorroe, Gynaecomastie,
Menstruatiestoornissen, Vaginale vloed
Niet bekend
Priapisme
Psychische stoornissen
Zeer vaak
Slapeloosheid
Vaak
Angst, Agitatie, Slaapstoornis
Soms
Toestand van verwarring, Manie, Afgenomen libido, Lusteloosheid,
Zenuwachtigheid
Zelden
Anorgasmie, Vlak affect
a Hyperprolactinemie kan in sommige gevallen leiden tot gynaecomastie,
menstruatiestoornissen, amenorroe en galactorroe.
b Extrapiramidale stoornissen kunnen optreden: Parkinsonisme (speekselvloed,
musculoskeletale stijfheid, parkinsonisme, kwijlen, tandradfenomeen, bradykinesie,
hypokinesie, gemaskerd gelaat, gespannen spieren, akinesie, stijve nek,
spierstijfheid, parkinsonachtige gang en abnormale glabella reflex), acathisie
(acathisie, rusteloosheid, hyperkinesie en rusteloze-benensyndroom), tremor,
dykinesie (dyskinesie, spiertrekkingen, choreoathetose, athetose en myoclonus),
dystonie. Dystonie omvat dystonie, spierspasmen, hypertonie, torticollis,
onwillekeurige spierbewegingen, spiercontracties, blefarospasme, oculogyratie,
verlamde tong, gezichtsspasme, laryngospasme, myotonie, opisthotonus,
orofaryngeaal spasme, pleurothotonus, tongspasme en kaakklem. Tremor omvat
tremor en parkinsonachtige rusttremor. Het dient te worden opgemerkt dat een
breder spectrum van symptomen is opgenomen, dat niet noodzakelijkerwijs een
extrapiramidale oorzaak heeft.
Er zijn bij gebruik van antipsychotica gevallen van veneuze tromob-embolie gemeldt, waaronder
gevallen van longembolie en diepe veneuze trombose. Frequentie niet bekend.
Hieronder staat een lijst met aanvullende bijwerkingen die geassocieerd worden met risperidon, die
als bijwerkingen zijn benoemd tijdens klinische studies waarmee de langwerkende injecteerbare vorm
van risperidon werd onderzocht maar die niet als bijwerking werden bepaald in de klinische studies
waarbij oraal risperidon werd onderzocht. In deze tabel zijn de bijwerkingen die specifiek te maken
hebben met de formulatie of de toediening per injectie van injecteerbare vorm van risperidon niet
opgenomen.
___________________________________________________________________________
Aanvullende bijwerkingen gemeld bij injecteerbare vorm van
risperidone maar niet bij oraal
risperidone, per orgaansysteemklasse
Onderzoeken
Gewichtsafname, Verhoogde gamma-glutamyltransferase, verhoogde leverenzymen
Hartaandoeningen
Bradycardie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Neutropenie
Zenuwstelselaandoeningen
Paresthesie, Convulsie
Oogaandoeningen
Blefarospasme
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vertigo
Maagdarmstelselaandoeningen
Tandpijn, Spasme van de tong
Huid- en onderhuidaandoeningen
Eczeem
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Pijn in de bil
Infecties en parasitaire aandoeningen
Infectie van de lagere luchtwegen, Infectie, Gastro-enteritis, Subcutaan abces
Letsel en intoxicaties
Vallen
Bloedvataandoeningen
Hypertensie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Pijn
Psychische stoornissen
Depressie
Klasse-effecten
Net als bij andere antipsychotica, zijn er tijdens de postmarketingfase bij risperidon zeer zelden
gevallen van QT-verlenging gemeld. Andere klassegerelateerde effecten op het hart die zijn gemeld
bij antipsychotica die een verlengde QT-tijd vertonen, zijn ventrikelaritmie, ventrikelfibrilleren,
ventrikeltachycardie, plotse dood, hartstilstand en torsades-de-pointes.
Gewichtstoename
In de samengevoegde gegevens van 6- tot 8-weken durende, placebogecontroleerde studies bij
volwassen patiënten met schizofrenie werd vergeleken welk percentage patiënten voldeed aan het
criterium voor gewichtstoename met 7% lichaamsgewicht bij degenen die waren behandeld met
risperidon of met placebo. Uit deze vergelijking kwam een statistisch significant grotere incidentie
van gewichtstoename voor risperidon (18%) dan voor placebo (9%). In de samengevoegde
gegevens van placebogecontroleerde studies van 3 weken bij volwassen patiënten met acute manie
was de incidentie van een gewichtstoename met 7% op eindpunt in de risperidon-groep en de
placebogroep vergelijkbaar (respectievelijk 2,5% en 2,4%), en iets hoger in de groep met actieve
controle (3,5%).
In een populatie van kinderen en adolescenten met gedragsstoornissen en ander afwijkend gedrag in
chronische studies nam het gewicht toe met een gemiddelde van 7,3 kg na 12 maanden behandeling.
De verwachte gewichtstoename voor normale kinderen tussen 5 en 12 jaar is 3 tot 5 kg per jaar. Vanaf
een leeftijd van 12-16 jaar blijft de gewichtstoename bij meisjes 3 tot 5 kg per jaar, terwijl jongens
ongeveer 5 kg per jaar in gewicht toenemen.
Aanvullende informatie over bijzondere populaties
Hieronder staan de bijwerkingen beschreven die bij oudere patiënten met dementie of bij kinderen met
hogere incidentie werden gemeld dan bij volwassenen.
Oudere patiënten met dementie
TIA's en CVA's waren bijwerkingen die in klinische studies werden gemeld met een frequentie van
respectievelijk 1,4% en 1,5% bij oudere patiënten met dementie. Daarnaast werden de volgende
bijwerkingen bij oudere patiënten met dementie gemeld in een frequentie van 5% en in een
frequentie die minstens twee keer zo hoog was als bij andere volwassen populaties: urineweginfectie,
perifeer oedeem, lethargie en hoesten.
Kinderen
De volgende bijwerkingen werden in een frequentie van 5% gemeld bij kinderen (5 tot 17 jaar) en in
een frequentie die minstens tweemaal zo hoog was als in klinische studies bij volwassenen:
slaperigheid/sedatie, vermoeidheid, hoofdpijn, versterkte eetlust, braken, infectie van de bovenste
luchtwegen, neusverstopping, buikpijn, duizeligheid, hoesten, koorts, tremor, diarree, en enuresis.
4.9 Overdosering
Symptomen
In het algemeen zijn de gemelde tekenen en symptomen als de bekende farmacologische effecten van
risperidon in overdreven mate. Deze omvatten sufheid en sedatie, tachycardie en hypotensie, en
extrapiramidale symptomen. Bij overdosering werden verlenging van de QT-interval en convulsies
gerapporteerd. Torsades-de-pointes zijn gemeld bij een gecombineerde overdosering van oraal
risperidon en paroxetine.
Bij acute overdosering dient men rekening te houden met de mogelijkheid van polyfarmacie.
Behandeling
Zorg dat de luchtwegen vrij zijn en vrij blijven en zorg voor een goede zuurstofvoorziening en
ventilatie. Maagspoeling (na intubatie, als de patiënt niet bij bewustzijn is) en toediening van actieve
kool samen met een laxans dienen te worden overwogen, maar alleen als het geneesmiddel minder dan
één uur ervoor werd ingenomen. Er dient direct te worden begonnen met cardiovasculaire opvolging
door middel van een continu ecg om mogelijke aritmieën op te sporen.
Er is geen specifiek antidotum tegen risperidon. Daarom dienen gepaste ondersteunende
maatregelen te worden genomen. Hypotensie en circulatoire collaps dienen te worden behandeld met
gepaste maatregelen zoals intraveneuze toediening van vocht en/of sympathomimetica. Bij ernstige
extrapiramidale symptomen dient een anticholinergicum te worden toegediend. De patiënt dient
verder van nabij medisch te worden opgevolgd tot deze herstelt.
5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Andere antipsychotica, ATC-code: N05AX08
Werkingsmechanisme
Risperidon is een selectieve monoaminerge-antagonist met unieke eigenschappen. Het heeft een sterke
affiniteit voor serotonine-5-HT2- en dopamine-D2-receptoren. Risperidon bindt ook aan alfa1-
adrenerge receptoren, en, met lagere affiniteit, aan H1-histamine- en alfa2-adrenerge receptoren.
Risperidon heeft geen affiniteit voor cholinerge receptoren. Hoewel risperidon een krachtige D2-
antagonist is, hetgeen geacht wordt de positieve symptomen van schizofrenie te verbeteren,
veroorzaakt het minder verlaging van de motorische activiteit en inductie van katalepsie dan klassieke
antipsychotica. Evenwicht tussen centraal serotonine- en dopamine-antagonisme zou de kans op
extrapiramidale bijwerkingen kunnen verminderen en de therapeutische activiteit kunnen uitbreiden
tot de negatieve en affectieve symptomen van schizofrenie.
Farmacodynamische effecten
Schizofrenie
De werkzaamheid van risperidon bij een kortdurende behandeling van schizofrenie werd vastgesteld
in vier studies, die 4 tot 8 weken duurden, waarin meer dan 2500 patiënten werden opgenomen die
voldeden aan de DSM-IV criteria voor schizofrenie. In een 6 weken durende, placebogecontroleerde
studie waarbij risperidon werd getitreerd tot doses van maximaal 10 mg/dag tweemaal daags, gaf
risperidon een betere totaalscore op de Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) dan placebo. In een 8
weken durende, placebogecontroleerde studie met vier vaste doseringen van risperidon (2, 6, 10 en 16
mg/dag, tweemaal daags), hadden alle vier de risperidongroepen betere resultaten op de totaalscore
van de Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) dan placebo. In een 8 weken durende studie
ter vergelijking van de doseringen met vijf vaste doseringen van risperidon (1, 4, 8, 12 en 16 mg/dag,
tweemaal daags), gaven de groepen met 4, 8 en 16 mg/dag betere resultaten op de totaalscore van de
PANSS dan de risperidongroep met 1 mg. In een 4 weken durende placebogecontroleerde studie ter
vergelijking van de doseringen met twee vaste doseringen van risperidon (4 en 8 mg/dag eenmaal
daags), gaven beide risperidon-dosisgroepen betere resultaten dan placebo op diverse PANSS-
parameters, waaronder de totaalscore en een maat voor respons (>20% afname van de PANSS-
totaalscore). In een langer durende studie waarin patiënten gedurende 1 of 2 jaar werden gevolgd ter
controle op recidieven, werden volwassen ambulante patiënten die hoofdzakelijk voldeden aan de
DSM-IV-criteria voor schizofrenie en die ten minste 4 weken klinisch stabiel waren op een
antipsychotisch geneesmiddel gerandomiseerd voor het krijgen van risperidon 2-8 mg/dag of
haloperidol. Patiënten die risperidon kregen hadden een significant langere tijd tot recidief over deze
periode dan degenen die haloperidol kregen.
Manische episodes in bipolaire stoornissen
De werkzaamheid van risperidon monotherapie bij de acute behandeling van manische episodes bij
bipolaire stoornis type I werd aangetoond in drie dubbelblinde placebogecontroleerde
monotherapiestudies bij ongeveer 820 patiënten met bipolaire stoornis type I, op basis van de DSMIV-
criteria. In de drie studies bleek risperidon 1 tot 6 mg/dag (begindosis in twee studies 3 mg en in
één studie 2 mg) significant beter dan placebo op het van tevoren vastgestelde eindpunt, namelijk de
verandering in de Young Mania Rating Scale (YMRS)-totaalscore in week 3 ten opzichte van
baseline. Secundaire resultaten betreffende de werkzaamheid waren in het algemeen consistent met de
primaire uitkomst. Het percentage patiënten dat op het eindpunt van week 3 een afname op de
totaalscore van de YMRS vertoonde van 50% t.o.v. baseline was voor risperidon significant hoger
dan voor placebo. Een van de drie studies bevatte ook een arm met haloperidol en een dubbelblinde
onderhoudsfase van 9 weken. De werkzaamheid bleef gedurende de 9 weken durende
onderhoudsbehandeling aanwezig. De verandering t.o.v. baseline in de totaalscore van de YMRS liet
zien dat de verbetering in stand bleef en in week 12 vergelijkbaar was voor haloperidol en risperidon.
De werkzaamheid van risperidon als adjuvante therapie bij stemmingsstabilisatoren bij de
behandeling van acute manie werd aangetoond in één van twee 3 weken durende dubbelblinde studies
bij ongeveer 300 patiënten die voldeden aan de DSM-IV-criteria voor bipolaire stoornis type I. In één
3 weken durende studie was risperidon 1 tot 6 mg/dag, begonnen met 2 mg/dag, toegevoegd aan
lithium of valproaat, beter dan lithium of valproaat alleen op het van tevoren vastgestelde primaire
eindpunt, namelijk de verandering in de Young Mania Rating Scale (YMRS)-totaalscore in week 3 ten
opzichte van baseline. In een tweede 3 weken durende studie was risperidon 1 tot 6 mg/dag, begonnen
met 2 mg/dag, in combinatie met lithium, valproaat of carbamazepine, niet beter dan lithium,
valproaat of carbamazepine alleen wat betreft de verlaging van de YMRS-totaalscore. Een mogelijke
verklaring voor de het uitblijven van effect in deze studie was inductie van de klaring van risperidon
en 9-hydroxy-risperidon door carbamazepine, met als gevolg subtherapeutische concentraties van
risperidon en 9-hydroxy-risperidon. Toen de carbamazepinegroep in een post-hocanalyse werd
weggelaten, was risperidon in combinatie met lithium of valproaat wel beter dan lithium of valproaat
alleen in het verlagen van de YMRS-totaalscore.
Aanhoudende agressie bij dementie
De werkzaamheid van risperidon bij de behandeling van gedragsstoornissen bij dementie
(Behavioural and Psychological Symptoms of Dementia: BPSD), waaronder agressiviteit, agitatie,
psychose, hyperactiviteit en affectieve stoornissen werd aangetoond in drie dubbelblinde
placebogecontroleerde studies bij 1150 oudere patiënten met matige tot ernstige dementie. Eén studie
bevatte vaste doseringen risperidon van 0,5, 1 en 2 mg/dag. Twee studies met flexibele dosering
bevatten dosisgroepen voor risperidon van respectievelijk 0,5 tot 4 mg/dag en 0,5 tot 2 mg/dag.
Risperidon vertoonde statistisch significante en klinisch belangrijke werkzaamheid bij de behandeling
van agressie en minder consistentie bij de behandeling van agitatie en psychose bij oudere patiënten
met dementie (zoals gemeten met de Behavioural Pathology in Alzheimer's Disease Rating Scale
[BEHAVE-AD] en de Cohen-Mansfield Agitation Inventory [CMAI]). Het behandeleffect van
risperidon was onafhankelijk van: de score op de Mini-Mental State Examination (MMSE) (en
bijgevolg van de ernst van de dementie); sedatieve eigenschappen van risperidon; de aan- of
afwezigheid van psychose; het type dementie: Alzheimer's, vasculair of gemengd. (Zie ook rubriek
4.4.)
Gedragsstoornissen
De werkzaamheid van risperidon bij de kortdurende behandeling van gedragsstoornissen (DBD) werd
aangetoond in twee dubbelblinde placebogecontroleerde studies bij ongeveer 240 patiënten van 5 tot
12 jaar met een DSM-IV-diagnose van DBD en bij wie het intellectueel functioneren op de grens
("borderline") was, of die in lichte tot matige mate een geestelijke retardatie of een leerstoornis
hadden. In deze twee studies gaf risperidon in een dosis van 0,02 tot 0,06 mg/kg/dag significant betere
resultaten dan placebo op het van tevoren vastgestelde primaire eindpunt, namelijk de verandering in
week 6 t.o.v. baseline in de Conduct Problem -subschaal van de Nisonger-Child Behaviour Rating
Form (N-CBRF).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Risperidon drank is bio-equivalent aan risperidon filmomhulde tabletten. Risperidon wordt omgezet
tot 9-hydroxy-risperidon, waarvan de farmacologische activiteit hetzelfde is als van risperidon (zie
Biotransformatie en eliminatie).
Absorptie
Risperidon wordt na orale toediening volledig geabsorbeerd, waarbij piekplasmaconcentraties binnen
1-2 uur worden bereikt. De absolute orale biologische beschikbaarheid van risperidon is 70%
(CV=25%). De relatieve orale biologische beschikbaarheid van risperidon uit een tablet is 94%
(CV=10%) ten opzichte van oplossing. De absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel en daarom kan
risperidon worden gegeven met of zonder maaltijd. De steady state van risperidon wordt bij de meeste
patiënten binnen 1 dag bereikt.De steady state van 9-hydroxy-risperidon wordt bereikt binnen 4-5
dagen dosering.
Distributie
Risperidon wordt snel verdeeld. Het verdelingsvolume bedraagt 1-2 l/kg. In plasma wordt risperidon
gebonden aan
albumine en aan alfa1-zure glycoproteïnen. De plasma-eiwitbinding van risperidon
bedraagt 90%, die van 9-hydroxy-risperidon is 77%.
Biotransformatie en eliminatie
Risperidon wordt door CYP 2D6 omgezet tot 9-hydroxyrisperidon, dat eenzelfde farmacologische
activiteit vertoont als risperidon. Risperidon en 9-hydroxyrisperidon vormen samen de actieve
antipsychotische fractie. CYP 2D6 is onderhavig aan genetisch polymorfisme. Uitgebreide
metaboliseerders met CYP 2D6 zetten risperidon snel om in 9-hydroxyrisperidon, terwijl slechte
metaboliseerders met CYP 2D6 het veel trager omzetten. Hoewel uitgebreide metaboliseerders lagere
concentraties risperidon en hogere concentraties 9-hydroxyrisperidon hebben dan slechte
metaboliseerders, is de gecombineerde farmacokinetiek van risperidon en 9-hydroxyrisperidon (dus
de actieve antipsychotische fractie), na eenmalige en herhaalde toediening vergelijkbaar bij goede en
slechte metaboliseerders van CYP 2D6.
Een andere metabolisatieweg van risperidon is N-dealkylering.
In vitro studies met levermicrosomen
van de mens hebben aangetoond dat risperidon in klinisch relevante concentratie de omzetting van
geneesmiddelen door cytochroom-P450-isozymen (waaronder CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C8/9/10,
CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4 en CYP 3A5) niet in aanzienlijke mate remt. Eén week na toediening
is 70% van de dosis uitgescheiden met de urine en 14% met de feces. In urine vertegenwoordigt
risperidon plus 9-hydroxy-risperidon 35-45% van de toegediende dosis. De rest zijn inactieve
metabolieten. Na orale toediening aan psychotische patiënten wordt risperidon geëlimineerd met een
halfwaardetijd van ongeveer 3 uur. De eliminatiehalfwaardetijd van 9-hydroxyrisperidon en van de
actieve antipsychotische fractie is 24 uur.
Lineariteit
De plasmaconcentratie van risperidon is binnen het therapeutische gebied van de dosis evenredig met
de dosis.
Ouderen, lever- en nierinsufficiëntie
In een studie met enkelvoudige dosering werd gemiddeld een 43% hogere actieve antipspsychotische
fractie plasmaconcentratie gezien, een 38% langere halfwaardetijd evenals een afname van de klaring
van de actieve antipsychotische fractie met 30% bij ouderen. Bij patiënten met nierinsufficiëntie werd
een hogere actieve antipsychotische fractie plasmaconcentratie en een verminderde klaring van de
actieve antipsychotische fractie met gemiddeld 60% gezien. De plasmaconcentraties van risperidon
waren normaal bij patiënten met leverinsufficiëntie, maar de gemiddelde vrije fractie van risperidon in
plasma was met ongeveer 35% toegenomen.
Kinderen
De farmacokinetiek van risperidon, 9-hydroxy-risperidon en de actieve antipsychotische fractie bij
kinderen is gelijk aan die bij volwassenen.
Geslacht, ras en roken
Een farmacokinetische populatie-analyse bracht geen duidelijke effecten aan het licht van geslacht, ras
of rookgewoonten op de farmacokinetiek van risperidon of van de actieve antipsychotische fractie.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In (sub)chronische toxiciteitsstudies, waarbij de toediening werd begonnen aan seksueel onrijpe ratten
en honden, waren dosisafhankelijke effecten aanwezig in de mannelijke en vrouwelijke
geslachtsorganen en de borstklier. Deze effecten waren gerelateerd aan de verhoogde
prolactineconcentratie in het serum die een gevolg zijn van de blokkerende activiteit van risperidon op
de dopamine-D2-receptor. Bovendien wijzen weefselkweken erop dat de celgroei in menselijke
borsttumoren gestimuleerd kan worden door prolactine. Risperidon was niet teratogeen bij ratten en
konijnen. In reproductieonderzoek bij ratten met risperidon werden ongewenste effecten gezien op het
paargedrag van de ouders en op het geboortegewicht en de overleving van het nageslacht. Bij ratten
ging intra-uteriene blootstelling aan risperidon gepaard met cognitieve deficits op volwassen leeftijd.
Andere dopamineantagonisten hebben bij toediening aan zwangere dieren negatieve effecten op het
leren en de motorische ontwikkeling van het nageslacht teweeggebracht. Risperidon was in een
testbatterij niet genotoxisch. In orale carcinogeniteitsstudies van risperidon bij ratten en muizen
werden toenames gezien in adenomen van de hypofyse (muis), van de endocriene pancreas (rat) en
van de borstklieren (beide). Deze tumoren kunnen te maken hebben met het langdurige dopamine-D2-
antagonisme en de hyperprolactinemie. De relevantie van deze tumorbevindingen bij knaagdieren
voor het risico bij de mens is niet bekend.
In vitro en
in vivo dierlijke modellen tonen dat bij hoge
doses risperidon het QT-interval kan verlengen, wat werd geassocieerd met een theoretisch hoger
risico van
torsade de pointes bij patiënten.
6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Wijnsteenzuur (E 334)
benzoëzuur (E 210)
sorbitol 70%
natriumhydroxide
water
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Rispenon-drank is onverenigbaar met thee.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Houdbaarheid na openen van de fles: 4 maanden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet in de koelkast of de vriezer bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Bruinglazen fles met 30 ml drank (1 mg/ml risperidon) met LDPE/PS-pipet en kindveilige PP-
schroefdop. De schaalverdeling op de pipet is weergegeven in milliliters. Minimum volume is 0,05 ml.
Maximum volume is 3 ml.
Bruinglazen fles met 60 ml drank (1 mg/ml risperidon) met LDPE/PS-pipet en kindveilige PP-
schroefdop. De schaalverdeling op de pipet is weergegeven in milliliters. Minimum volume is 0,05
ml. Maximum volume is 6 ml.
Bruinglazen fles met 100 ml drank (1 mg/ml risperidon) (bovendien 5x100 ml) met LDPE/PS-pipet en
kindveilige PP-schroefdop. De schaalverdeling op de pipet is weergegeven in milliliters. Minimum
volume is 0,05 ml. Maximum volume is 6 ml.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen <en andere instructies>
1. De fles heeft een kindveilige dop, en moet als volgt geopend worden:
Duw de schroefdop omlaag terwijl u tegelijkertijd een draaiende beweging maakt,
tegen de wijzers van de klok in. Draai de dop los en haal hem van de fles (figuur 1).
2. Steek de pipet in de fles. Voor de juiste dosering trekt u de bovenste ring van de pipet omhoog,
terwijl u de onderste ring vasthoudt (figuur 2). Trek de bovenste ring omhoog tot het streepje dat het
juiste aantal milliliters of milligram aangeeft.
3. Haal de volledige pipet uit de fles, terwijl u de onderste ring vasthoudt (figuur 3). Spuit de pipet
leeg in een niet-alcoholische drank (met uitzondering van thee), door de bovenste ring van de pipet
helemaal in te drukken. Sluit de fles. Spoel de pipet met wat water.
7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ALFRED E. TIEFENBACHER
(GmbH & Co. KG)
Van-der-Smissen-Strasse 1
D-22767 Hamburg
Duitsland
8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
RVG 32888
9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN
DE VERGUNNING
23.08.2006
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Laatste gedeeltelijke herziening: betreft rubriek 4.4 en 4.8 17 december 2009
Printen
Doorsturen